O mieloma múltiplo (MM) é uma doença maligna dos plasmócitos da medula óssea. Os tratamentos existentes, incluindo quimioterapia convencional, transplante hematopoiético de células estaminais, imunoterapia, e terapia orientada, entre outros, prolongaram a sobrevivência e melhoraram a qualidade de vida dos doentes com mieloma múltiplo, mas ainda não conseguem curar a doença. Nos últimos anos, a investigação sobre a citogenética do mieloma múltiplo tentou abrir um novo caminho para o tratamento do mieloma múltiplo. 1. MM é um tumor de células plasmáticas de origem pós-célula B do centro germinal A maioria dos tumores de células B, incluindo o MM, tem origem no centro germinal (GC) ou no centro pós-células B do centro germinal. As células do centro B pós-germinal são capazes de produzir células protoplasmáticas que completaram com sucesso a hipermutação somática e o rearranjo das IgH antes de migrarem para a medula óssea (BM). As células protoplasmáticas acabam por se diferenciar em plasmócitos pela acção das células do estroma na medula óssea. Embora os plasmócitos possam surgir tanto de células protoplasmáticas como de células do centro germinal posterior B, as gamopatias monoclonais de significado não especificado do tipo não IgM (MGUS) e MM são ambas doenças monoclonais de origem centro germinal posterior com um fenótipo protoplasmático/plasma característico de múltiplos loci na medula óssea. Ambas têm uma taxa de proliferação extremamente baixa, geralmente inferior a 1%, mas a taxa de proliferação de células tumorais é elevada na fase terminal do MM. Nos tumores clonais de células plasmáticas, deve haver mais de 109 células antes de se produzir imunoglobulina (Ig) suficiente para passar a electroforese plasmática e aparecer um “pico” de Ig monoclonal (M-Ig). mais de 10%. Os marcadores genéticos ou fenotípicos que distinguem o MGUS das células tumorais de MMUS não foram identificados, e não é possível prever quando um determinado MGUS se desenvolverá em MM. clinicamente, a distinção entre MM e MGUS é frequentemente feita com base em >10% de células tumorais na medula óssea. O MM é mais agressivo, e as linhas celulares humanas de MMUS derivam frequentemente de MM extramedular (leucemia plasmocítica). 2. Hipótese de patogénese molecular do mieloma múltiplo Em 40-60% do MM, as translocações cromossómicas primárias ou as translocações secundárias precoces levam à expressão ectópica de oncogenes, directamente (11q13 – citocina D1 com 6p21 – citocina D3) ou indirectamente (4p16, 16q23, outras – citocina D2) levando à desregulação da citocina D. Enquanto em outros pacientes MM não há translocação primária, a desregulação da citociclina D1 (e por vezes possivelmente da citociclina D2) pode ser devida a outros mecanismos, tais como interacções anormais entre as células do estroma da medula óssea. A desregulação de um dos três genes da ciclina torna estas células clonais mais sensíveis a estímulos proliferativos, levando à expansão selectiva deste clone em resposta a anomalias nas células do estroma mielóide capazes de produzir interleucina 6 (IL-6) e outras citocinas. Anormalidades no número e estrutura dos cromossomas são mais frequentemente observadas na trissomia dos cromossomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21, na monossomia do cromossoma 13 ou na supressão do 13q14, muitas vezes em MGUS e MMUS precoce. Se estas anomalias ocorrem antes ou depois da translocação primária de IgH permanece pouco claro. Contudo, a monossomia do cromossoma 13 (ou eliminação do 13q14) ocorre em aproximadamente 50% do MM, na sua maioria com translocações t(4;14) ou t(14;16). A incidência das 5 translocações comuns é muito baixa em MM com a trissomia cromossómica estranha acima descrita, em comparação com MM não hiperdiplóide. A expressão ectópica da citocinina D1 mas não das translocações IgH é mais comum no grupo TC2 hiperdiplóide. Não é claro se existe instabilidade cariotípica no MM, mas a progressão tumoral está associada a translocações cromossómicas secundárias, tais como as translocações secundárias de Myc, que são menos comuns no MM estável, estão presentes em 50% do MM progressivo e em quase todos os HMCL. Portanto, a desregulação do gene Myc parece estar associada à progressão da doença para uma fase agressiva e altamente proliferativa. k- ou N-Ras [ ou FGFR3 quando há uma translocação t(4;14)] mutações são raras em MGUS, enquanto que a incidência de mutações Ras é 30-40% em MM precoce e mais comum em MM progressiva com mutações em FGFR3. As mutações na p53 e as remoções de alelo único ocorrem mais tarde ao longo de todo o processo da doença. Na fase agressiva do MM, a metilação do gene p16 e a eliminação de pRb ou p18 com alelo duplo estão frequentemente presentes. 3. O valor preditivo das anomalias do cariótipo para o prognóstico e resposta ao tratamento Além da carga tumoral e das alterações secundárias do MM, tais como anemia, doença óssea e imunodeficiência, os seguintes indicadores são factores de mau prognóstico do MM: índice de marcadores plasmáticos, translocação cromossómica anormal, cariótipo subdiplóide, cromossoma 13, monossomia do 13q, monossomia do cromossoma 17, deleção do p53. As translocações específicas de IgH que ocorrem nas fases finais da doença também sugerem um mau prognóstico. Em particular, os pacientes com tumores com translocações t(4;14) (TC4) têm uma sobrevida significativamente mais curta com terapia padrão ou intensiva. Os pacientes com tumores com translocações t(14;16) (TC5) tiveram um prognóstico fraco, se não o pior. Em contraste, os pacientes com tumores com translocações t(11;14) (TC1), que foram tratados com quimioterapia convencional, tiveram uma sobrevida mais longa, mas foram melhor tratados com terapia intensiva. Portanto, a classificação de TC de MM com translocações cromossómicas e expressão de citocinas D para classificar MM em diferentes subtipos é de importância clínica. 4. Novas estratégias terapêuticas para translocações cromossómicas Na patogénese da MM, a via da citocina D/RB pode tornar-se um local alvo de tratamento. Os inibidores da deacetylase histone (SAHA, depsipeptídeo) ou os inibidores da metiltransferase do ADN (5`azido-2`deoxi-citidina) podem ser utilizados para inverter a metilação do gene p16. Recentemente, estão também disponíveis terapias de sítio alvo para a citocinina D, incluindo regulação da tradução do mRNA, modificações pós-tradução, e função enzimática. A tradução da citocinina D mRNA está em modulação apertada, e a tradução do mRNA pode ser inibida com desferrioxamina e ácido eicosapentaenóico. A citocinina D, juntamente com muitas outras proteínas reguladoras do ciclo celular, é activada pós-tradução por degradação proteasomal, que pode ser outro local alvo terapêutico. O inibidor proteasómico PS-341 tem sido utilizado em ensaios clínicos de fase III em MM com boa eficácia. Algumas quinases a jusante activadas pela citocinina D também podem ser utilizadas como alvos terapêuticos selectivos. Além disso, a expressão ectópica da citociclina D1 depende da interacção com as células do estroma da medula óssea. A aplicação da paragem de resposta e seus derivados visando a interacção entre células tumorais e o microambiente da medula óssea, inibindo a actividade das células endoteliais e anti-angiogénese, tem demonstrado boa eficácia clínica. FGFR3 (receptor de tirosina quinase) foi expresso em doentes com t(4;14). Como receptor de superfície, o FGFR3 pode ser inibido por anticorpos monoclonais ou inibidores selectivos da tirosina quinase, tornando-se um alvo terapêutico em MM com t(4;14). 5. Conclusão A investigação sobre a genética do mieloma múltiplo está ainda na sua infância, e todo o mieloma múltiplo não pode ser claramente tipado actualmente, e uma base de classificação mais eficaz precisa de ser mais explorada. Diferentes translocações cromossómicas podem ser tratadas com diferentes alvos para obter a melhor eficácia clínica e ajudar-nos a encontrar medicamentos mais eficazes para o tratamento do mieloma múltiplo.