O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna dos plasmócitos da medula óssea. Nos últimos 40 anos, o tratamento da MM tem sido principalmente a quimioterapia, que é eficaz em cerca de 70% dos pacientes, mas os pacientes acabam por desenvolver resistência à mesma, com uma sobrevivência média de apenas 2,5 a 3 anos. Nos últimos cerca de 10 anos, o uso de transplante de células estaminais hematopoiéticas proporcionou uma nova via para o tratamento da MM. Devido à idade mais avançada dos pacientes com MM, a taxa de mortalidade associada ao transplante alogénico de medula óssea é elevada, até 40% ou mais; o transplante autólogo de células estaminais pode reduzir a taxa de mortalidade associada ao transplante, mas a taxa de recorrência é mais elevada. Por esta razão, os estudiosos, tanto no país como no estrangeiro, estão empenhados em encontrar novas formas de tratar a MM. 1. o microambiente da medula óssea e as células do mieloma MM estão localizadas na medula óssea, e o estroma da medula óssea proporciona-lhes nutrição e suporte de citocinas. A adesão de células tumorais às células do estroma da medula óssea (BMSCs) promove a transcrição e secreção do factor nuclear kB (NF-kB)-dependente da IL-6 em BMSCs. A IL-6 regula principalmente o crescimento e a sobrevivência das células do mieloma múltiplo e previne a apoptose das células do mieloma múltiplo induzida por drogas. Tanto as células do mieloma múltiplo como as células BMSC secretam o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), e a adesão de células MM a BMSCs pode upregular a secreção de VEGF. As células MM secretam citocinas tais como o factor de necrose tumoral (TNF-α), o factor de crescimento-1 da insulina (IGF-1), IL-6 e VEGF, que podem upregular ainda mais a secreção de IL-6 por BMSCs. A sua interacção aumenta a secreção de uma variedade de citocinas: factores que promovem o crescimento do mieloma (IL-6, IGF-1, VEGF), factores que bloqueiam a apoptose induzida por drogas (IL-6, IGF-1), factores que activam a migração (VEGF), factores que promovem a adesão das células do mieloma a BMSCs (TNF-α), e factores que estimulam a angiogénese (VEGF) secreção. Embora a TNF-α não altere directamente o crescimento e sobrevivência das células do mieloma múltiplo, induz a upregulação da expressão do factor de adesão intercelular solúvel (ICAM-1) e da molécula de adesão da célula endotelial vascular (VCAM-1), moléculas de adesão da superfície celular entre células MM e BMSCs, levando a uma maior adesão de BMSCs a células MM e induzindo uma maior secreção de IL-6. IL-6 aumenta a proliferação celular através da via RAS-MAPK; aumenta a viabilidade celular através da via JAK-STAT; previne a apoptose mediada por dexametasona através da activação da via de sinalização PI3K-AKT; bloqueia a diferenciação de monócitos às células dendríticas; perturba a imunidade do hospedeiro às células MM; e induz a secreção VEGF. Além disso, as células MM impedem a apoptose ligando-se à fibronectina, que provoca a libertação e acumulação de cFLIPL das membranas organelulares. cFLIPL concorre com procasepase-8 para as proteínas da zona de morte Fas-associada. Com o estudo aprofundado do seu mecanismo de ocorrência, foram desenvolvidas terapias orientadas para abordar a sua patogénese. 2) Talidomida e seus derivados A paragem reactiva e seus derivados para o tratamento do mieloma múltiplo têm os seguintes mecanismos: l) Efeito anti-angiogénico: as células do mieloma múltiplo aderentes aos BMSCs upregulam o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) segregado pelas células BMSCs e MM. O VEGF não só promove a angiogénese, como também medeia a actividade MAPK e pode causar a proliferação de células do mieloma múltiplo. A paragem reactiva pode exercer efeitos anti-angiogénicos ao inibir a expressão de bFGF e VEGF ou ao bloquear os efeitos da via de sinalização MAPK induzida pela estimulação do bFGF e VEGF nas células endoteliais vasculares ou ao inibir o receptor do factor de crescimento endotelial vascular. 2) Efeito de morte directa nas células do mieloma múltiplo: A paragem reactiva e os seus análogos podem inibir directamente as células do mieloma múltiplo e Proliferação de BMSCs e morte de células tumorais. Também mata células tumorais aumentando o número e função das células assassinas naturais (células NK) e células LAK. 3) Regulação da expressão das citocinas: as células do mieloma múltiplo interagem com as células BMSC para desencadear e induzir a secreção de factores relacionados com o crescimento e proliferação de células do mieloma múltiplo. A secreção dos factores associados à proliferação, incluindo IL-6, IL-11, IL-1β, TGFβ, TNF-α e VEGF, está associada ao crescimento e apoptose das células do mieloma e à resistência às drogas. TNF-α activa a NF-κB, que bloqueia a apoptose através da expressão de uma série de genes relacionados. Thal/IMiDs podem afectar directamente a produção de TNF-α, reduzir a activação de NF-κB e acelerar a apoptose das células MM.4) Efeitos imunomoduladores: Os seus efeitos imunomoduladores manifestam-se na expressão de algumas citocinas e moléculas de adesão, bem como na regulação da actividade das células imunitárias e muitos outros aspectos. A detenção reactiva pode estimular a proliferação de células CTL e promover a secreção de IL-2 e IFN-γ; pode também aumentar o poder assassino das células NK contra as células tumorais e aumentar a sua actividade anti-tumoral. Isto pode ser de grande importância para superar a resistência ao tumor e remover completamente a doença residual microscópica.5) Efeitos nos genes das células do mieloma múltiplo: a aplicação de estudos de perfil de expressão de genes revelou que a Response Stop pode afectar a expressão diferencial de 55 genes nas células do mieloma múltiplo, as funções destes genes incluem inibir o crescimento do tumor, promover a apoptose, reduzir a angiogénese, diminuir a densidade vascular e inibir directamente a produção de imunoglobulinas monoclonais e ajustar Os genes foram expressos de forma diferente nas células tumorais. Barlogie et al. trataram 169 pacientes com MM recém-diagnosticado com o Stop de Resposta 200mg/d como um único agente, aumentando lentamente para 800mg/d. A taxa de eficácia foi de 37%, com a maioria dos pacientes a atingir a eficácia no prazo de 6 semanas. O IFM relatou uma taxa de eficácia global de 66% em 83 pacientes com MM avançada tratados com monoterapia Response Stop. Os doentes com idade >60 anos, com um tempo mais longo desde o diagnóstico até ao tratamento, que requerem transfusão de glóbulos vermelhos, IgA MM, baixa contagem de plaquetas e albumina plasmática 200 mg/d) também tiveram melhores resultados com baixas doses de Reativação. Em 12 pacientes com MM refractária recaída (incluindo 4 com leucemia plasmática) tratados com uma dose baixa de Response Stop (dose mediana 175mg/d), 5 pacientes (42%) conseguiram uma remissão parcial e uma redução de 80% na proteína M (63%-90%). Dimopaulos et al. relataram um efeito sinérgico com dexametasona em 44 pacientes com MM resistente a recaídas, 77% dos quais eram resistentes a DVA. 12, d17-20 do 1º curso, e 4 dias por mês a seguir. A remissão parcial foi alcançada em 55% dos pacientes, com uma duração média de remissão de 13 meses, e foi também eficaz em pacientes que tinham anteriormente resistido a regimes de quimioterapia com dexametasona. Em Espanha, 22 pacientes com MM refratários e recaídas foram tratados com ThacyDex, ciclofosfamida e dexametasona, com dosagem progressiva de ThacyDex para 800 mg/d, ciclofosfamida para 50 mg/d oralmente e dexametasona para 40 mg/d durante 4 dias a cada 3 semanas. Três casos estavam em completa remissão, cinco casos progrediram, um caso de morte súbita e um caso de exacerbação da infecção. Os resultados sugerem que o regime ThaCyDex pode ser usado como opção de tratamento para pacientes com MM recaída/refractária. A eficácia da talidomida + melphalan ou talidomida + melphalan + dexametasona no tratamento de MM refractária recidivada foi de 82%. Estudos clínicos de doxorubicina lipossomal combinada + vincristina + dexametasona no tratamento de MM refractária recidivante mostraram uma taxa de eficácia global de 74%.