I. Definição
MM é uma doença proliferativa maligna dos plasmócitos em que os plasmócitos clonais da medula óssea proliferam anormalmente e secretam imunoglobulinas monoclonais ou os seus fragmentos (proteínas M) e causam danos associados a órgãos ou tecidos (ROTI). Manifestações clínicas comuns são dor óssea, anemia, insuficiência renal, e infecção.
II. Manifestações clínicas
Os sintomas mais comuns de MM são os associados à anemia, insuficiência renal, infecção ou destruição óssea.
1, sintomas esqueléticos: dor óssea, massas locais, fracturas patológicas, e podem ser combinados com paraplegia.
2, imunodeficiência: pneumonia recorrente de sombra fina e/ou infecção do tracto urinário, sepse; a infecção viral com herpes zoster é comum.
3, anemia: anemia ortocítica ortocrómica; algumas combinadas com leucopenia e/ou trombocitopenia.
4, hipercalcemia: vómitos, fraqueza, confusão, poliúria ou obstipação.
5, insuficiência renal: a nefropatia tubular de cadeia ligeira é a causa mais comum de insuficiência renal.
6, síndrome de hiperviscosidade: pode haver tonturas, vertigens, visão turva, zumbido, e pode ser o início súbito de uma perda de consciência, entorpecimento dos dedos, fornecimento insuficiente de sangue coronário, insuficiência cardíaca crónica e outros sintomas. Além disso, o componente M de alguns pacientes é a globulina fria, que causa perturbações microcirculatórias e o fenómeno de Raynaud.
7. Outros: Aqueles com lesões por amiloidose podem apresentar hipertrofia da língua, aumento da parótida, aumento do coração, diarreia ou obstipação, fígado, aumento do baço e neuropatia periférica; os pacientes avançados podem também ter tendência a sangrar.
III. Critérios de diagnóstico, tipologia, estadiamento e diagnóstico diferencial
(I) Diagnóstico
1.Diagnostic critérios
Principais critérios
(1) A biopsia ao tecido prova a presença de plasmacitoma ou esfregaço de medula óssea: células plasmáticas >0,30, frequentemente acompanhadas de alterações morfológicas.
(2) imunoglobulina monoclonal (proteína M): IgG>35 g/L, IgA>20 g/L, IgM>15 g/L, IgD>2 g/L, IgE>2 g/L, monoclonal K ou em cadeia ligeira>1 g/24 h na urina, e excluir amiloidose.
Critérios secundários.
(1) Exame de medula óssea: plasmócitos 0,10-0,30.
(2) Presença de imunoglobulina monoclonal ou dos seus fragmentos, mas abaixo dos critérios acima.
(3) Lesão osteoporótica e/ou osteoporose extensa na radiografia.
(4) Diminuição da quantidade de imunoglobulinas normais: IgM < 0,5 g/L, XgA < 1,0 g/L, IgG < 6,0 g/L.
MM pode ser diagnosticada quando qualquer uma das seguintes condições é satisfeita.
Critérios primários (1) + (2).
ou um dos critérios principais (1) + critérios secundários (2), (3), (4).
ou um dos critérios principais (2) + critérios secundários (1), (3), (4)
ou critérios secundários (1), (2) + um dos critérios secundários (3), (4).
2. Critérios mínimos de diagnóstico (2 dos seguintes critérios são cumpridos).
(1) plasmócitos malignos da medula óssea ≥0.10 ou embora <0.10, clonal e/ou biópsia confirmada para plasmocitoma e a presença de proteína M monoclonal no soro e/ou urina; se não for detectada nenhuma proteína M, são necessários plasmócitos malignos da medula óssea t>0.30 e/ou biópsia para plasmocitoma.
(2) Ocasionalmente podem ocorrer danos associados ao mieloma múltiplo (pelo menos 1), e outros tipos de danos de órgãos finais, que requerem tratamento. Se se confirmar que estes danos de órgãos estão relacionados com o mieloma, também podem ser utilizados para o diagnóstico de mieloma múltiplo.
3. Critérios diagnósticos para a MM sintomática.
(1) Cumprindo os critérios de diagnóstico para MM.
(2) A presença de qualquer ROTI.
4. Critérios diagnósticos para a MM assintomática.
(1) Cumprir os critérios diagnósticos de MM.
(2) Ausência de sinais e sintomas de esmagamento de R0.
(II) Datilografia
De acordo com o aumento do tipo de imunoglobulina anormal pode ser dividido nos 8 tipos seguintes: Tipo IgG, tipo IgA, tipo IgD, tipo IgM, tipo IgG, tipo corrente leve, tipo biclonal e tipo não-secreto. De acordo com o tipo de cadeia ligeira, divide-se em tipo K e tipo de entrada.
(C) Encenação
Sistema de encenação Durie-Salmon e sistema de encenação internacional (ISS) (IV) Diagnóstico diferencial
Diferenciar das seguintes condições: plasmocitose reactiva (RP), macroglobulinemia primária (WM) e lesões osteolíticas do carcinoma metastático, e outras doenças nas quais a proteína M pode estar presente, tais como a gamopatia monoclonal de importância indeterminada (MGUS), amiloidose de cadeia ligeira, plasmacitoma isolado (osso ou extramedular), linfoma não-Hodgkin, e leucemia linfocítica crónica.
1, RP.
(1) Presença de doença primária: tais como inflamação crónica, febre tifóide, lúpus eritematoso sistémico, cirrose, carcinoma metastático, etc.
(2) Células plasmáticas ≤ 0,30 e sem anomalias morfológicas.
(3) Imunofenótipo: as células plasmáticas reactivas têm um imunofenótipo de CD Ang cD V, enquanto que as MM são CD38+CD56+.
(4) Identificação da proteína M: nenhuma imunoglobulina monoclonal ou os seus fragmentos.
(5) Coloração citoquímica: a fosfatase ácida dos plasmócitos, bem como as reacções de 5’nucleotidase foram na sua maioria negativas ou fracamente positivas, enquanto que todos os doentes MM foram positivos.
(6) negativas para rearranjo clonal do gene lgH.
2.WM.
(1) aumento monoclonal de imunoglobulinas do tipo IgM no sangue, com outras imunoglobulinas normais ou ligeiramente suprimidas.
(2) Imagiologia: a osteoporose é menos comum na radiografia, e as lesões osteolíticas são extremamente raras.
(3) Morfologia das células plasmáticas: linfócitos e linfócitos semelhantes a células plasmáticas são predominantes na medula óssea. Biópsias de linfonodos, fígado e baço sugerem linfoma linfocitário difuso bem diferenciado ou semelhante ao plasma.
(4) Imunofenótipo: principalmente IgM+, IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10- e CD23-.
3.Osteolytic lesões de carcinoma metastásico.
(1) A dor óssea é óbvia em repouso e durante a noite.
(2) A fosfatase alcalina do soro é frequentemente elevada.
(3) As manifestações osteogénicas são na sua maioria acompanhadas por um aumento da densidade óssea em torno do defeito osteolítico.
(4) O esfregaço ou biopsia da medula óssea revela pilhas de células cancerosas.
(5) A maioria dos doentes pode encontrar os focos primários, mas alguns doentes não conseguem encontrar os focos primários.
4. Critérios diagnósticos para a gamopatia monoclonal de importância indeterminada (MGUS) (3 dos seguintes são satisfeitos).
(1) Proteína M <30 g/L no sangue.
(2) plasmócitos clonais de medula óssea <0,10.
(3) Sem ROTI, sem outras perturbações proliferativas de células B ou amiloidose associada a cadeias ligeiras ou outras cadeias ligeiras, cadeias pesadas ou danos nos tecidos associados à imunoglobulina.
5. Critérios diagnósticos para plasmocitoma isolado (osso ou extramedular) (reunião 3 dos seguintes).
(1) Plasmocitoma monoclonal confirmado por biópsia num único local, sem resultados positivos na tomografia por raios X, RM e/ou tomografia por emissão de fluorodeoxiglicose positrónica (FDGPET) excepto no local primário, e níveis baixos de soro e/ou proteína M da urina.
(2) Contagem normal de plasmócitos em esfregaço de aspiração de medula óssea ou biopsia óssea, sem evidência de proliferação clonal na amostra por citometria de fluxo ou PCR.
(3) Sem comprometimento das funções orgânicas relacionadas com mieloma, etc.
IV. Critérios para julgar a eficácia
V. Tratamento
(A) Princípios de tratamento
1. Pacientes com mieloma assintomático ou fase de Durie-Salmon posso ser observado e revisto uma vez a cada 3 meses.
2. Os doentes com MM sintomático ou mieloma assintomático que tenham desenvolvido falência de órgãos sexuais relacionados com mieloma múltiplo devem ser tratados precocemente.
3.Those que têm ≤65 anos e são adequados para transplante de células estaminais autólogas devem evitar agentes alquilantes e nitrosoureas.
4. Aqueles que são adequados para ensaios clínicos devem ser considerados para a entrada em ensaios clínicos.
(B) Tratamento de doentes com MM sintomático ou DulJe-Salmon fase II ou superior (ver Anexo 2 para regime de quimioterapia)
1. Terapia de indução: quantificação da imunoglobulina sérica e quantificação da proteína M, contagem de células sanguíneas, BUN, creatinina, cálcio sanguíneo, aspiração de medula óssea (se clinicamente necessário, a biopsia da medula óssea pode ser repetida) são revistas uma vez por mês durante a terapia de indução; recomenda-se a realização de testes de cadeia de luz sem soro (se não ocorrer nenhum novo local de dor óssea ou se o grau de dor óssea piorar, as fotos do esqueleto radiográfico, MPI, PET/CT podem ser revistas durante mais de seis meses). O regime geral de quimioterapia é necessário para avaliar a eficácia da doença em 3-4 cursos (incluindo novo regime de medicamentos pode ser mais cedo), e quando a eficácia atinge a micro-remissão (MR) ou acima (aqueles que não atingem MR ou acima são considerados como resistência aos medicamentos primários ou sem alteração, e precisam de alterar o regime de tratamento) o regime original pode ser utilizado para continuar o tratamento até a doença se transformar numa fase de platô.
Aqueles com idade superior a ≤ 65 anos ou adequados para transplante de células estaminais autólogas: A recolha de células estaminais pode ser realizada para aqueles que podem escolher um dos seguintes regimes para terapia de indução para 4 cursos, ou para aqueles que alcançaram remissão parcial (PR) e melhores resultados para menos de 4 cursos. A terapia de anticoagulação pode ser utilizada profilaticamente em doentes de alto risco. Protocolos específicos.
(1) VAD ±T (vincristina + adriamicina + dexametasona ± talidomida).
(2) TD (talidomida + dexametasona).
(3) BD (bortezomib + dexametasona).
(4) PAD (bortezomib + adriamicina + dexametasona).
(5) DVD (adriamicina lipossomal + vincristina + dexametasona).
(6) BTD (bortezomibe + talidomida + dexametasona).
Idade >65 anos ou não adequado para transplante de células estaminais autólogas, e creatinina sanguínea ≥176 μmol/L: um dos seguintes regimes pode ser escolhido até que o PR ou acima seja alcançado. Regimes específicos.
(1) VAD (adriamicina + dexametasona ± vincristina).
(2) TD (talidomida + dexametasona).
(3) PAD (bortezomib + adriamicina + dexametasona).
(4) DVD (adriamicina lipossomal + vincristina + dexametasona).
Idade >65 anos ou não adequado para transplante autólogo de células estaminais, creatinina sanguínea ≤176μmol/L: Para além dos regimes acima mencionados, um dos seguintes regimes pode ser escolhido até que se obtenha PR ou acima.
Regimes específicos.
(1) MP (melphalan + prednisone).
(2) M2 (ciclofosfamida + vincristina + carmustine + melphalan + prednisone).
(3) MPV (melfalano + prednisona + bortezomibe).
(4) MPT (melfalan + difenidramina + talidomida).
2. Tratamento da MM primária resistente a drogas.
(1) mudar para um novo regime que não tenha sido utilizado, e se PR ou superior puder ser obtido, o transplante de células estaminais autólogas será realizado o mais cedo possível se as condições forem adequadas.
(2) Aqueles que são elegíveis para ensaios clínicos, entram em ensaios clínicos.
3.Treatment de recidiva de MM.
Recaída após quimioterapia.
(1) recidiva no prazo de seis meses após a remissão, mudar para um novo regime não utilizado anteriormente.
(2) Recaída mais de seis meses após a remissão, o regime original de indução de remissão pode ser experimentado; se for ineficaz, mudar para um novo regime não utilizado anteriormente.
(3) Transplante de células estaminais (autólogo, alogénico) para aqueles com condições adequadas.
Recaída após o transplante.
(1) Recaída após transplante alogénico: infusão de linfócitos do doador com um regime anteriormente não utilizado, contendo um novo medicamento.
(2) Recaída após transplante de células estaminais autólogas: utilizar um novo regime anteriormente não utilizado, contendo um novo fármaco e considerar hematopoiese alogénica para transplante de células.
(4) Terapia de manutenção: o significado da terapia de manutenção não é claro. O momento da terapia de manutenção é realizado em pacientes que não se submetem a transplante depois de terem atingido uma eficácia óptima seguida de 2 cursos de consolidação; em pacientes que se submetem a TCTH autólogo depois de terem atingido uma PR (VGPR) muito boa e acima. A talidomida 50-200 mg/d combinada com prednisona 50 mg/d de dois em dois dias e interferon 3 MU de dois em dois dias estão disponíveis. Se não houver evidência de ROTI na fase de manutenção, os índices acima serão revistos de 3 em 3 meses no primeiro ano e de 6 em 6 meses no segundo ano.
5.Autologous transplante de células estaminais.
(1) O TCTH autólogo é frequentemente realizado após 3-4 cursos de quimioterapia eficaz; evitar agentes alquilantes e nitrosoureas em pacientes com potencial para o TCTH autólogo.
(2) Os pacientes que obtiveram menos de VGPR após o primeiro transplante de células estaminais autólogas podem ser submetidos a um segundo transplante de células estaminais autólogas; o segundo transplante é geralmente realizado no prazo de 6 meses após o primeiro transplante.
(3) Os pacientes que obtiveram uma eficácia acima do VGPR após o primeiro transplante autólogo de células estaminais podem ser submetidos a um tratamento de observação ou de manutenção, ou um segundo transplante autólogo de células estaminais pode ser testado, mas o paciente não beneficia necessariamente.
6.Allogeneic transplante de células estaminais: O transplante alogénico de células estaminais com regime de pré-tratamento autólogo reduzido pode ser realizado para pacientes MM; o transplante alogénico de células estaminais com regime de pré-tratamento reduzido é geralmente realizado no prazo de seis meses após o transplante de células estaminais autólogas. Transplante alogénico de células estaminais de medula clara, o transplante pode ser realizado em pacientes jovens e é frequentemente utilizado em pacientes com recidiva refractária.
7.Supportive therapy: terapia de apoio com base na quimioterapia
Doença óssea.
(1) Utilizar drogas bisfosfonadas orais ou intravenosas: incluindo clodronato dissódico, pamidronato dissódico, ácido zoledrónico, ibandronato. Ao utilizar preparações intravenosas, controlar rigorosamente o tempo de infusão, prestar atenção à monitorização da função renal antes e depois da utilização, e não as utilizar durante mais de 2 anos no total; se ainda houver danos ósseos activos após 2 anos, podem ser utilizadas de forma intermitente. O pamidronato dissódico ou ácido zoledrónico pode causar osteonecrose da mandíbula e agravar a insuficiência renal.
(2) Na presença de fracturas patológicas de ossos longos ou fracturas da coluna vertebral que comprimem a medula espinhal, tratamento cirúrgico viável, fracturas de compressão da coluna vertebral sintomáticas kyphoplasty viável.
(3) Em caso de dor grave com fraco alívio da dor, pode ser utilizada radioterapia local de baixa dose, e a radioterapia sistémica pode ser evitada antes da recolha de células estaminais.
Hipercalcemia: (1) hidratação e diurese: 2000-3000 ml de líquido diariamente; manter volume de urina >1500 ml/d; (2) utilização de bisfosfonatos; (3) glucocorticoides e/ou calcitonina.
Anemia: o tratamento com eritropoietina pode ser considerado.
Insuficiência renal.
(1) diurese de hidratação: reduzir a formação de ácido úrico e promover a excreção de ácido úrico.
(2) Diálise activa na presença de insuficiência renal.
(3) Usar medicamentos anti-inflamatórios e analgésicos não esteróides com cautela.
(4) Evitar o pielograma intravenoso.
Infecções: tratar todos os tipos de infecções de forma agressiva e de acordo com os princípios da depressão imunitária.
Hiperviscosidade: a troca de plasma pode ser utilizada em doentes com síndrome de hiperviscosidade sintomática.
VI. Prognóstico
O curso natural do MM é altamente heterogéneo, com uma sobrevivência média de cerca de 3-4 anos, e alguns doentes podem sobreviver por mais de 10 anos. Os factores prognósticos que afectam o MM são: idade, nível de proteína c-reactiva (CRP), grau de infiltração plasmática da medula óssea e fase clínica de Durie-Salmon (incluindo função renal), e fase de ISS. As alterações citogenéticas são factores importantes na determinação da eficácia da resposta e sobrevivência da MM. A hibridização in situ da fluorescência (FISH) detectou MM de alto risco com t(4;14), t(14;16), e del(17p), e a detecção citogenética interfásica de 13q- é também um factor de alto risco. Além disso, o grau de diferenciação dos plasmócitos, a contagem de plasmócitos circulantes, e os níveis de desidrogenase láctica sérica (LDH) são todos factores prognósticos únicos para a sobrevivência do MM; é provável que o estado de desempenho (PS) tenha um forte poder preditivo para a sobrevivência do MM.
Anexo 1 Critérios chineses de resultados de MM
São: remissão completa (CR), remissão estritamente completa (sCR), remissão quase completa (nCR), remissão parcial muito boa (VGPR), remissão parcial (PR), remissão mínima (MR), sem alteração (NC), platô, progressão da doença (PD), e recaída após CR.
1. CR: Todas as seguintes condições devem ser satisfeitas.
(1) Electroforese de imunofixação negativa tanto para o soro como para a proteína M urinária.
(2) Desaparecimento do plasmocitoma de tecidos moles.
(3) Nenhum aumento na extensão ou número de lesões osteolíticas; células plasmáticas da medula óssea <0,05 (por exemplo, para mieloma plasmático não-secreto, são necessários pelo menos 2 exames de medula óssea com pelo menos 6 semanas de intervalo ou mais, ambos com células plasmáticas <0,05).
2, sCR: Com base no CR, a relação de cadeia ligeira sem soro é normal e não se encontram plasmócitos clonais na medula óssea (método imuno-histoquímico ou de imunofluorescência).
3, nCR: todos os indicadores preenchiam os critérios de CR excepto a electroforese de imunofluorescência positiva.
4, VGPR: a proteína M do sangue diminuiu ≥ 90% e a cadeia ligeira da urina < 100 mg/24 h mas não cumpriu os critérios de CR.
5, PR: todas as seguintes condições devem ser satisfeitas.
(1) Diminuição da proteína M do soro ≥ 50% (para mieloma não-secreto, é necessária uma diminuição das células plasmáticas da medula óssea ≥ 0,50).
(2) Diminuição de 24-h na cadeia ligeira urinária ≥ 90% ou < 200 mg/24 h.
(3) retracção do plasmocitoma de tecidos moles ≥ 50%.
(4) nenhum aumento na extensão ou número de lesões osteolíticas.
6, MR: Todas as seguintes condições devem ser satisfeitas.
(1) 25% a 49% de diminuição do nível de proteína M do soro (o.25 a O.49 diminuição das células plasmáticas da medula óssea no mieloma não-secreto).
(2) Uma diminuição de 50% a 89% em 24 h de cadeia ligeira urinária mas >200 mg/24 h.
(3) Os plasmocitomas de tecidos moles encolhem 25% a 49%.
(4) nenhum aumento na extensão ou número de lesões osteolíticas.
7, NC: entre MR e DP.
8.Plateau fase: nenhuma evidência de danos progressivos relacionados com mieloma nos órgãos ou funções sexuais e alterações na proteína M e níveis de secreção da cadeia leve urinária de 24-h <25% e com duração superior a 3 meses.
9. PD: reaparição de 1 ou mais dos seguintes durante o decurso da terapia ou durante a fase de platô.
(1) Aumento do nível sérico da proteína M > 25% do nível de base e/ou aumento do valor absoluto > 5 g/L.
(2) Aumento da secreção da cadeia leve urinária 24-h > 25% do nível de base e/ou um aumento absoluto de 200 mg
(3) Aumento da proporção de plasmócitos de medula óssea >25% dos níveis de base e 10% de aumento absoluto.
(4) Danos osteolíticos pré-existentes ou plasmocitoma de tecido mole de maior volume do que antes.
(5) O aparecimento de uma nova lesão osteolítica ou de um plasmocitoma de tecido mole.
(6) A presença de hipercalcemia inexplicada (cálcio sérico corrigido > 2,8 mmol/L i.e. 11,5 mg/d1).
10. Recaída após RC: A presença de 1 ou mais dos seguintes casos num doente com RC anterior.
(1) Redescoberta da proteína M por electroforese de imunofixação do soro ou electroforese de proteínas.
(2) Razão de células plasmáticas da medula óssea ≥ 0,05.
(3) A presença de uma nova lesão osteolítica.
(4) plasmocitoma de tecido mole; hipercalcemia (soro corrigido de cálcio >2,8 mmol/L) que não pode ser explicada por outras causas.
A progressão da doença MM e as estatísticas prognósticas foram definidas como.
(1) Sobrevivência sem progressão (PSF): o tempo desde o início do tratamento até à progressão da doença ou morte.
(2) Sobrevivência livre de eventos (EFS): O Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma Múltiplo 2006 não recomendou a EFS como ponto final de estudo de rotina. Isto porque a definição de “evento” varia entre estudos clínicos e pode causar confusão.
(3) Tempo para a progressão da doença (TTP): Isto refere-se ao tempo entre o início do tratamento e a progressão da doença. Se um doente morrer antes da DP e a causa da morte não for DP, mas algo mais, isto deve ser tratado como um dado truncado. Este índice ajuda a avaliar a duração do benefício terapêutico.
(4) Sobrevivência sem doença (DFS): aplica-se a doentes com DP. Refere-se ao tempo desde o início da realização da SDRC até à recaída (este índice tem actualmente pouco valor para avaliar a eficácia do mieloma múltiplo).
(5) Duração da remissão (DOR): aplica-se a doentes que tenham atingido pelo menos Pil. Refere-se ao tempo decorrido desde a obtenção de RP ou melhor eficácia (o que significa que a eficácia foi observada pela primeira vez e não confirmada por reanálise) até à progressão da doença. A DOR deve ser tratada como dados truncados se o paciente não tiver morrido devido à progressão da doença. Este é um importante parâmetro de estudo para avaliar a eficácia de novos medicamentos e/ou novas estratégias de tratamento. A DOR e o TTP são recomendados como pontos finais de estudo para avaliar a duração da manutenção da eficácia.
(6) Sobrevivência global (SO): É o período desde a entrada do sujeito no estudo clínico até à morte causada por vários gangues originais.OS é o indicador de parâmetros oncológicos mais fiável e é o melhor indicador de parâmetros quando o estudo pode avaliar adequadamente a sobrevivência. A melhoria na sobrevivência reflecte, sem dúvida, o benefício clínico. Uma vez registado o tempo até à morte, este indicador de desfecho é preciso e fácil de observar. A maior vantagem é que é objectivo e menos propenso a enviesamentos de medição. A desvantagem é que o tempo de observação deve ser suficientemente longo e o número de participantes no ensaio deve ser suficientemente grande para observar eventos de mortalidade suficientes e para ter poder de validação suficiente.
(7) Tempo para o fracasso do tratamento (TTF): é um indicador composto de parâmetros, ou seja, um tempo seleccionado aleatoriamente até ao fim deste tratamento por qualquer razão (incluindo devido à progressão da doença, toxicidade do tratamento, e morte).