Data de aprovação: 20 de Fevereiro de 2007
Data de revisão: 20 de Junho de 2013
Data da revisão: 9 de Dezembro de 2014
Instruções de Lamivudine Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico.
Lamivudine Tablets
Nome comercial
EPIVIRÒ
EPIVIRÒ (3TCÒ)
Nome inglês: Lamivudine Tablets
Hanyu Pinyin： Lamifuding Pian
Ingredientes
Ingredientes
Nome químico: (2R,cis)-4-amino-1-[2-hidroximetil-5-(1,3-oxatiolanil)]-1H-pirimidina-2-ona
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C8H11N3O3S
Peso molecular: 229,26
Imóveis
Este produto é um comprimido cinzento revestido com película de diamante com “GX EJ7” gravado de um lado.
Indicações
Este produto é utilizado em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais para o tratamento de adultos e crianças com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
Especificação
300mg
Dosagem]
O tratamento inicial dos pacientes deve ser administrado por um médico experiente no tratamento da infecção pelo VIH.
A epidermólise bolhosa pode ser tomada com alimentos ou sozinha.
Para garantir a dosagem, os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não esmagados. Os doentes incapazes de engolir os comprimidos podem tomar solução oral lamivudina ou os comprimidos podem ser esmagados e adicionados a uma pequena quantidade de alimento ou líquido semi-sólido e tomados imediatamente com ele (ver [Farmacocinética]).
Adultos, adolescentes e crianças (peso ≥ 25 kg).
A dose recomendada é de 300 mg de lamivudina diariamente. 150 mg duas vezes por dia ou 300 mg uma vez por dia podem ser tomados como opção. (Ver [Precauções]). Os comprimidos de 300mg são indicados apenas para uma dose diária.
Se o doente mudar de uma dose duas vezes por dia para uma dose diária, os comprimidos de 300mg devem ser tomados uma vez por dia no início da manhã do dia seguinte aos comprimidos de 150mg tomados duas vezes por dia. Se o doente mudar de uma dose duas vezes por dia para uma dose uma vez por dia à noite, podem ser tomados comprimidos de 150mg uma vez de manhã seguidos de 300mg à noite. Se o paciente desejar mudar de uma vez por dia para duas vezes por dia, deve tomar uma dose terapêutica suficiente no mesmo dia e mudar para comprimidos de 150mg duas vezes por dia de manhã.
Crianças (3 meses de idade e peso <25kg).
Como a dose exacta a administrar não está disponível por receita médica, recomenda-se que a dose seja administrada de acordo com a gama de peso corporal. Dependendo da idade e do peso da criança, podem ser escolhidos comprimidos de 150mg e solução oral de lamivudina.
Crianças com menos de 3 meses de idade.
Poucos dados estão disponíveis para sugerir uma dose específica recomendada para este grupo de doentes (ver [Farmacocinética]).
Deficiência renal.
A depuração da lamivudina é reduzida em doentes com insuficiência renal moderada a grave, resultando num aumento da concentração plasmática (AUC) de lamivudina. A dose de lamivudina deve portanto ser reduzida em pacientes com uma depuração de creatinina < 50 ml/min, pelo método mostrado na tabela abaixo.
Recomendações de dosagem – adultos, adolescentes e crianças com peso ³ 25 kg.
Depuração de creatinina (ml/min) Primeira dose de manutenção 30 a < 50150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) uma vez por dia 15 a < 30150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) uma vez por dia 5 a < 15150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) uma vez por dia menos de 550 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) uma vez por dia
Não existe informação suficiente sobre o uso de lamivudina em doentes pediátricos com insuficiência renal. Dado que a eliminação da lamivudina é aproximada em crianças e adultos, reduzir a dose do medicamento na mesma percentagem para pacientes pediátricos com insuficiência renal.
Recomendações de dosagem – Crianças com idades compreendidas entre os 3 meses e com peso inferior a 25 kg.
Depuração de creatinina (ml/min) primeira dose dose de manutenção 30 a <504 mg/kg4 mg/kg uma vez ao dia 15 a <304 mg/kg2,6 mg/kg uma vez ao dia 5 a <154 mg/kg1,3 mg/kg uma vez ao dia menos de 51,3 mg/kg0,7 mg/kg uma vez ao dia
Danos no fígado.
Os dados de pacientes com deficiência hepática moderada a grave sugerem que a insuficiência hepática não afecta significativamente a farmacocinética da lamivudina. Com base nestes dados, não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência hepática moderada a grave, a menos que seja acompanhado por deficiência da função renal.
Efeitos adversos]
Foram relatados os seguintes eventos durante o tratamento da doença do VIH apenas com lamivudina e em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. Alguns destes eventos eram incertos se estavam relacionados com drogas ou se se deviam ao processo da doença primária.
Os eventos adversos potencialmente relacionados com o tratamento são descritos abaixo, separadamente por sistema corporal, classe de órgão e incidência.
As expressões convencionais para a classificação de reacções adversas são: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100, <1/10), pouco comuns (>1/1,000, <1/100), raras (>1/10,000, <1/1,000), muito raras (<1/10,000).
Sintomas hematológicos e do sistema linfático
Inusitado: neutropenia (por vezes grave), anemia, trombocitopenia
Anemia aplástica de glóbulos vermelhos muito rara/ pura.
Perturbações metabólicas e nutricionais
Comum: Hiperlactatemia.
Acidose rara/láctica (ver [Precauções]).
Redistribuição/acumulação de gordura no corpo (ver [Precauções]). Este evento é influenciado por uma variedade de factores, incluindo a co-administração com medicamentos anti-retrovirais específicos.
Sistema nervoso
Comum:Dores de cabeça, insónia.
Muito rara: neuropatia periférica (mas relação causal incerta com o tratamento) ou anomalias sensoriais.
Doenças respiratórias, torácicas e mediastinais
Comum:tosse, sintomas nasais
Tracto gastrointestinal
Náuseas comuns, vómitos, dores epigástricas, diarreia.
Rara: amilase sérica elevada, pancreatite tem sido relatada (mas a relação causal com o tratamento é incerta)
Sistema Hepatobiliar
Incomum: elevação transitória de enzimas hepáticas (AST, ALT).
Raro: hepatite.
Pele e tecido subcutâneo
Comum: erupção cutânea, queda de cabelo.
Tecidos musculares, ósseos e articulares
Comum: artralgia, disfunção muscular.
Raro: rabdomiólise.
Doenças sistémicas e reacções diversas no local de administração
Comum: fadiga, mal-estar, febre.
A terapia ARV combinada pode estar associada a anomalias metabólicas tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactidaemia (ver [Precauções]).
Os doentes infectados pelo VIH com imunodeficiência grave correm o risco de uma resposta inflamatória reforçada a infecções de outra forma assintomáticas ou residuais oportunistas quando é iniciado o tratamento com medicamentos anti-retrovirais (CART) (ver [Precauções]).
Houve relatos de casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença HIV avançada e/ou exposição prolongada a terapia anti-retroviral combinada (CART), cuja frequência é desconhecida (ver [Precauções]).
A base de dados de segurança que apoia a administração uma vez por dia de lamivudina em doentes pediátricos provém do ensaio ARROW (COL105677) no qual 669 sujeitos pediátricos infectados com HIV-1 receberam uma ou duas doses diárias de abacavir e lamivudina (ver [Ensaios clínicos]). Não houve outras preocupações de segurança nos sujeitos pediátricos tratados com uma ou duas dosagens diárias em comparação com os adultos.
Contra-indicações]
A epidermólise bolhosa está contra-indicada em doentes com hipersensibilidade conhecida à lamivudina ou a qualquer um dos ingredientes das preparações de lamivudina.
Precauções]
Não é recomendado tratar com Epidermolysis bullosa Ò sozinho.
Os doentes devem ser informados de que a actual terapia anti-retroviral, incluindo EpivirÒ, não demonstrou prevenir o risco de transmissão do VIH através do contacto sexual ou da contaminação sanguínea. A profilaxia adequada deve continuar a ser dada.
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Os doentes que recebem Epidavir® ou qualquer outra terapia ARV podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo VIH e devem, portanto, ser acompanhados de perto por um médico experiente no tratamento de condições relacionadas com o VIH.
Deficiência renal: Em doentes com deficiência renal moderada a grave, as concentrações de plasma de lamivudina (AUC) são aumentadas devido à diminuição da depuração. Por conseguinte, a dose do medicamento deve ser ajustada (ver [Dosagem]).
Pancreatite: Foi notificada pancreatite em doentes que receberam Epidermólise bolhosaÒ. Contudo, não é claro se estes casos se deveram à terapia ARV ou à doença HIV subjacente. A possibilidade de pancreatite deve ser considerada e a Epidermólise bolhosa deve ser descontinuada logo que um paciente desenvolva sinais clínicos, sintomas ou testes laboratoriais anormais durante o curso da administração de medicamentos.
Acidose láctica/severe hepatomegalia com esteatose
Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatados com análogos de nucleósidos anti-retrovirais isolados ou em combinação (incluindo lamivudina). A maior parte destes casos foram em mulheres.
As características clínicas sugestivas de acidose láctica incluem fraqueza geral, anorexia e súbita perda de peso de origem desconhecida, sintomas gastrointestinais e sintomas respiratórios (dispneia e falta de ar).
Deve ter-se cuidado ao tomar este produto, especialmente em pacientes com factores de risco de doença hepática. Retirar a lamivudina na presença de qualquer descoberta clínica ou laboratorial sugestiva de acidose láctica com ou sem hepatite (incluindo hepatomegalia, esteatose, mesmo na ausência de elevação significativa da transaminase).
Disfunção mitocondrial: Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os nucleósidos e análogos de nucleósidos podem causar vários graus de danos mitocondriais. Foi relatada disfunção mitocondrial em bebés seronegativos expostos a análogos nucleosídeos no útero e/ou após o nascimento. Os principais eventos adversos notificados incluem anomalias hematológicas (anemia, neutropenia), e anomalias metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipaseemia). Estes eventos são normalmente de natureza transitória. Foram comunicadas algumas anomalias neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, anomalias comportamentais). Se estas anomalias neurológicas são transitórias ou persistentes é desconhecido. As crianças expostas in utero a nucleósidos e análogos de nucleósidos (mesmo que sejam HIV negativos) devem ser seguidas clinicamente e laboratorialmente, e se houver sinais e sintomas associados, devem ser cuidadosamente examinadas para a possibilidade de disfunção mitocondrial. Estas descobertas não afectam as actuais recomendações nacionais para a utilização de terapia ARV em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do VIH.
Lípidos e glucose no sangue: Os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapia anti-retroviral. O controlo de doenças e mudanças de estilo de vida podem ser factores contribuintes. A medição de lípidos e glicose deve ser considerada. As anomalias lipídicas devem ser geridas adequadamente no contexto clínico.
Pacientes com co-infecção com o vírus da hepatite B: Os ensaios clínicos e a utilização pós-comercialização da lamivudina mostraram evidências de recorrência da hepatite em alguns pacientes com infecção crónica pelo vírus da hepatite B (HBV), tanto clinicamente como em testes laboratoriais, uma vez que a lamivudina é descontinuada. Esta condição pode ter consequências adversas mais graves em doentes com doença hepática descompensada. A monitorização regular da função hepática e os marcadores de replicação do HBV devem ser considerados nos doentes com co-infecção com HBV, caso interrompam a Epidermólise bolhosaÒ.
Síndrome inflamatória de reconstituição imunitária: os doentes infectados com VIH com imunodeficiência grave podem causar uma resposta inflamatória a uma infecção de outra forma assintomática ou residual oportunista e levar a condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas quando se inicia o tratamento com medicamentos anti-retrovirais (CART). Geralmente estas reacções podem ser observadas dentro das primeiras semanas ou meses quando o tratamento ART é iniciado. Exemplos incluem a retinite citomegalovírus, infecções micobacterianas sistémicas e/ou focais e pneumonia por Yersinia (PCP). A ocorrência de quaisquer sintomas inflamatórios deve ser avaliada imediatamente e, se necessário, deve ser dado tratamento. Perturbações auto-imunes (por exemplo, doença de Graves, dermatomiosite e síndrome de Guillain-Barre) têm sido relatadas no contexto da reconstituição imunitária, no entanto, o momento dos episódios é incerto e pode ocorrer meses após o tratamento ou pode por vezes ser atípico na apresentação.
Doença hepática: Quando a lamivudina é utilizada para o tratamento da infecção mista por HIV e hepatite B crónica, podem encontrar-se informações sobre a lamivudina para o tratamento da hepatite B crónica no folheto HerceptinÒ.
Há um risco acrescido de eventos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais em doentes com co-infecção crónica da hepatite B ou C que são tratados com terapia anti-retroviral combinada. Se os pacientes com hepatite B ou C estiverem em terapia ARV combinada, consultar a informação relevante do produto para estes medicamentos.
Se a lamivudina for descontinuada em doentes com infecção mista com VIH e HBV, então devem ser considerados controlos regulares da função hepática e monitorização de marcadores de replicação do HBV, pois a descontinuação da lamivudina pode levar a um agravamento dramático da hepatite.
Os doentes com função hepática anormal pré-existente (incluindo hepatite crónica activa) têm uma incidência aumentada de anomalias da função hepática durante a terapia anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com os padrões locais habituais de cuidados. Se houver provas de agravamento da doença hepática nestes doentes, a interrupção ou interrupção do tratamento deve ser considerada.
Osteonecrose: Foram relatados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença HIV avançada e/ou exposição prolongada a terapia anti-retroviral combinada (CART), e a etiologia é geralmente considerada multifactorial (incluindo uso de corticosteróides, consumo de álcool, imunossupressão severa, índice de massa corporal elevado). Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atenção médica se desenvolverem dores articulares, rigidez articular ou dificuldade de movimento.
Grupos especiais de doentes
Crianças
Nos ensaios clínicos, as crianças que receberam solução de lamivudina oral em combinação com outras soluções orais ARV em qualquer altura tiveram taxas mais baixas de supressão virológica, menor exposição plasmática à lamivudina e desenvolvimento mais frequente de resistência viral do que as crianças que receberam comprimidos (ver Ensaios Clínicos e Farmacocinética).
A coadministração de lamivudina com outras soluções ARV orais para o tratamento da infecção pelo VIH só deve ser utilizada se o benefício terapêutico superar os riscos potenciais, incluindo a baixa supressão virológica.
Efeitos no julgamento, condução ou cognição
Não foram realizados estudos sobre os efeitos da lamivudina na condução e manuseamento mecânico.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez.
Estudos sobre a reprodução animal não demonstraram efeitos teratogénicos da lamivudina, e a droga não tem qualquer efeito sobre a fertilidade em machos e fêmeas.
O Registo de Gravidez Anti-Retroviral, avaliou a lamivudina em 11.000 mulheres grávidas e pós-parto. Os dados humanos obtidos do Registo de Gravidez ARV não demonstraram um risco mais elevado de defeitos de nascença graves devido à lamivudina do que a incidência de fundo (ver [Ensaios Clínicos]). Contudo, não foram realizados ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas e a segurança da utilização de lamivudina durante a gravidez não foi estabelecida.
Os estudos humanos confirmaram a capacidade da lamivudina de atravessar a placenta. A lamivudina só deve ser considerada durante a gravidez se os benefícios forem superiores aos riscos. Embora os resultados dos estudos com animais nem sempre sejam preditivos da resposta humana, os resultados dos estudos com coelhos sugerem um risco potencial de morte embrionária precoce.
Foram relatados ligeiros aumentos transitórios nos níveis de lactato sérico em recém-nascidos e bebés expostos in utero e pós-natal a inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (NRTIs), possivelmente devido a disfunção mitocondrial. O significado clínico do aumento transitório do lactato de soro não é conhecido. Atrasos no desenvolvimento, convulsões e outros distúrbios neurológicos também têm sido relatados muito raramente. Contudo, não foi estabelecida uma relação causal entre estes eventos e a exposição in utero ou pós-natal NRTI. Estes resultados não afectam as actuais recomendações relacionadas com a utilização de ARVs em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do VIH.
Lactação.
A lamivudina oral é excretada através do leite materno, que contém a mesma concentração de droga que o soro. Uma vez que tanto a lamivudina como o vírus podem passar para o leite materno, as mães que tomam EpidavirÒ são aconselhadas a não amamentar os seus bebés. Para evitar a transmissão do VIH
As mães infectadas com VIH são aconselhadas a não amamentar os seus bebés em nenhuma circunstância.
Em estudos com doses orais múltiplas de lamivudina 150mg duas vezes por dia (combinado com 300mg de zidovudina duas vezes por dia) ou 300mg duas vezes por dia, a lamivudina foi segregada no leite humano em concentrações (0,5-8,2μg/ml) semelhantes às concentrações de soro. Noutros estudos com doses orais múltiplas de 150 mg de lamivudina (combinadas com 300 mg de zidovudina ou diclazideÒ ou triptan), a razão das concentrações de lamivudina no leite para o plasma materno variou de 0,6 a 3,3. A concentração sérica média de lamivudina em bebés variou de 18 a 28 ng/ml, mas não foi detectada num destes estudos (sensibilidade do ensaio 7 ng/ml). Os níveis intracelulares de trifosfato de lamivudina (o metabolito activo da lamivudina) não foram medidos em lactentes, pelo que a relevância clínica das concentrações séricas de fármacos maternos medidas em lactentes é desconhecida.
Uso Pediátrico]
Ver [Dosagem].
Ver [Dosagem].
Para utilização em idosos
Ver [Dosagem] para dosagem para adultos.
Interacções medicamentosas
É pouco provável que a lamivudina interaja com outros medicamentos devido ao baixo metabolismo, baixa ligação à proteína plasmática e uma depuração renal quase completa.
Foi observado que quando a zidovudina é combinada com a lamivudina, o Cmax da zidovudina
foi moderadamente elevado (28%), mas os níveis de exposição total (AUC) não sofreram alterações significativas. A zidovudina não teve qualquer efeito na farmacocinética da lamivudina (ver Farmacocinética).
A possibilidade de interacções entre a lamivudina e outros medicamentos concomitantes deve ser considerada, particularmente os medicamentos cuja via principal de escoamento é através do sistema de transporte de catiões orgânicos (por exemplo, meperidina) para secreção activa no rim.
Outras drogas (por exemplo, ranitidina, cimetidina) foram apenas parcialmente eliminadas por este mecanismo e não foi mostrada qualquer interacção com a lamivudina. Os análogos nucleósidos (por exemplo, desoxinivalenosina), tal como a zidovudina, não são eliminados por este mecanismo e é pouco provável que interajam com a lamivudina.
Coadministração de meperidina/sulfametoxazol 160mg/800mg, em que o componente meperidina aumenta a exposição à lamivudina em 40%, não interage com o componente sulfametoxazol. No entanto, não é necessário ajustar a dosagem de lamivudina, a menos que o doente tenha prejudicado a função renal (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]). A lamivudina não tem qualquer efeito na farmacocinética da meperidina ou do sulfametoxazol. Quando é necessário o uso concomitante destes medicamentos, o paciente deve ser monitorizado clinicamente. As interacções entre a lamivudina e doses mais elevadas de co-trimoxazol no tratamento da pneumonia por Yersinia (PCP) e da toxoplasmose não foram estudadas.
O metabolismo da lamivudina não envolve o CYP3A e as interacções com drogas metabolizadas por este sistema (por exemplo, inibidores da protease) são improváveis de ocorrer.
Até que mais informações estejam disponíveis, não é recomendado que a lamivudina seja combinada com ganciclovir intravenoso ou fosfonatos.
Quando a lamivudina é combinada com a zalcitabina, a lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina. Portanto, a lamivudina não é recomendada para utilização em combinação com a zalcitabina.
Em combinação com a emtricitabina, a lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da emtricitabina. Além disso, os mecanismos de resistência viral tanto da lamivudina como da emtricitabina são mediados por mutações no mesmo locus da transcriptase inversa viral (M184V) e, portanto, a eficácia destes medicamentos pode ser limitada quando usados em combinação. Por conseguinte, a combinação de lamivudina com emtricitabina ou uma combinação contendo emtricitabina não é recomendada.
Overdose]
Em estudos com animais agudos, a lamivudina em doses muito elevadas não resultou em reacções tóxicas em nenhum órgão. Existem poucos estudos sobre as consequências de uma overdose aguda de lamivudina em humanos. A partir dos dados disponíveis, os pacientes puderam recuperar e não houve casos fatais. Nos casos de overdose acima descritos, os pacientes não apresentaram características ou sintomas específicos.
Se os doentes tiverem uma overdose, devem ser monitorizados e, se necessário, receber um tratamento de apoio de rotina. Como a lamivudina é dializável, a hemodiálise pode ser utilizada para tratar a overdose de drogas, embora não tenham sido realizados estudos nesta área.
[Ensaios clínicos].
Foi realizado um estudo randomizado, multicêntrico e controlado comparando regimes de dosagem uma vez por dia versus duas vezes por dia de abacavir e lamivudina em doentes pediátricos infectados com VIH. 1206 doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 3 meses e os 17 anos foram inscritos no ensaio ARROW (COL105677) e doseados de acordo com as recomendações de dosagem baseadas no peso nas directrizes de tratamento da OMS (Lactentes e Crianças infectadas com VIH Terapia anti-retroviral, 2006). Após 36 semanas de tratamento com um regime contendo abacavir e lamivudina duas vezes por dia, 669 sujeitos elegíveis foram aleatorizados para continuar com o regime duas vezes por dia durante pelo menos 96 semanas ou para mudar para o regime uma vez por dia. Um resumo dos resultados pode ser encontrado no quadro seguinte.
Resposta virológica baseada em níveis de RNA plasmático HIV-1 inferiores a 80 cópias/ml nas semanas 48 e 96 no ensaio de comparação aleatorizada MASSA de regimes de uma e duas vezes por dia de abacavir e lamivudina (análise observacional)
Duas vezes por dia
N (%) Uma vez por dia
N (%) Plasma HIV-1 nível de RNA na semana 0 (após ≥36 semanas de tratamento) <80 c/mL250/331 (76) 237/335 (71) Diferença de risco (uma vez por dia – duas vezes por dia) -4,8% (95% CI -11,5% a +1,9%), p=0,16 Plasma HIV-1 nível de RNA na semana 48 <80 c /mL242/331 (73) 236/330 (72) Diferença de risco (uma vez por dia duas vezes por dia) -1,6% (95% CI -8,4% a +5,2%), p=0,65 Semana 96 níveis < de RNA plasmático HIV-1;80 c/mL234/326 (72) 230/331 (69) Diferença de risco (uma vez por dia duas vezes por dia) -2,3% (95% CI -8,4% a +5,2%), p=0,65 Semana 96 níveis < de RNA plasmático HIV-1;80 c/mL234/326 (72) 230/331 (69) Diferença de risco (uma vez por dia duas vezes por dia) duas vezes por dia) -2,3% (95% CI -9,3% a +4,7%), p=0,52
Utilizando como indicadores o RNA<80c/mL na semana 48 (parâmetro primário) e na semana 96 (parâmetro secundário) e todos os outros limiares (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), o grupo de doseamento de abacavir/lamivudina uma vez por dia não era inferior ao grupo de doseamento duas vezes por dia com base num limiar de não-inferioridade pré-especificado de -12%. grupo doseador. Os testes de análise de subgrupos de heterogeneidade entre os grupos de dosagem uma e duas vezes por dia não mostraram nenhum efeito significativo do sexo, idade ou carga viral na aleatorização. As conclusões tiradas utilizando qualquer uma das análises apoiaram a não-inferioridade.
Na aleatorização para dosagem uma ou duas vezes por dia (semana 0), a supressão da carga viral foi maior nos doentes tratados com comprimidos do que naqueles tratados com solução oral em qualquer altura. Estas diferenças foram observadas em todos os grupos de estudo específicos da idade, e a diferença nas taxas de supressão entre comprimidos e solução oral persistiu no grupo de dosagem uma vez por dia até à semana 96.
Proporção de sujeitos com plasma HIV RNA<80 cópias/mL no ensaio de comparação aleatória ARROW de regimes uma e duas vezes por dia de abacavir e lamivudina: análise de subgrupos de formulação
Duas vezes por dia
Plasma HIV-1 RNA <80 c/mL: n/N (%) uma vez por dia
Plasma HIV-1 RNA <80 c/mL: n/N (%) Semana 0
(após 36 semanas de tratamento) Qualquer regime de dosagem de solução oral em qualquer altura 14/26 (54) 15/30 (50) Todos os regimes de dosagem de comprimidos ao longo de 236/305 (77) 222/305 (73) 96 semanas Qualquer regime de dosagem de solução oral em qualquer altura 13/26 (50) 17/30 (57) Todos os regimes de dosagem de comprimidos ao longo de 221/300 (74) 213/301 (73) 96 semanas Qualquer regime de dosagem de solução oral em qualquer altura 13/26 (50) 17/30 (57) Todos os regimes de dosagem de comprimidos ao longo de 221/ 300 (74) 213/301 (71)
A análise da resistência genotípica foi realizada em amostras com plasma HIV-1 RNA>1000 cópias/ml. Foram detectados mais casos de resistência em pacientes que receberam solução oral lamivudina em combinação com outras soluções orais ARV do que em pacientes que receberam a mesma dose de administração de comprimidos. Isto é consistente com as taxas mais baixas de supressão antivírica observadas nestes pacientes.
O Registo de Gravidez ARV recebeu mais de 11.000 relatórios de sobrevivência fetal após exposição a lamivudina durante a gravidez. Destes, 4.200 foram expostos no primeiro trimestre e mais de 6.900 no meio/fim da gravidez, dos quais 135 e 198 defeitos de nascença foram relatados, respectivamente. A incidência de defeitos foi de 3,2% (95% CI) para os doentes expostos no primeiro trimestre (2,6, 3,7%) e 2,8% (2,4, 3,2%) para os expostos no segundo/terminal trimestre. A incidência de defeitos congénitos entre as mulheres grávidas na população de referência foi de 2,7%. A informação do Registo de Gravidez Anti-Retroviral não mostrou um risco mais elevado de grandes defeitos de nascença devido à lamivudina do que a incidência de fundo.
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
A lamivudina é um análogo nucleósido com efeitos inibidores sobre o VIH e o HBV. A lamivudina é metabolizada intracelularmente à lamivudina 5′-trifosfato, cujo modo primário de acção é como um terminador em cadeia durante a transcrição inversa viral. Estes trifosfatos inibem selectivamente a replicação do VIH-1 e VIH-2 in vitro, e também inibem o VIH resistente à zidovudina. Os estudos in vitro não encontraram efeitos antagónicos da lamivudina com outros medicamentos anti-retrovirais.
A resistência do HIV-1 à lamivudina é manifestada por uma mutação de M184V num aminoácido adjacente ao sítio activo da transcriptase viral inversa (RT). A variante M184V mostra baixa susceptibilidade à lamivudina e baixa capacidade de replicação viral em ensaios in vitro. Experiências in vitro demonstraram que os isolados de vírus resistentes à zidovudina se tornarão novamente susceptíveis à zidovudina quando resistentes à lamivudina, mas a relevância clínica desta descoberta não foi estabelecida.
A cross-resistência à transcriptase inversa de M184V é limitada aos inibidores de nucleosídeos anti-retrovirais. Zidovudina e estavudina mantêm actividade antiviral contra o HIV-1 resistente à lamivudina. Abacavir retém actividade antiviral contra o HIV-1 resistente à lamivudina contendo apenas a variante M184V, que tem uma redução quase quadruplicada da susceptibilidade à desoximetildeoxinossina e à zalcitabina, mas o significado clínico desta descoberta não é conhecido. Os ensaios de susceptibilidade in vitro não foram padronizados e os resultados variam de acordo com factores metodológicos.
Em ensaios in vitro, a lamivudina provou ser menos tóxica para linfócitos do sangue periférico, linfócitos e linhas monócito-macrófagos estabelecidas in vitro e vários tipos de células progenitoras de medula óssea.
Em ensaios clínicos, a co-administração de lamivudina com zidovudina reduziu a carga viral VIH-1 e aumentou a contagem de células CD4. Os dados clínicos dos parâmetros sugerem que a lamivudina reduz significativamente o risco de progressão da doença e mortalidade quando utilizada em combinação com zidovudina ou com um regime contendo zidovudina.
A sensibilidade in vitro dos isolados de HIV à lamivudina foi reduzida nos doentes que tinham recebido lamivudina.
Estudos clínicos demonstraram que a co-administração de lamivudina com zidovudina em indivíduos que não receberam terapia anti-retroviral atrasa o aparecimento de isolados resistentes à zidovudina.
A lamivudina é amplamente utilizada em combinação com outros ARVs do mesmo tipo (ARVs nucleósidos) ou diferentes tipos (inibidores de protease, ARVs não nucleósidos).
As provas de ensaios clínicos de pacientes pediátricos que recebem lamivudina em combinação com outros ARV (abacavir, nevirapina/epivirina ou zidovudina) sugerem que as características de resistência (incluindo tipo e frequência de mutações virais) são semelhantes em pacientes pediátricos e em adultos.
Nos ensaios clínicos, a incidência de resistência viral foi mais frequente em crianças que receberam a combinação de solução oral lamivudina e outras soluções orais anti-retrovirais do que em crianças que receberam a administração de comprimidos (ver [Ensaios clínicos] e [Farmacocinética]).
A terapia antiviral multi-droga combinada contendo lamivudina demonstrou ser eficaz tanto em pacientes com terapia anti-retroviral primária como em pacientes portadores do vírus mutante M184V.
A relação entre a susceptibilidade ao VIH à lamivudina in vitro e a resposta clínica ao tratamento continua por investigar.
Estudos toxicológicos
Nos estudos de toxicidade animal com lamivudina, não ocorreram reacções de toxicidade de órgãos vitais em doses elevadas. Nos níveis de dose mais elevados, foram observados efeitos suaves nos parâmetros das funções hepáticas e renais (por vezes com peso hepático reduzido). Os efeitos clinicamente relevantes observados foram a redução da contagem de glóbulos vermelhos e a neutropenia.
Em testes bacterianos, a lamivudina não era mutagénica. No entanto, tal como muitos análogos de nucleósidos, foi demonstrado ter este efeito num ensaio citogenético in vitro e num ensaio de linfoma em ratos. A lamivudina não era genotóxica em animais com concentrações plasmáticas 40-50 vezes superiores aos níveis plasmáticos clínicos esperados. Dado que o efeito mutagénico da lamivudina in vitro não foi demonstrado em testes in vivo, em geral, a lamivudina não é considerada como apresentando um risco de genotoxicidade em pacientes tratados.
Os resultados de estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e ratos mostraram que a lamivudina não tem qualquer potencial carcinogénico relevante para os seres humanos.
[Farmacocinética].
Absorção.
A lamivudina é bem absorvida através do tracto gastrointestinal e a biodisponibilidade da lamivudina oral em adultos é geralmente de 80%-85%. Após administração oral, o tempo médio para atingir a concentração sérica máxima (Cmax) (tmax) é de aproximadamente uma hora. Em doses terapêuticas (i.e. 4 mg/kg/dia em 2 doses com 12 horas de intervalo), Cmax
foi de 1,5-1,9mg/ml.
Lamivudine 150mg comprimidos versus 300mg comprimidos mostraram uma diferença significativa em AUC0-∞, Cmax
e Tmax
Foi observada uma bioequivalência relacionada com a dose para comprimidos de lamivudina 150mg e 300mg em termos de AUC0-∞, Cmax e Tmax. Em adultos, a administração de comprimidos era equivalente à solução oral em termos de AUC0-∞ e Cmax.
A administração concomitante de lamivudina com alimentos resultou em tmax
prolongado e Cmax
foi reduzido ( 47% mais baixo). Contudo, a absorção de lamivudina não é afectada (de acordo com a AUC).
A exposição à zidovudina aumentou em 13% e as concentrações máximas de plasma aumentaram em 28% quando combinadas com a zidovudina. Considerando que isto não tem qualquer importância para a segurança do paciente, não é necessário qualquer ajuste da dose.
Foram observadas diferenças na absorção entre adultos e crianças.
Distribuição.
O volume médio de distribuição da lamivudina, tal como se depreende dos estudos intravenosos, foi de 1,3 l/kg. A semi-vida de depuração observada foi de 5 a 7 horas. A depuração média sistémica da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg e é predominantemente depurada pelo sistema de transporte de catiões orgânicos renais (> 70%). Uma pequena proporção (menos de 10%) é metabolizada pelo fígado.
A lamivudina tem farmacocinética linear na gama de doses terapêuticas, com baixa ligação à principal albumina proteica plasmática (<16%-36% ligação à albumina em estudos in vitro).
Dados menores sugerem que a lamivudina pode entrar no sistema nervoso central e alcançar o líquido cefalorraquidiano (LCR). A taxa média de concentração de lamivudina no LCR para o soro 2 a 4 horas após a administração oral de lamivudina é de aproximadamente 0,12. Não se conhece a quantidade exacta de lamivudina que entra no SNC ou a relação com quaisquer efeitos clínicos.
Metabolismo.
A porção activa deste produto, trifosfato de lamivudina intracelular, tem uma semi-vida mais longa (16-19 horas) que a semi-vida da lamivudina plasmática (5-7 horas). Num estudo clínico com 60 indivíduos adultos saudáveis, a farmacocinética do trifosfato intracelular em estado estacionário era equivalente entre 300mg comprimidos uma vez por dia e 150mg comprimidos duas vezes por dia em termos de AUC0-24 e Cmax.
A lamivudina é desmineralizada principalmente como um protótipo por excreção renal. As drogas que requerem metabolismo in vivo têm pouco potencial para interagir com a lamivudina devido ao seu pequeno metabolismo hepático (5-10%) e baixa ligação às proteínas plasmáticas.
Excreção.
Estudos em doentes com insuficiência renal demonstraram que a depuração da lamivudina é afectada pela insuficiência renal. Para pacientes com clearance de creatinina abaixo de 50 ml/min, ver [DOSAGE] para dosagens recomendadas. A interacção com a meperidina, um dos componentes do cotrimoxazol, aumenta a exposição à lamivudina em 40% em doses terapêuticas. Não é necessário ajustar a dose para este fim, a menos que o doente tenha insuficiência renal (ver [Interacções medicamentosas] e [Dosagem]). Os doentes com insuficiência renal devem ser cuidadosamente examinados para o uso concomitante de cotrimoxazole e lamivudina.
Farmacocinética pediátrica.
A biodisponibilidade absoluta da lamivudina (aproximadamente 58%-66% ) é menor e mais variável em doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade. Nas crianças, a lamivudina de plasma AUC e Cmax são mais elevadas após a coadministração de comprimidos e outros ARV do que após a coadministração de soluções orais e outras soluções orais de ARV. A exposição à lamivudina plasmática em crianças tratadas com solução de lamivudina oral na dose recomendada pode atingir a gama de valores observados em adultos. As crianças tratadas com comprimidos de lamivudina na dose recomendada têm maior exposição à lamivudina plasmática do que as crianças tratadas com solução oral devido à dose mais elevada (mg/kg) administrada em comprimidos e à maior biodisponibilidade dos comprimidos (ver [Dosagem]). Estudos farmacocinéticos em crianças que recebem solução oral e comprimidos mostraram que a AUC0-24 é a mesma após administração uma vez por dia versus administração duas vezes por dia quando a dose diária total é a mesma. Devido a estas diferenças, a dose recomendada para crianças com menos de 3 meses de idade com peso inferior a 25 kg é de 4 mg/kg duas vezes por dia. A média AUC para esta dose é de aproximadamente 3800-5300ng.h/ml.
Há pouca informação disponível sobre a farmacocinética em crianças com menos de 3 meses de idade. Os neonatos de 1 semana de idade reduziram a depuração da lamivudina oral em comparação com os pacientes pediátricos, provavelmente devido à sua função renal imatura e às diferenças de absorção. Portanto, para conseguir a mesma exposição que em adultos e crianças, a dose recomendada para recém-nascidos é de 4 mg/kg/dia. As estimativas da filtração glomerular sugerem que para conseguir uma exposição próxima da dos adultos e das crianças, recomenda-se uma dose de 8 mg/kg/dia para crianças com 6 semanas de idade ou mais.
Farmacocinética na gravidez.
A farmacocinética da lamivudina oral em mulheres grávidas no final da gravidez é a mesma que em adultos não grávidas. Consistente com o transporte passivo de lamivudina através da placenta em humanos, a concentração sérica de lamivudina na criança ao nascimento é semelhante à do soro materno e do cordão umbilical no parto.
Armazenamento
Armazenar a 30°C ou abaixo.
Embalagem
Em garrafas brancas de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampas que não são facilmente abertas pelas crianças.
30 mesa/caixa.
[Data de expiração].
36 meses.
Norma
Norma de registo de medicamentos importados JX20030013
Número de aprovação
Certificado de registo de drogas importadas n.
H20140461
Fabricante
Produção
Produção
Empresa
Indústria: Glaxo Wellcome Operations
Produção
Produção
Localização
Endereço: Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, UK (UK)
Pacote
Embalagem
Empresa
Empresa: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA
Pacote
Embalagem
Endereço
Endereço: ul.Grunwaldzka 189, Poznan 60-322, Polónia.
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