Data de aprovação.
Data da revisão.
Paliperidona Extended Release Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Avisos
Aumenta a mortalidade em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência
O risco de morte é aumentado quando são utilizados antipsicóticos atípicos para tratar doentes idosos com psicose relacionada com a demência, em comparação com placebo. Uma análise de 17 ensaios clínicos controlados por placebo (duração média do tratamento plural de 10 semanas) em doentes idosos com psicose relacionada com a demência mostrou que o risco de morte era 1,6 – 1,7 vezes maior no grupo tratado com fármacos do que no grupo controlado por placebo. Num ensaio controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade foi de 4,5% no grupo tratado com medicamentos e 2,6% no grupo controlado com placebo. Embora as causas de morte variassem, a maior parte das mortes foram devidas a doenças cardiovasculares (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecções (por exemplo, pneumonia). Este produto não está aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada com a demência (ver [Precauções]).
Nome da droga]
Nome genérico: Paliperidone Extended Release Tablets
Nome inglês: Paliperidone Extended-Release
Comprimidos
Hanyu Pinyin: Palipaitong Huanshi Pian
Ingredientes
Ingrediente activo: Paliperidona
Chemical name: (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C23H27FN4O3
Peso molecular: 426,49
Excipientes.
Camada contendo drogas: polioxietileno, polivinilpirrolidona, dibutil-hidroxitolueno, dióxido de silicone coloidal, ácido esteárico, água purificada
Camada de pressão: polioxietileno, polivinilpirrolidona, cloreto de sódio, precipitado de alumínio vermelho de tentação, dibutil-hidroxitolueno, sílica coloidal, ácido esteárico, água purificada
Camada de libertação: hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, etanol
Camada de libertação: pré-mistura de revestimento de acetato de celulose totalmente formulada, acetona, água purificada
Camada de coloração: pré-mistura revestida por película (tipo solúvel gástrico), etanol, água purificada
Imóveis
Este produto é um comprimido revestido com película branca ou esbranquiçada (tamanho 3mg) ou vermelha alaranjada (tamanho 6mg), o núcleo do comprimido é de camada dupla após a remoção do revestimento, um lado mostra branco e o outro lado mostra vermelho.
Indicações
Os comprimidos de libertação prolongada de paliperidona são indicados para o tratamento da esquizofrenia em adultos e adolescentes com idades entre os 12-17 anos (peso ≥29Kg).
Especificação
(1) 3 mg (2) 6 mg
Dosagem e Administração
Dose recomendada
Adultos
A dose recomendada deste produto é de 6 mg uma vez por dia, tomado de manhã. A dose inicial não precisa de ser titulada. Embora não tenham sido estabelecidos sistematicamente outros benefícios para doses superiores a 6 mg, existe uma tendência geral para uma maior eficácia em doses mais elevadas, mas isto também deve ser ponderado em relação ao factor dos efeitos secundários, uma vez que os efeitos adversos aumentam com a dose. Portanto, alguns pacientes podem beneficiar de doses mais elevadas até 12 mg/dia, enquanto em alguns pacientes uma dose mais baixa de 3 mg/dia pode ser suficiente. As doses só devem ser aumentadas para além de 6 mg/dia após avaliação clínica e geralmente em intervalos de >5 dias. Quando é indicado um aumento da dose, são recomendados incrementos de 3 mg/dia, com uma dose máxima recomendada de 12 mg/dia.
Num estudo clínico a longo prazo, este produto foi eficaz para retardar a recaída em pacientes que atingiram 6 semanas de estabilidade com este produto (ver [Ensaios clínicos]). Deve ser prescrito na dose mais baixa efectiva durante a fase de manutenção do tratamento e deve ser reavaliado periodicamente pelo médico para utilização a longo prazo em cada paciente.
Adolescentes com 12-17 anos de idade (peso ≥ 29 Kg)
A dose recomendada deste produto para o tratamento da esquizofrenia em adolescentes com 12-17 anos de idade (peso ≥ 29 Kg) é de 3 mg uma vez por dia, tomado de manhã. A dose inicial não precisa de ser titulada. A dose só deve ser aumentada após avaliação clínica e deve ser aumentada em incrementos de 3 mg/dia em intervalos de >5 dias. Os prescritores devem notar que em estudos de esquizofrenia adolescente, não há resultados claros de que doses mais elevadas (por exemplo 6 mg em indivíduos com peso inferior a 51 kg e 12 mg em indivíduos com peso igual ou superior a 51 kg) aumentem a eficácia, mas os eventos adversos aumentam com o aumento da dose.
Peso Dose inicial Dose recomendada Dose máxima 51 Kg> Peso ≥ 29 Kg3 mg/dia3-6 mg/dia6 mg/diaPeso ≥ 51 Kg3 mg/dia3-12 mg/dia12 mg/dia
Instruções de dosagem
Este produto pode ser tomado com ou sem alimentos. Os ensaios clínicos para estabelecer a segurança e eficácia deste produto foram realizados em sujeitos sem ter em conta os horários das refeições.
Este produto deve ser engolido inteiro com a ajuda de líquido. A pastilha não deve ser mastigada, partida ou esmagada. A droga está contida dentro de uma concha não absorvível concebida para libertar a droga a uma taxa controlada. A casca da pastilha, bem como o componente do núcleo não dissolúvel, são excretados do corpo e os pacientes não devem ser preocupados se ocasionalmente observarem algum material tipo pastilha nas fezes.
Utilização combinada com risperidona
A combinação deste produto com risperidona não foi estudada. Como a paliperidona é o principal metabolito activo da risperidona, deve-se considerar o potencial de acumulação da exposição à paliperidona se a risperidona for administrada concomitantemente com este produto.
Dosagem para populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
Os ajustamentos da dose devem ser individualizados de acordo com a função renal do doente. Para pacientes com insuficiência renal ligeira (clearance de creatinina: 50 mL/min a <80 mL/min), a dose inicial recomendada é de 3 mg uma vez por dia, que pode ser posteriormente aumentada para uma dose máxima de 6 mg uma vez por dia com base na eficácia clínica e tolerabilidade. Para pacientes com insuficiência renal moderada a grave (clearance de creatinina: 10 mL/min a <50 mL/min), a dose inicial recomendada é de 3 mg de dois em dois dias, que pode ser aumentada para 3 mg uma vez por dia após avaliação clínica. Este produto não foi estudado em pacientes com depuração de creatinina <10 mL/min e não é, portanto, recomendado para utilização nestes pacientes.
Pacientes com deficiência hepática
O ajustamento da dose não é recomendado em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada (classificação Infantil-Pugh A e B) (ver [Farmacocinética]). Este produto não foi estudado em doentes com grave deficiência hepática.
Idosos
Como os doentes idosos podem ter uma função renal reduzida, o ajustamento da dose pode por vezes ser necessário, dependendo da sua função renal. Em geral, a dose recomendada para pacientes idosos com função renal normal é a mesma que para adultos com função renal normal. Para pacientes com insuficiência renal moderada a grave (clearance de creatinina: 10 mL/min a <50 mL/min), a dose inicial recomendada é de 3 mg de dois em dois dias, que pode ser aumentada para 3 mg uma vez por dia após avaliação clínica. Este produto não foi estudado em pacientes com depuração de creatinina <10 mL/min e, portanto, não é recomendado para tais pacientes.
(Ver acima para pacientes com insuficiência renal).
Adolescentes e crianças
A segurança e eficácia deste produto em doentes com esquizofrenia com <12 anos não é conhecida (ver [Dosagem Pediátrica]).
[Reacções adversas].
As seguintes reacções adversas são discutidas com mais detalhe noutro local deste folheto (ver [Precauções]).
Aumento da mortalidade em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência
Reacções adversas cerebrovasculares, incluindo AVC (observadas em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência)
síndromes malignas
Intervalo QT prolongado
perturbações do movimento atrasado
hiperglicemia e diabetes mellitus
Hiperprolactinemia
Possibilidade de obstrução gastrointestinal
Hipotensão ortostática e síncope
Possíveis disfunções cognitivas e motoras
Episódios convulsivos
Disfagia
Suicídio
Montagem anormal do pénis
Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP)
Perturbação da função termorreguladora
Efeito anti-emético
Aumento da sensibilidade em doentes com doença de Parkinson ou com a presença de demência corporal de Lewy
Doenças ou condições que afectam as respostas metabólicas ou hemodinâmicas
As reacções adversas mais comuns em ensaios clínicos (que precisam de ser notificadas a uma taxa de 5% ou superior em sujeitos tratados com este produto em qualquer grupo de dose e pelo menos o dobro da taxa notificada no grupo placebo) foram a incapacidade de ficar quieto e distúrbios extrapiramidais.
A reacção adversa mais comum associada à retirada do sujeito dos ensaios clínicos (resultando em 2% dos sujeitos no braço do tratamento) foram as perturbações do sistema nervoso central.
Foram obtidos dados de avaliação de segurança para este produto de 1205 sujeitos com esquizofrenia em três ensaios clínicos controlados por placebo, de 6 semanas, em que 850 sujeitos receberam uma dose fixa deste produto, variando de 3 mg a 12 mg uma vez por dia. A informação apresentada a seguir é proveniente dos dados agrupados destes três ensaios. Também estão incluídas informações adicionais de segurança da fase controlada por placebo do estudo do tratamento de manutenção a longo prazo, em que os sujeitos receberam uma dose diária deste produto variando entre 3 mg e 15 mg (n=104).
Os eventos adversos que ocorreram durante a exposição ao tratamento em estudo foram obtidos por inquérito geral e registados pelos investigadores clínicos na sua própria terminologia. Portanto, para fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que sofreram eventos adversos, os eventos foram agrupados de acordo com a classificação padrão na terminologia MedDRA.
As reacções adversas relatadas são mostradas nesta secção. Destas, as reacções adversas (reacções adversas aos medicamentos) são aquelas que são consideradas razoavelmente relevantes para a utilização do produto, com base numa avaliação exaustiva da informação disponível sobre eventos adversos. Em casos individuais, muitas vezes não é possível determinar com certeza a relação causal entre o evento e o produto. Além disso, a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos de um medicamento não é directamente comparável com a incidência em ensaios clínicos de outro medicamento e pode não reflectir a incidência observada na prática clínica devido à grande variabilidade das condições em que os estudos clínicos são realizados.
Reacções adversas frequentemente observadas em ensaios clínicos
Adultos
As reacções medicamentosas adversas (RAMs) mais frequentemente relatadas em ensaios clínicos em adultos incluem dor de cabeça, insónia, sedação/ sonolência, doença de Parkinson, incapacidade de ficar quieto, taquicardia, tremor, distonia, infecção das vias respiratórias superiores, ansiedade, tonturas, aumento de peso, náuseas, agitação, obstipação, vómitos, fadiga, depressão, dispepsia, diarreia, boca seca, dor de dentes, dores musculoesqueléticas, hipertensão, fraqueza, dores nas costas, ECG QT prolongado, e tosse.
O Quadro 1 lista as reacções adversas comunicadas em ≥2% dos sujeitos adultos com esquizofrenia tratados com este produto em três estudos de 6 semanas em dupla ocultação, controlados por placebo e em dose fixa.
Quadro 1: Reacções adversas comunicadas em ≥2% dos sujeitos tratados com este produto em três estudos de 6 semanas em dupla ocultação, controlados por placebo e em dose fixa em adultos
Percentagem de doentes que relatam eventos
Este produto placebo
3 mg
6 mg uma vez por dia
9 mg uma vez por dia
1 vez por dia 12 mg
1 dose diária Sistema corporal/classificação de órgãos
Reacções adversas (N=127)
% (N=235)
% (N=246)
% (N=242)
% (N=355)
Várias perturbações neurológicas Dores de cabeça 1112141412 Tonturas 65454 Doenças extrapiramidais 52772 Sonolência 53753 Incapacidade de ficar quieto 438104 Tremor 33433 Hipertonia 21431 Distonia 11441 Sedação 15364 Parkinson 0<1210 Doenças de órgãos oculares Crise nervosa actínica 00200 Doenças de órgãos cardíacos Seios Taquicardia94474 Taquicardia27773 Bloqueio de ramo do feixe313<12 Arritmia sinusal211<10 Bloqueio atrioventricular de primeiro grau20211 Doença vascular e dos vasos linfáticosHipotensão vertical21241 Doença do sistema gastrointestinalVomiting23455 Boca seca23131 Dor epigástrica13221 Hipersecreção salivar0<114<1 Doença sistémica Lethargy2<1221 Fatigue21221
Adolescentes
Num estudo de curto prazo e dois estudos de longo prazo de comprimidos de paliperidona de libertação prolongada em adolescentes com 12 anos ou mais com esquizofrenia, a segurança global da paliperidona foi semelhante à observada em adultos. Na população combinada de adolescentes com esquizofrenia expostos a este produto (12 anos ou mais, N = 545), a incidência e tipo de reacções adversas foram semelhantes às dos adultos, excepto que as seguintes ADR foram relatadas mais frequentemente em adolescentes tratados com este produto do que em adultos (e mais frequentemente no grupo de placebo): sedação/ sonolência, parkinsonismo, aumento de peso, infecção do tracto respiratório superior, incapacidade de ficar quieto e tremor eram comuns em adolescentes (≥1/10); dores abdominais, excesso de mama, ginecomastia, acne, disfonia, gastroenterite, epistaxe, infecções dos ouvidos, triglicéridos sanguíneos elevados, e vertigens eram comuns em adolescentes (≥1/100, <1/10).
O Quadro 2 lista as reacções adversas comunicadas em ≥2% dos adolescentes com esquizofrenia entre os 12-17 anos de idade tratados com este produto num estudo em dose fixa, controlado por placebo.
Quadro 2: Reacções adversas relatadas em ≥2% dos sujeitos tratados com este produto num estudo de dose fixa, controlado por placebo, em adolescentes
Percentagem de doentes que relatam eventos
Este produto placebo
1,5 mg
3 mg uma vez por dia
6 mg uma vez por dia
12 mg uma vez por dia
1 dose diária Sistema corporal/classificação de órgãos
Reacções adversas (N=54)
(N=16)
(N=45)
(N=35)
(N=51)
Doenças Infecciosas e Infecciosas Nasofaringite 40402 Psiquiátrica
Insónia
9671422 Ansiedade
00294 Todos os tipos de perturbações neurológicas Sonolência
61313262 Incapacidade de ficar quieto
4611170 Dor de cabeça
964144 Tremor
267110 Distonia
20490 Anquilose do Cogwheel
000110 Tonturas
26230 Perturbações do movimento
26230 Sedação
40202 Hipersónia
00400 Perturbações extrapiramidais 06000 Sonolência
00030 Contracções musculares involuntárias 00030 Paralisia da língua
00030 Doença dos órgãos oculares Crise nervosa actínica 00430 Visão turva 00030 Doença dos órgãos cardíacos Taquicardia 06760 Taquicardia sinusal 00200 Doença respiratória, torácica e mediastinal Epistaxe 00200 Doença gastrointestinal Vómito 0611310 Náusea 002912 Hipersalivação 26200 Dor epigástrica 20202 Boca seca 00032 Língua inchada 00030 Vários Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Tonicidade Muscular
00230 Contracções musculares
00030 Pescoço inclinado
00200 Perturbações reprodutivas e mamáriasOverso fluxo de leite
00400 Menorragia
06000 Inchaço mamário
00030 Perturbações gerais
Fadiga
40230 Letargia
00230 Ganho de peso por vários tipos de exame
76230
Retiradas de estudos devido a reacções adversas
Nos três estudos controlados por placebo, em dose fixa de 6 semanas, a percentagem de indivíduos que se retiraram dos estudos devido a reacções adversas foi de 3% e 1% no grupo de tratamento Benzedrine e no grupo de placebo, respectivamente. A razão mais comum para a abstinência foram as perturbações neurológicas (2% e 0% nos grupos tratados com medicamentos e placebo, respectivamente).
Num estudo de 6 semanas em dose fixa, controlado por placebo em doentes adolescentes com esquizofrenia, apenas eventos adversos de distonia resultaram na retirada do estudo (<1% dos sujeitos tratados com este produto).
Reacções adversas relacionadas com a dose
Com base em dados agrupados de três estudos em dose fixa controlados por placebo, com duração de 6 semanas, das reacções adversas ocorridas em >2% dos indivíduos tratados com este produto, a incidência das seguintes reacções adversas aumentou com a dose: sonolência, hipotensão vertical, incapacidade de ficar quieto, distonia, sintomas extrapiramidais, hipertonia, parkinsonismo e hipersalivação. A maior parte do aumento da incidência de reacções adversas foi observada principalmente no grupo das doses de 12 mg e, em alguns casos, no grupo das doses de 9 mg.
Com base nos dados de um estudo em dose fixa controlado por placebo, com 6 semanas de duração em sujeitos esquizofrénicos adolescentes, das reacções adversas com uma incidência superior a 2% no grupo de tratamento, a incidência dos seguintes aumentos com dose: taquicardia, incapacidade de ficar quieto, sintomas extrapiramidais, sonolência e dores de cabeça.
Diferenças demográficas
O exame dos subgrupos populacionais nos três estudos de dose fixa controlada por placebo, com 6 semanas de duração, não revelou quaisquer provas de diferenças em termos de segurança apenas por sexo ou raça; nem houve diferenças entre grupos etários (ver [Dosagem geriátrica]).
Sintomas extrapiramidais (EPS)
Distonia – um efeito adverso comum aos antipsicóticos: Durante os primeiros dias de início do tratamento com este produto, alguns pacientes mais sensíveis podem experimentar sintomas tais como distonia e atraso anormal na contracção dos grupos musculares. Os sintomas de distonia incluem: espasmos musculares no pescoço, sensação de urgência na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar, e/ou protrusão da língua. Para os antipsicóticos de primeira geração, estes sintomas podem ocorrer em doses baixas do medicamento, e ocorrem mais frequentemente e com maior gravidade em doses altas ou mais altas. O risco de desenvolvimento de distonia aguda é aumentado na população masculina e de pacientes mais jovens.
Dados agrupados de três estudos de dose fixa controlados por placebo, com 6 semanas de duração, fornecem informações sobre o EPS durante o tratamento. O EPS foi medido principalmente utilizando: (1) a pontuação global Simpson-Angus (mudança média em relação à linha de base) para uma avaliação ampla da doença de Parkinson; (2) a Escala de Incapacidade Sedentária de Barnes, uma escala de classificação clínica abrangente (mudança média em relação à linha de base) para a avaliação da incapacidade sedentária; (3) tratamento com medicamentos anticolinérgicos para o EPS de emergência (Quadro 3); (4) taxas de relatórios para relatórios espontâneos de EPS (Quadro 4). Na escala de Simpson-Angus, no relatório EPS espontâneo e no uso de drogas anticolinérgicas, foram observadas correlações de dose aumentadas nos grupos de dose de 9 mg e 12 mg. Não foram observadas diferenças entre o grupo de placebo e os grupos de dose de 3 mg e 6 mg deste produto em qualquer uma das medidas de EPS.
Quadro 3: Sintomas extrapiramidais induzidos pelo tratamento (EPS) avaliados de acordo com diferentes escalas de classificação e taxas de utilização de medicamentos anticolinérgicos
Percentagem de pacientes no grupo EPS Placebo Benadryl 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg Uma vez por dia Uma vez por dia Uma vez por dia Uma vez por dia (N=355) (N=127) (N=235) (N=246) (N=242) Doença de Parkinson
91131514 Incapacidade sedentária b 66479 Uso de medicamentos anticolinérgicos c101092222a: Percentagem de doentes com doença de Parkinson é a percentagem de doentes com uma pontuação global de Simpson-Angus;0,3 (a pontuação global é definida como a soma das pontuações dividida pelo número de itens)
b: Percentagem de doentes com incapacidade sedentária é a percentagem de doentes com uma pontuação global de ≥2 na Escala de Incapacidade Sedentária
c: Percentagem de pacientes tratados com medicamentos anticolinérgicos para EPS devido a medicamentos
Quadro 4: Acontecimentos adversos relacionados com o tratamento de sintomas extrapiramidais (EPS) sob diferentes termos preferenciais MedDRA
Percentagem de pacientes no grupo EPS Placebo Benadryl 3 mg6 mg9 mg12 mg uma vez por dia uma vez por dia uma vez por dia (N=355) (N=127) (N=235) (N=246) (N=242) Percentagem total de pacientes com AEs relacionados com EPS 1113102526 Disquinésia 35389 Distonia 11155 Hiperkinesia 443810 Doença de Parkinson 23376 Tremor 33343 Grupo de distúrbios do movimento incluído: discinesia, sintomas extrapiramidais, contracções musculares, discinesia retardada
O grupo da distonia inclui: distonia, espasmos musculares, enrolar os olhos, cerrar os dentes
O grupo hipercinético inclui: incapacidade sedentária, hipercinético
O grupo de Parkinson inclui: bradicinesia, tonicidade das rodas dentadas, salivação, hipercinesia, hipocinesia, tônus muscular, tônus músculo-esquelético, doença de Parkinson
O grupo Tremor inclui: tremor
O estudo da esquizofrenia na adolescência mostrou uma incidência de eventos adversos relacionados com EPS semelhante ao padrão dose-relacionado com a esquizofrenia em adultos. De notar a maior incidência de distonia, hipercinesia, tremor e doença de Parkinson na população adolescente em comparação com a população adulta (Quadro 5).
Quadro 5: Sintomas extrapiramidais (EPS) relacionados com o tratamento de eventos adversos sob diferentes termos preferidos MedDRA – Estudo da Esquizofrenia do Adolescente (estudo duplo-cego, controlado por placebo)
Grupo EPS Percentagem de pacientes Placebo Benadryl 1,5 mg
3 mg uma vez por dia
6 mg uma vez por dia
12 mg uma vez por dia
Uma vez por dia (N=51) (N=54) (N=16) (N=45) (N=35) Percentagem total de doentes com AE relacionada com EPS 06252240 Hipercinesia 0461117 Distonia 0201114 Tremor 026711 Doença de Parkinson 006214 Discinesia 0262626 O grupo da hipercinesia inclui: incapacidade de ficar quieto
O grupo da distonia inclui: distonia, espasmos musculares, crise actínica, paralisia da língua, pescoço inclinado
O grupo Tremor inclui: tremor
O grupo de Parkinson inclui: anquilose da roda dentada, distúrbios extrapiramidais, anquilose muscular
O grupo de perturbações do movimento inclui: discinesia, contracções musculares involuntárias
Descobertas laboratoriais anormais
As comparações entre grupos de três estudos de dose fixa controlada por placebo, com 6 semanas de duração, em sujeitos adultos com esquizofrenia não mostraram diferenças clinicamente significativas entre os grupos de produto e placebo na proporção de sujeitos com alterações potencialmente significativas clinicamente nos parâmetros da química sérica de rotina, hematologia ou urinálise. Do mesmo modo, a incidência de eventos que foram retirados do estudo devido a alterações na hematologia, urinálise ou química do soro, incluindo alterações médias da linha de base na glicose em jejum, insulina, peptídeo C, triglicéridos, HDL, LDL e medições do colesterol total, não diferiu entre os grupos Benzedrine e placebo. Contudo, este produto pode estar associado a um aumento da prolactina de sangue (ver [Precauções]).
Aumento de peso
Em dados agrupados de três estudos de dose fixa controlada por placebo, com duração de 6 semanas, comparando a proporção de indivíduos que conseguiram um ganho de peso de ³ 7%, foi demonstrado que este produto 3 mg e 6 mg (7% e 6%, respectivamente) eram semelhantes ao grupo placebo (5%), enquanto que uma maior incidência de ganho de peso ocorreu nos grupos 9 mg e 12 mg (9% e 9%, respectivamente) deste produto.
Outros dados de ensaios clínicos
A paliperidona é o metabolito activo da risperidona e, portanto, os perfis de efeitos adversos desta classe de compostos (tanto orais como injectáveis) são relevantes um para o outro. Esta secção inclui relatos de reacções adversas adicionais de ensaios clínicos de paliperidona e/ou risperidona.
O quadro 6a mostra reacções adversas notificadas em doentes tratados com paliperidona e/ou risperidona em 9 duplo-cegos (8 adultos, 1 adolescente), estudos clínicos controlados por placebo na esquizofrenia, distúrbio bipolar e distúrbio esquizoafectivo com uma taxa de notificação de ≥2% da população tratada com este produto.
Quadro 6a: Mostradas são reacções adversas relatadas por doentes tratados com paliperidona e/ou risperidona em 9 duplo-cegos (8 adultos, 1 adolescente), estudos clínicos controlados por placebo na esquizofrenia, distúrbio bipolar e distúrbio esquizoafectivo com uma taxa de notificação de ≥2% da população tratada
Classificação do Sistema/Organ
Reacções adversas Doenças Infecciosas e Infecciosas
Infecções do tracto respiratório superior
Psiquiátrica
Insónia*
Várias desordens neurológicas
Incapacidade sedentária*, distonia*, doença de Parkinson*
Perturbações gastrintestinais
Desconforto abdominal, diarreia
Vários distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor músculo-esquelética* insónia, incluindo: dificuldade em adormecer, insónia acordada intermédia; perturbações sedentárias incluindo: hipercinesia, síndrome das pernas inquietas, agitação; distonia incluindo: blefaroespasmo, espasmo cervical, recuo do arco anterior, espasmo facial, hipertonia, laringoespasmo, contracção muscular involuntária, miotonia, rolar dos olhos, recuo do arco córneo, espasmo orofaríngeo, recuo do arco lateral, riso espástico, tremores, paralisia da língua, língua espasmos, pescoço inclinado, e inibição dentária; a doença de Parkinson inclui: incapacidade motora, bradicinesia motora, tonicidade tipo roda dentada, salivação, sintomas extrapiramidais, reflexos intercruzados anormais, tonicidade muscular, miotonia, e tonicidade músculo-esquelética.
Mostrados na Tabela 6b são reacções adversas relatadas por doentes tratados com paliperidona e/ou risperidona em 9 (8 adultos, 1 adolescente) estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, de esquizofrenia, distúrbio bipolar e distúrbio esquizoafectivo com uma taxa de notificação de <2% da população tratada com este produto.
Tabela 6b: Mostradas são reacções adversas relatadas por doentes tratados com paliperidona e/ou risperidona em 9 (8 adultos, 1 adolescente) estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, na esquizofrenia, desordem bipolar e desordem esquizoafectiva a uma taxa relatada de <2% da população tratada
Classificação do Sistema/Organ
Reacções adversas Doenças Infecciosas e Infecciosas
Acrodermatite, bronquite, celulite, cistite, infecções dos ouvidos, gripe, fungos da metrite, pneumonia, infecções do tracto respiratório, sinusite, amigdalite, infecções do tracto urinário
Sangue e distúrbios do sistema linfático
Anemia, volume de eritrócitos reduzido, neutropenia, contagem reduzida de glóbulos brancos
Perturbações do sistema imunitário
Reacções alérgicas de início rápido, reacções de hipersensibilidade
Perturbações do sistema endócrino
Hiperprolactinemia
Perturbações metabólicas e nutricionais
Anorexia, colesterol sanguíneo elevado, triglicéridos sanguíneos elevados, diminuição do apetite, hiperglicemia, perda de peso
Perturbações psiquiátricas
Perda de prazer sexual, depressão, perda de libido, pesadelos, distúrbios do sono
Todos os tipos de perturbações neurológicas
Acidentes cerebrovasculares, convulsões*, perturbações da atenção, tonturas posturais, perturbações do movimento*, hipoestesia, perda de consciência, anomalias sensoriais, excitação psicomotora, síncope, perturbações do movimento retardado
Doenças dos órgãos oculares
conjuntivite, olhos secos, aumento do lacrimejamento, fotofobia
Perturbações auditivas e vaginais
Dor de ouvidos, tinido, vertigens
Doenças do coração
Bloqueio atrioventricular, bradicardia, perturbações de condução, anomalias de ECG, intervalo QT prolongado, palpitações
Perturbações vasculares e linfáticas
rubor facial, hipertensão, hipotensão, isquemia
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais
Tosse, dispneia, hiperventilação, congestão nasal, dor de garganta, garupa
Doenças do sistema gastrointestinal
labirintite, disfagia, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, obstrução intestinal, língua inchada, dor de dentes
Perturbações do sistema Hepatobiliar
Elevada gama-glutamil transferase, elevadas enzimas hepáticas, elevadas transaminases
Pele e perturbações do tecido subcutâneo
Acne, pele seca, eczema, eritema, prurido, erupção cutânea, dermatite seborreica, descoloração da pele
Vários distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Artralgia, dores nas costas, fosfoquinase elevada de creatina no sangue, anquilose articular, inchaço articular, espasmo muscular, fraqueza muscular, dores no pescoço
Perturbações renais e do tracto urinário
Dificuldade em urinar, frequência urinária, incontinência urinária
Perturbações reprodutivas e mamárias
Excesso de peito, desconforto mamário, ingurgitamento mamário, distúrbios de ejaculação, disfunção eréctil, ginecomastia, irregularidades menstruais*, disfunção sexual, corrimento vaginal
Perturbações sistémicas
Aumento da temperatura corporal, desconforto no peito, calafrios, edema facial, marcha anormal, edema*, febre, sede
Todos os tipos de lesões, intoxicações e complicações cirúrgicas
Quedas* As convulsões incluem: grandes convulsões malignas; as perturbações do movimento incluem: discinesia tardive, coréia, coreoatose, discinesia, tremores musculares, mioclonos; as irregularidades menstruais incluem: menstruação irregular, menstruação escassa; o edema inclui: edema generalizado, edema periférico, edema afundado.
Mostrados no Quadro 6c são reacções adversas relatadas por doentes que utilizam paliperidona e/ou risperidona noutros ensaios clínicos mas não relatadas numa análise conjunta de nove estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, de esquizofrenia, distúrbio bipolar e distúrbio esquizoafectivo (oito adultos e um adolescente).
Tabela 6c: Mostradas são reacções adversas relatadas por doentes que utilizam paliperidona e/ou risperidona noutros ensaios clínicos mas não relatadas na análise conjunta de nove estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, de esquizofrenia, distúrbio bipolar e distúrbio esquizoafectivo (oito adultos e um adolescente)
Classificação do Sistema/Organ
Reacções adversas Doenças Infecciosas e Infecciosas
Infecções oculares
Sangue e distúrbios do sistema linfático
Elevada contagem de eosinófilos
Perturbações do sistema endócrino
Detecção de Diabetes
Perturbações metabólicas e nutricionais
Hiperinsulinemia, sede
Perturbações psiquiátricas
Retardamento emocional, estado de consciência desfocado
Todos os tipos de perturbações neurológicas
Perturbações de equilíbrio, perturbações cerebrovasculares, ataxia, nível reduzido de consciência, coma diabético, tremor de cabeça, síndrome maligna, perda de resposta ao estímulo
Doenças dos órgãos oculares
Distúrbios do movimento ocular, rotação ocular, glaucoma, congestão ocular
Perturbações cardíacas
Síndrome de taquicardia postural
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais
Disfonia, pneumonia por aspiração, congestão pulmonar, rales, congestão das vias aéreas
Perturbações gastrintestinais
Fezes bulbosas
Pele e perturbações do tecido subcutâneo
Erupção de drogas, queratose pilaris, urticária
Vários distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Anomalias posturais, rabdomiólise
Perturbações reprodutivas e mamárias
Aumento dos seios, menstruação atrasada
Perturbações sistémicas
Diminuição da temperatura corporal, síndrome de abstinência de drogas, esclerose, desconforto
Ensaios clínicos: reacções adversas em estudos controlados por placebo a longo prazo
A segurança deste produto foi também avaliada num ensaio clínico a longo prazo em adultos com esquizofrenia para avaliar a eficácia de manutenção deste produto (ver [Ensaios Clínicos]). Globalmente, o tipo, frequência e gravidade das reacções adversas durante a fase inicial de 14 semanas em aberto do estudo foram geralmente comparáveis aos observados no estudo de 6 semanas, controlado por placebo e em dose fixa. O tipo e a gravidade das reacções adversas comunicadas na fase duplo-cega do estudo a longo prazo foram semelhantes às observadas na fase inicial de 14 semanas em aberto.
Dados pós-comercialização
A frequência das reacções adversas durante a utilização pós-comercialização deste produto, tal como definido pelos seguintes critérios, é mostrada no Quadro 7.
Muito comum ≥10%
Comum 1% a 10%
Ocasional 0,1% a 1%
Raro 0,01% a 0,1%
Muito raro <0,01%, incluindo relatórios de casos isolados
Desconhecido Incapaz de estimar com base nos dados disponíveis
As taxas de reacções adversas nas Tabelas 7 e 8 são frequências de notificação espontânea.
Quadro 7: Reacções adversas que ocorrem durante a utilização pós-comercialização de pastilhas de paliperidona de libertação prolongada ou de pró-fármacos com risperidona, avaliadas por taxa de notificação espontânea
Desordens hematológicas e do sistema linfático
Deficiência muito rara de granulócitos, trombocitopenia
Perturbações do sistema endócrino
Distúrbios desconhecidos da secreção hormonal antidiurética
Perturbações metabólicas e nutricionais
Diabetes mellitus muito rara, cetoacidose diabética, hipoglicémia
Intoxicação de água desconhecida
Perturbações psiquiátricas
Catatonia muito rara, mania, sonambulismo
Desconhecido Distúrbios alimentares relacionados com o sono
Todos os tipos de perturbações neurológicas
Perturbações do paladar muito raras
Perturbações dos órgãos oculares
Desconhecido Síndrome de relaxamento Iris (intra-operatório)
Perturbações cardíacas
Muito rara fibrilação atrial
Perturbações vasculares e dos vasos linfáticos
Muito rara Trombose venosa profunda, embolia pulmonar
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais
Muito raro Síndrome da apneia do sono
Doenças do sistema gastrointestinal
Pancreatite muito rara
Muito raro Obstrução intestinal
Doenças do sistema hepatobiliar
Icterícia desconhecida
Pele e perturbações do tecido subcutâneo
Angioedema Raro
Muito raro Perda de cabelo
Doenças dos rins e do sistema urinário
Retenção urinária muito rara
Gravidez, puerpério e condições perinatais
Síndrome de abstinência de drogas neonatais muito rara
Perturbações reprodutivas e mamárias
Muito rara erecção anormal do pénis
Doença sistémica
Muito rara Hipotermia
Quadro 8: Reacções adversas à paliperidona e/ou risperidona que ocorrem no decurso de ensaios clínicos controlados por placebo duplo-cego pós-comercialização, avaliados por incidência
Sangue e distúrbios do sistema linfático
Deficiência desconhecida de granulócitos
Trombocitopenia rara
Perturbações do sistema endócrino
Distúrbios desconhecidos da secreção hormonal antidiurética
Perturbações metabólicas e nutricionais
Cetoacidose diabética desconhecida
Diabetes mellitus* rara, hipoglicémia, intoxicação por água
Perturbações psiquiátricas
Mania comum
Catatonia desconhecida, distúrbios alimentares relacionados com o sono, sonambulismo
Todos os tipos de perturbações neurológicas
Perturbações do paladar ocasionais
Perturbações dos órgãos oculares
Desconhecido Síndrome de relaxamento Iris (intra-operatório)
Perturbações dos órgãos cardíacos
Rara fibrilação atrial
Perturbações vasculares e dos vasos linfáticos
Desconhecido Trombose venosa profunda, embolia pulmonar
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais
Síndrome da apneia do sono rara
Doenças do sistema gastrointestinal
Pancreatite desconhecida
Desconhecido Obstrução intestinal
Doenças do sistema hepatobiliar
Icterícia desconhecida
Doenças da pele e tecido subcutâneo
Queda de cabelo rara, angioedema
Doenças dos rins e do sistema urinário
Ocasionalmente retenção urinária
Gravidez, puerpério e condições perinatais
Síndrome de abstinência de drogas neonatais desconhecida
Perturbações reprodutivas e mamárias
Desconhecida erecção anormal do pénis
Doenças sistémicas
Desconhecida Hipotermia* A diabetes reportada no ensaio clínico central controlado por placebo com tratamento com este produto foi de 0,05% e 0% no grupo placebo. A incidência de diabetes notificada em doentes tratados com este produto em todos os ensaios clínicos foi de 0,14%. [Contra-indicação].
Reacções de hipersensibilidade, incluindo taquifilaxia e angioedema, foram observadas em doentes tratados com risperidona e paliperidona. Este produto (paliperidona) é um metabolito de risperidona e está, portanto, contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à paliperidona, risperidona ou qualquer um dos componentes deste produto.
Precauções]
Aumento da mortalidade em doentes com doenças psiquiátricas relacionadas com Alzheimer
Os doentes idosos com psicose associada à demência tratados com antipsicóticos atípicos têm um risco de morte aumentado em comparação com o placebo. Este produto não está aprovado para o tratamento de psicoses relacionadas com a demência.
Reacções adversas cerebrovasculares, incluindo AVC, em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência
Em ensaios controlados com placebo utilizando risperidona, aripiprazol e olanzapina em indivíduos idosos com demência, houve uma maior incidência de reacções adversas cerebrovasculares (acidentes cerebrovasculares e ataques isquémicos transitórios) do que em indivíduos tratados com placebo, incluindo a morte. Este produto não estava disponível na altura em que o estudo foi realizado. Não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicoses relacionadas com a demência.
Sindromes malignos
Uma síndrome com potencial de morte, conhecida como síndrome maligna (EMN), tem sido relatada em doentes que utilizam antipsicóticos, incluindo paliperidona. Os sinais clínicos de EMN são hipertermia, tonicidade muscular, alteração do estado de consciência e perturbações autónomas (pulso ou tensão arterial irregulares, taquicardia, sudorese e arritmias). Outros sinais podem incluir níveis elevados de creatina fosfoquinase no sangue, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.
A avaliação diagnóstica dos doentes que se apresentam com esta síndrome é complexa. É importante identificar os casos em que a apresentação clínica envolve tanto uma condição médica grave (por exemplo, pneumonia, infecção sistémica, etc.) como sinais e sintomas extrapiramidais não tratados ou inadequadamente tratados (EPS). Outras considerações fundamentais a focar no diagnóstico diferencial incluem: toxicidade anticolinérgica central, derrame de calor, febre dos medicamentos e exame histopatológico importante do SNC.
A gestão dos EMN deve incluir (1) descontinuação imediata dos antipsicóticos e outros medicamentos que não são essenciais ao tratamento actual, (2) administração de tratamento sintomático intensivo e monitorização médica, e (3) tratamento de quaisquer problemas médicos graves comorbidos em condições em que o tratamento específico possa ser administrado. Não existem opções consistentes de tratamento farmacológico específico para os EMN não complicados.
Se um paciente demonstrar a necessidade de medicação antipsicótica após recuperação de EMN, a medicação pode ser reintroduzida, mas é necessária uma monitorização de perto, uma vez que foram relatadas recidivas de EMN.
Intervalo QT prolongado
A paliperidona causa algum grau de prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc). O uso de paliperidona deve ser evitado em combinação com outros medicamentos conhecidos por prolongar o QTc, incluindo antiarrítmicos da classe 1A (por exemplo, quinidina, procainamida) ou da classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol), antipsicóticos (por exemplo, clorpromazina, metiodiazina), antibióticos (por exemplo, gatifloxacina, moxifloxacina), ou outros tipos de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc. A paliperidona também deve ser evitada em doentes com síndrome de prolongamento do intervalo QT congénito e em doentes com antecedentes de arritmias cardíacas.
Circunstâncias específicas podem aumentar o risco de taquicardia ventricular torcional e/ou morte súbita associada ao uso de drogas que prolongam o intervalo QTc, incluindo: (1) bradicardia; (2) hipocalemia ou hipomagnesaemia; (3) combinação com outras drogas que prolongam o intervalo QTc; e (4) a presença de prolongamento do intervalo QTc congénito.
O efeito da paliperidona no intervalo QT foi avaliado num estudo de controlo de medicamentos activo duplo-cego (moxifloxacina de dose única 400 mg), estudo multicêntrico do QT em pacientes adultos com esquizofrenia e distúrbio esquizoafectivo, e em três estudos de placebo e controlo de medicamentos activo em pacientes adultos com esquizofrenia. Os efeitos da paliperidona no intervalo QT foram avaliados num ensaio de 6 semanas de eficácia em dose fixa de placebo e controlo activo de medicamentos em doentes adultos esquizofrénicos.
No estudo QT (n = 141), a diferença em QTcLD em relação à linha de base foi 12,3 msec mais elevada na dose de 8 mg de paliperidona oral de libertação imediata (n = 50) do que no grupo de placebo 1,5 horas após a dosagem no 8º dia (90% CI: 8,9;15,6). A concentração plasmática média de pico estável de 8 mg de paliperidona de libertação imediata foi mais do dobro da observada com a dose máxima recomendada de 12 mg do produto (mais do dobro da exposição). a exposição foi mais do dobro (Cmax ss de 113 ng/mL e 45 ng/mL, respectivamente, quando administrado sob a condição de comer um pequeno-almoço padrão). No mesmo estudo, no grupo de 4 mg de comprimidos de paliperidona oral de libertação imediata (Cmax ss = 35 ng/mL), a diferença em QTcLD em relação à linha de base foi de 6,8 msec (90% CI: 3,6; 10,1) maior do que no grupo de placebo 1,5 horas após a dose do dia 2. Nenhum assunto no estudo teve uma alteração superior a 60 ms ou um QTcLD de mais de 500 ms em qualquer altura.
Nos três estudos de eficácia em dose fixa, os exames de electrocardiograma (ECG) em vários pontos de tempo mostraram que apenas um sujeito no grupo de tratamento de 12 mg deste produto teve uma alteração de mais de 60 ms num ponto de tempo no dia 6 (um aumento de 62 ms). Nenhum sujeito que recebesse este produto tinha um QTcLD superior a 500 ms em qualquer altura em qualquer um dos três estudos.
Discinesia retardada e sintomas extrapiramidais
Os pacientes que recebem medicação antipsicótica podem desenvolver uma síndrome que se manifesta como potencialmente irreversível, discinesia involuntária. Embora a incidência da síndrome seja maior nos idosos, particularmente nas mulheres mais velhas, ainda não é possível prever especificamente quais os doentes que desenvolverão a síndrome. Ainda não está claro se o potencial de diferentes medicamentos antipsicóticos para induzir a discinesia retardada varia.
O risco de discinesia tardive e a probabilidade de reacções irreversíveis têm aumentado com a duração do tratamento e a dose cumulativa de medicação antipsicótica administrada ao doente, mas a síndrome também pode ocorrer após períodos relativamente curtos de tratamento em doses mais baixas, embora seja pouco comum.
Não existe tratamento definitivo para a discinesia retardada definida, embora a síndrome seja parcial ou completamente aliviada após a descontinuação da medicação antipsicótica. O próprio tratamento antipsicótico suprime (ou suprime parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome e pode, portanto, mascarar o processo subjacente. O impacto da supressão dos sintomas no curso a longo prazo da síndrome não é claro.
Com base nestas considerações, o produto deve ser prescrito da forma mais provável para minimizar a incidência de distúrbios de movimento retardado. O tratamento antipsicótico a longo prazo é geralmente indicado para doentes crónicos que são conhecidos pela sua eficácia no tratamento antipsicótico. Para pacientes que necessitam de tratamento a longo prazo, deve procurar-se a dose mais pequena e a duração mais curta do tratamento que produzirá uma resposta clínica satisfatória. A necessidade de tratamento continuado deve ser reavaliada periodicamente.
Se os pacientes tratados com este produto desenvolverem sinais e sintomas de discinesia retardada, deve ser considerada a descontinuidade do medicamento. Contudo, alguns pacientes podem necessitar de continuar o tratamento com este produto apesar do desenvolvimento da síndrome.
Sintomas extrapiramidais e psicoestimulantes
Deve ter-se cuidado em pacientes que recebem tratamento concomitante com psicoestimulantes (por exemplo, metilfenidato) e paliperidona, pois podem ocorrer sintomas extrapiramidais durante o ajustamento a uma ou ambas as drogas. Deve ser considerada a descontinuação gradual de um ou de ambos os medicamentos (ver [Interacções medicamentosas]).
Hiperglicemia e diabetes mellitus
A hiperglicemia e a diabetes mellitus foram relatadas em certos casos específicos em doentes tratados com todos os antipsicóticos atípicos e em casos associados com cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte. Na maioria dos casos, estes casos têm sido observados na utilização clínica pós-comercialização, bem como em estudos epidemiológicos e, menos frequentemente, em ensaios clínicos. A hiperglicemia, a diabetes mellitus e o agravamento da diabetes têm sido relatados no uso terapêutico deste produto. Além disso, avaliar a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e a disglicemia com base na probabilidade de um aumento do risco de diabetes em doentes com esquizofrenia e o aumento da incidência de diabetes na população em geral é complexo. Com base nestes factores, não foi alcançado um entendimento abrangente da relação entre o uso atípico de antipsicóticos e os eventos adversos associados à hiperglicemia. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem que os doentes tratados com antipsicóticos atípicos correm um risco acrescido de eventos adversos relacionados com a hiperglicemia durante o tratamento. Como este produto não estava disponível na altura em que estes estudos foram realizados, não é claro se este produto estava associado a um risco acrescido.
Os doentes com diabetes confirmada devem ser sujeitos a uma monitorização regular no início da terapia antipsicótica atípica para prevenir a deterioração do controlo glicémico. Em doentes com factores de risco de diabetes (por exemplo, obesidade, história familiar de diabetes), a glicemia em jejum deve ser testada no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento quando se inicia uma terapia antipsicótica atípica. Qualquer doente que receba antipsicóticos atípicos deve ser monitorizado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo irritabilidade, consumo excessivo de álcool, poliúria, polifagia e fraqueza. Para pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos, a glicemia em jejum deve ser testada. Em alguns casos, a descontinuação de antipsicóticos atípicos irá aliviar a hiperglicemia, contudo, alguns doentes podem ainda necessitar de tratamento antidiabético continuado após a descontinuação da medicação suspeita.
Os dados obtidos a partir de um estudo controlado por placebo, de 6 semanas em adolescentes (12-17 anos) com esquizofrenia são apresentados no Quadro 9a.
Quadro 9a: Alterações na glicemia em jejum num estudo de 6 semanas em adolescentes (12-17 anos) com esquizofrenia, controlado por placebo
Este produto Placebo 1,5 mg/dia 3 mg/dia 6 mg/dia 12 mg/dia Alteração média em relação à linha de base (mg/dL)
Glicemia n=41n=44n=44n=11n=28n=32 Alteração dos valores de base 0,8-1,4-1,8-0,15,2 Percentagem de doentes que mostraram alteração Glicemia
Normal a alto
3%
0%
0%
0% 0%
11% (<100 mg/dL a ≥126 mg/dL) (1/32) (0/34) (0/9) (0/9) (0/20) (3/27)
Dislipidemia
Foram observadas algumas alterações adversas nos lípidos em doentes que recebem medicação antipsicótica atípica.
Os dados obtidos de um estudo controlado por placebo, de 6 semanas em adolescentes (12-17 anos) com esquizofrenia são mostrados no Quadro 9b.
Tabela 9b: Alterações lipídicas rápidas num estudo de 6 semanas em adolescentes (12-17 anos) com esquizofrenia, controlado por placebo
Este produto Placebo 1,5 mg/dia 3 mg/dia 6 mg/dia 12 mg/dia Variação média em relação à linha de base (mg/dL) Colesterol n=39n=45n=11n=28n=32 Variação em relação à linha de base -7,8-3,312,73,0-1,5LDLn=37n=40n=9n=27n=31 Variação em relação à linha de base -7,8-3,312,73,0-1,5LDLn=37n=40n=9n=27n=31 4.1-3.17.22.40.6HDLn=37n=41n=41n=9n=27n=31 Alteração de baseline-1.90.01.31.40.0Triglicéridesn=39n=44n=11n=28n=32 Alteração de baseline-8.93.217.6-5.43.9 Percentagem de pacientes que mostram alteração de colesterol Normal para Alta7%4%0%0%6%11% (<170 mg/dL a ≥200 mg/dL)(2/27)(1/26)(0/6)(1/18)(2/19)LDL
Normal a alto
3%
4%
14%
0%
9% (<110 mg/dL a ≥130 mg/dL) (1/32) (1/25) (1/7) (1/7) (0/22) (2/22) HDL Normal a baixo 14% 7% 29% 13% 23% (≥40 mg/dL a <40 mg/dL) (4/28) (2/30) (2/7) (3/23) (5/22) Triglicéridos
Normal a alto
3%
5%
13%
8%
7% (<150 mg/dL a ≥200 mg/dL) (1/34) (2/38) (1/8) (2/26) (2/28) (2/28) Aumento de peso
O ganho de peso foi observado com o uso de antipsicótico atípico. Recomenda-se a monitorização do peso no momento da utilização clínica.
O ganho de peso em sujeitos adolescentes com esquizofrenia foi avaliado num estudo de 6 semanas, duplo-cego, controlado por placebo e num estudo de extensão aberta com uma duração média de exposição a este produto de 182 dias. Os dados sobre a variação média do peso corporal e a percentagem de indivíduos que ganharam ≥7% de peso corporal (ver [Ensaios clínicos]) no estudo controlado por placebo, de 6 semanas em indivíduos adolescentes (12-17 anos) são apresentados no Quadro 10.
Quadro 10: Controlo de placebo, variação média de peso e percentagem de indivíduos com ≥7% de aumento de peso no estudo de 6 semanas em indivíduos adolescentes (12-17 anos) com esquizofrenia
Placebo
n=511,5 mg/dia
n=543 mg/dia
n=166 mg/dia
n=4512 mg/dia
n=34 peso (kg)
Mudança em relação ao valor de base
0.0
0.3
0.8
1.2
1,5 Ganho de peso
≥7% aumento a partir da linha de base
2%
6%
19%
7% 18%
18%
Neste estudo aberto de longo prazo, a proporção de todos os sujeitos tratados com este produto que ganharam ≥7% do peso corporal a partir da linha de base foi de 33%. Ao avaliar o ganho de peso em pacientes adolescentes tratados com este produto, deve ser considerado o ganho de peso esperado do crescimento corporal normal. Ao considerar a duração média da exposição (182 dias) a este produto no estudo aberto e o ganho de peso normal esperado com base na idade e sexo, a avaliação das pontuações normalizadas em relação aos dados normativos fornece um valor clinicamente mais significativo da alteração de peso. A variação média da pontuação normalizada de peso de linha de base aberta para ponto final do estudo foi de 0,1 (4% acima da mediana dos dados normativos). Com base em comparações com dados normativos, estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.
Hiperprolactinemia
Semelhante a outros antagonistas dos receptores de dopamina D2, a paliperidona aumenta os níveis de prolactina, e o aumento persiste durante a administração a longo prazo. A paliperidona tem um efeito de aumento de prolactina semelhante ao da risperidona (que tem um efeito de aumento de prolactina superior ao de outros antipsicóticos).
Independentemente da etiologia, a hiperprolactinemia pode suprimir o GnRH hipotalâmico, levando a uma diminuição da secreção de gonadotropina pituitária. Pode, portanto, inibir a função reprodutiva, reduzindo a produção de esteróides gonadais tanto em pacientes do sexo feminino como do sexo masculino. Descarga mamária, amenorreia, desenvolvimento mamário masculino e impotência têm sido relatados em doentes tratados com compostos que aumentam a prolactina. A hiperprolactinemia prolongada associada à disgénese gonadal pode levar a uma diminuição da densidade mineral óssea tanto nas mulheres como nos homens.
Os testes de cultura de tecidos mostraram que aproximadamente um terço dos cancros da mama humana são dependentes de prolactina in vitro, o que faz desta uma consideração potencialmente relevante ao prescrever esta classe de medicamentos a doentes com cancro da mama previamente detectado. Em estudos sobre a carcinogenicidade da risperidona em ratos e ratos, observou-se um aumento da incidência de tumores celulares na hipófise, mamária e ilhotas pancreáticas (adenomas mamários, pituitários e pancreáticos). Os estudos clínicos e epidemiológicos realizados até à data não demonstraram uma associação entre o uso a longo prazo desta classe de medicamentos e a tumourigénese humana, mas os dados são ainda demasiado limitados para se tirarem conclusões firmes.
Potencial para obstrução gastrointestinal
Como os comprimidos não são deformados e não mudam significativamente de forma no tracto gastrointestinal, não devem normalmente ser utilizados em doentes com severas restrições gastrointestinais pré-existentes (patológicas ou médicas, por exemplo, disfunção do esófago, doença inflamatória do intestino delgado, aderências ou síndrome do “intestino curto” devido ao encurtamento do tempo de trânsito, história prévia de peritonite, fibrose cística, obstrução pseudo-intestinal crónica ou diverticulio de Meckel). Tem havido relatos raros de obstrução em doentes com estrangulamentos gastrointestinais que tomam formulações de libertação prolongada não deformáveis. Devido à forma de dosagem de libertação prolongada, este produto só deve ser utilizado em doentes capazes de engolir o comprimido completo (ver [DOSAGE]).
Espera-se que tempos de entrega mais curtos, como observado na diarreia, reduzam a biodisponibilidade, enquanto que tempos de entrega mais longos, como observado na neuropatia gastrointestinal, gastroparese diabética ou outras causas, aumentem a biodisponibilidade. E a biodisponibilidade alterada é mais provável de ocorrer quando o tempo de transporte alterado ocorre no tracto gastrointestinal superior.
Hipotensão ortostática e síncope
Em alguns pacientes, a paliperidona induz hipotensão vertical e síncope através do seu efeito de bloqueio alfabético. Numa compilação de resultados de três ensaios de dose fixa controlada por placebo, de 6 semanas, a incidência de síncope foi relatada como sendo de 0,8% (7/850) em doentes tratados com este produto (3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg) em comparação com 0,3% (1/355) em doentes que receberam placebo. Utilização com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (por exemplo, insuficiência cardíaca, história de enfarte do miocárdio ou isquemia, anomalias de condução) ou doença cerebrovascular e naqueles susceptíveis à hipotensão (por exemplo, desidratação, hipovolaemia e tratamento com agentes anti-hipertensivos). A monitorização dos sinais vitais posturais deve ser considerada nos doentes propensos à hipotensão.
Leucopenia, neutropenia e deficiência de granulócitos
Foram relatados eventos de leucopenia, neutropenia e deficiência de granulócitos com antipsicóticos, incluindo este produto. Os relatórios pós-comercialização de deficiência de granulócitos são muito raros (<1/10,000).
Os pacientes com historial de leucopenia clinicamente significativa ou de leucopenia/neutropenia induzida por drogas precisam de ser monitorizados durante os primeiros meses de tratamento e a interrupção deste produto deve ser considerada ao primeiro sinal de leucopenia clinicamente significativa se nenhum outro factor estiver a contribuir.
Os pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a febre ou outros sinais ou sintomas de infecção e tratados prontamente se estes ocorrerem. Os doentes com neutropenia grave (contagem absoluta de glóbulos brancos <1 x 109/L) devem interromper este produto e continuar a monitorizar a contagem de glóbulos brancos até ao seu regresso ao normal.
Tromboembolismo venoso
Foram relatados casos de tromboembolismo venoso (VTE) com drogas antipsicóticas. Como os factores de risco adquiridos para TEV estão frequentemente presentes em doentes tratados com medicamentos antipsicóticos, todos os factores de risco possíveis para TEV devem ser identificados e tomadas precauções antes ou durante o tratamento com este produto.
Possíveis disfunções cognitivas e motoras
Foram relatadas sonolência e reacções sedativas em sujeitos tratados com este produto (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). Os antipsicóticos, incluindo este produto, têm o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as capacidades motoras do paciente. Os pacientes devem ser cautelosos ao executarem actividades que exijam uma alteração do estado mental, tais como operar maquinaria perigosa ou andar de bicicleta eléctrica, a menos que seja razoavelmente certo que o tratamento com paliperidona não irá produzir efeitos adversos.
Apreensões convulsivas
Em ensaios clínicos pré-comercialização (três estudos em dose fixa controlados por placebo, de 6 semanas e um estudo em indivíduos idosos com esquizofrenia), ocorreram convulsões em 0,22% dos indivíduos tratados com este produto (3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg) em comparação com 0,25% dos indivíduos tratados com placebo. À semelhança de outros antipsicóticos, este produto deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de convulsões ou outras condições que possam baixar o limiar de convulsões. As condições que baixam o limiar de convulsões podem ser mais comuns em doentes com 65 anos de idade ou mais.
Disfagia
A disfunção motora esofágica e a aspiração podem estar associadas ao uso de drogas antipsicóticas. Entre estas está a pneumonia por aspiração, uma causa comum de morbilidade e mortalidade em pacientes com demência do tipo Alzheimer avançada. Este e outros medicamentos antipsicóticos devem ser utilizados com precaução em doentes em risco de pneumonia por aspiração.
Suicídio
A possibilidade de tentativas de suicídio é inerente a pacientes com distúrbios psicóticos e os pacientes em risco devem ser acompanhados de perto durante o tratamento medicamentoso. A dosagem prescrita deve ser o menor número de comprimidos que permita uma boa gestão do paciente e reduzir o risco de overdose.
Montagem anormal do pénis
Foi relatado que as drogas com efeitos bloqueadores do alfa-adrenoceptor têm o potencial de induzir erecções penianas anormais. Foram relatadas erecções penianas anormais na vigilância pós-comercialização deste produto (ver [ADVERSE REACTIONS]).
Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP)
Não foram observados casos de TTP durante os estudos clínicos com paliperidona. Embora tenham sido relatados casos de TTP em associação com a administração de risperidona, a relação com o tratamento com risperidona continua a não ser clara.
Termorregulação
Os antipsicóticos podem perturbar a capacidade do corpo de baixar a temperatura central do corpo. Recomenda-se cuidado apropriado ao prescrever este produto se o paciente se encontrar numa situação que possa levar a um aumento da temperatura corporal central, tal como exercício intenso, exposição a condições hipertérmicas extremas, uso combinado de anticolinérgicos ou desidratação.
Efeito anti-emético
Observou-se que a paliperidona tinha um efeito antiemético nos estudos pré-clínicos. Este efeito, se presente nos seres humanos, deve ser notado, pois pode mascarar alguns dos sinais e sintomas de overdose ou, por exemplo, obstrução intestinal, síndrome de Lehigh, tumores cerebrais.
Síndrome de relaxamento intra-operatório da íris
A síndrome de relaxamento intra-operatório da íris pode ser causada pelo antagonismo adrenérgico dos receptores alfa1a de certos medicamentos encontrados na cirurgia da catarata, como este produto.
A síndrome de relaxamento intra-operatório da íris pode aumentar as complicações oculares intra-operatórias e pós-operatórias. O cirurgião oftalmológico deve ser informado antes da cirurgia se estiver a ser ou tiver sido utilizada medicação com antagonismo receptor alfa-1a adrenérgico. Os potenciais benefícios da interrupção da terapia de bloqueio alfa1 antes da cirurgia da catarata não foram estabelecidos e os benefícios devem ser ponderados contra os riscos de interrupção da medicação antipsicótica.
Utilização em doentes com doenças concomitantes
A experiência clínica com a utilização deste produto em doentes com certas doenças concomitantes é ainda limitada (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Foi relatado um aumento da sensibilidade aos medicamentos antipsicóticos em doentes com doença de Parkinson ou a presença de demência corporal de Lewy. As manifestações específicas de maior susceptibilidade incluem confusão, lentidão, instabilidade postural acompanhada de quedas frequentes, e sintomas extrapiramidais com características clínicas consistentes com um síndroma maligno.
Este produto não foi avaliado e utilizado extensivamente em pacientes com história recente de enfarte do miocárdio ou doença cardíaca instável. Os doentes com presença confirmada de tal doença foram excluídos dos ensaios clínicos pré-comerciais. Devido ao risco de hipotensão vertical com este produto, deve-se ter cuidado em pacientes com doenças cardiovasculares conhecidas (ver [Precauções]).
Testes de laboratório
Não há testes laboratoriais específicos recomendados.
Substâncias controladas
Este produto não é uma substância controlada.
Abuso de drogas
Não houve estudos sistemáticos sobre o potencial abuso da paliperidona em animais ou seres humanos. Também não é possível prever com certeza até que ponto os medicamentos de acção CNS serão mal utilizados, convertidos e/ou abusados uma vez comercializados. Por conseguinte, os pacientes com antecedentes de abuso de drogas devem ser cuidadosamente avaliados e aqueles com sinais de uso indevido ou abuso do produto (por exemplo, desenvolvimento de resistência às drogas, aumento da dose, comportamento de procura de drogas) devem ser acompanhados de perto.
Dependência de drogas
O potencial de tolerância ou dependência física da paliperidona não tem sido sistematicamente estudado em animais ou humanos.
Pacientes com insuficiência renal
O ajustamento da dose deve ser individualizado de acordo com a função renal do doente (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Pacientes com deficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada. Este produto não foi estudado em doentes com grave deficiência hepática.
Manter fora do alcance das crianças.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Este produto não tem sido estudado de forma adequada e bem controlada em mulheres grávidas. Só deve ser utilizado durante a gravidez se os potenciais benefícios superarem os possíveis riscos para o feto.
Um estudo de coorte observacional retrospectivo, baseado na base de dados de reclamações dos EUA, comparou o risco de malformações congénitas em nascimentos vivos de mulheres que utilizaram e não utilizaram antipsicóticos durante a gravidez inicial. Nesse estudo, a paliperidona (o metabolito activo da risperidona) não foi especificamente avaliada. Após ajustamento para variáveis de confusão disponíveis na base de dados, o risco de malformações congénitas foi aumentado no grupo risperidone em comparação com o grupo antipsicótico não exposto (risco relativo = 1,26, 95% CI: 1,02-1,56). Nenhum mecanismo biológico foi identificado para explicar esta descoberta, e não foram observados efeitos teratogénicos em estudos não clínicos. Com base apenas nos resultados deste estudo observacional, não foi estabelecida uma relação causal entre a exposição intra-uterina à risperidona e às malformações congénitas.
Um ligeiro aumento de nados-mortos ocorreu em animais experimentais que receberam doses elevadas de administração de paliperidona. Esta dose elevada de paliperidona é tóxica para os animais maternos. A descendência dos animais não foi afectada quando a exposição foi 20-34 vezes a exposição humana máxima.
Foram relatados sintomas extrapiramidais em recém-nascidos usando antipsicóticos de primeira geração no último trimestre de gravidez. Estes sintomas são normalmente auto-limitados. Contudo, não é claro se a paliperidona administrada perto do fim da gravidez resultaria em sinais e sintomas neonatais semelhantes.
A gravidade dos sintomas extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência no recém-nascido após o parto pode variar quando são utilizados medicamentos antipsicóticos (incluindo este produto) no último trimestre de gravidez. Estes sintomas podem incluir: agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, letargia, desconforto respiratório ou distúrbios alimentares.
Parto
O efeito deste produto no trabalho humano não é conhecido.
Mães lactantes
A paliperidona é 9-hidroxirisperidona, o metabolito activo da risperidona. Em estudos com animais, risperidona e 9-hidroxirisperidona foram segregadas através do leite. Risperidona e 9-hidroxirisperidona também podem ser segregadas através de leite humano. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao administrar este produto às mulheres que amamentam. Os benefícios conhecidos da amamentação devem ser ponderados contra os riscos desconhecidos de exposição infantil à paliperidona ao administrar o fármaco.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia deste produto em pacientes com <12 anos de idade não é conhecida.
O efeito sedativo deste produto deve ser acompanhado de perto quando utilizado na população pediátrica e adolescente. A alteração do momento da administração deste produto pode melhorar o efeito da sedação nos pacientes.
Devido aos efeitos potenciais da hiperprolactinemia prolongada no desenvolvimento e maturação sexual dos adolescentes, deve ser considerada uma avaliação clínica regular do estado endócrino do paciente, incluindo a medição da altura, peso, maturação sexual, monitorização da função menstrual e outros efeitos potencialmente relevantes da prolactina.
O rastreio de sintomas extrapiramidais e outras perturbações do movimento deve ser realizado periodicamente durante o tratamento com este produto.
[Uso geriátrico].
A segurança, tolerabilidade e eficácia deste produto foram avaliadas num estudo controlado por placebo de 6 semanas em 114 sujeitos idosos com esquizofrenia (idade ≥ 65 anos, dos quais 21 eram ≥ 75 anos). Os sujeitos do estudo receberam doses flexíveis deste produto (3 mg a 12 mg uma vez por dia). Além disso, sujeitos adultos com esquizofrenia receberam uma dose fixa deste produto (3 mg a 15 mg uma vez por dia) num estudo controlado por placebo de 6 semanas num pequeno número de sujeitos ≥65 anos de idade.
Globalmente, de todos os sujeitos inscritos nos estudos clínicos deste produto (n = 1796), incluindo aqueles que receberam este produto ou placebo, 125 (7,0%) tinham ≥65 anos de idade e 22 (1,2%) tinham ≥75 anos de idade. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes e os indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas em pacientes mais velhos e mais jovens não mostraram diferenças definitivas na resposta aos medicamentos, embora uma maior sensibilidade aos medicamentos em alguns pacientes mais velhos não pudesse ser excluída.
Sabe-se que a droga é excretada principalmente pelos rins e, portanto, os pacientes com insuficiência renal moderada a grave terão uma diminuição da depuração (ver [Farmacocinética]) e a dose da droga deve ser reduzida neste grupo de pacientes. Como é mais provável que os doentes idosos tenham uma função renal reduzida, deve ter-se cuidado na selecção da dose e a monitorização da função renal pode por vezes ser necessária (ver [Dosagem]).
[Interacções medicamentosas].
Efeitos deste produto sobre outros medicamentos
Tendo em conta os principais efeitos do sistema nervoso central da paliperidona (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]), este produto deve ser utilizado com precaução em combinação com outras drogas de acção central e álcool. A paliperidona antagoniza os efeitos da levodopa e de outros agonistas da dopamina.
Como estes efeitos potenciais podem induzir hipotensão vertical, podem ocorrer efeitos cumulativos quando este produto é utilizado com outros agentes terapêuticos que têm este efeito (ver [Precauções]).
Não se prevêem interacções farmacocinéticas clinicamente significativas quando a paliperidona é combinada com outros medicamentos metabolizados por isozimas CYP450. Estudos in vitro em microsomas humanos do fígado mostraram que a paliperidona não inibe significativamente o metabolismo de drogas metabolizadas por isoenzimas do citocromo CYP450, incluindo isoenzimas de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e isoformas de CYP3A5. Por conseguinte, não se espera que a paliperidona iniba a libertação de fármacos metabolizados através destas vias de uma forma clinicamente significativa. Também não se espera que a paliperidona tenha efeitos indutores de enzimas.
Em concentrações terapêuticas, a paliperidona não inibe a P-glicoproteína e, portanto, não se espera que iniba o transporte mediado por P-glicoproteína de outros medicamentos de uma forma clinicamente significativa.
O potencial de interacção entre este produto e o lítio é baixo.
A co-administração deste produto (12 mg uma vez por dia) e os comprimidos de libertação prolongada dipivalente (500 mg a 2000 mg uma vez por dia) em condições de estado estacionário não afecta a homeostase farmacocinética do valproato.
Os estudos de interacção de drogas têm sido realizados apenas em adultos.
Efeitos de outros medicamentos sobre este produto
A paliperidona não é um substrato para o CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 e CYP2C19, sugerindo que as interacções com indutores ou inibidores destas enzimas são improváveis. Estudos in vitro demonstraram que o CYP2D6 e o CYP3A4 estão minimamente envolvidos no metabolismo da paliperidona, e estudos in vivo não demonstraram que os níveis metabólicos são reduzidos na presença destas enzimas, representando apenas uma pequena proporção da depuração total do organismo. Estudos in vitro demonstraram que a paliperidona é um substrato de P-gp.
A paliperidona sofre apenas um metabolismo limitado na presença de CYP2D6 (ver [Farmacocinética]). Estudos de interacção em indivíduos saudáveis, nos quais 20 mg/dia de paroxetina (um potente inibidor de CYP2D6) foi administrado juntamente com uma dose única de 3 mg deste produto, mostraram um aumento médio de 16% (90% CI: 4, 30) na exposição à paliperidona naqueles com forte metabolismo de CYP2D6. Não foram estudadas doses mais elevadas de paroxetina. A relevância clínica não é clara.
A combinação deste produto (uma vez por dia) com carbamazepina 200 mg (duas vezes por dia) reduziu a média de Cmax em estado estacionário e AUC de paliperidona em aproximadamente 37%. A diminuição pode ser devida em grande parte à indução da expressão renal do P-gp pela carbamazepina, o que leva a um aumento de 35% na depuração renal da paliperidona. A diminuição do protótipo de droga urinária foi mínima, sugerindo que teve um efeito mínimo no metabolismo do CYP ou na biodisponibilidade da paliperidona durante a co-administração com carbamazepina. Ao iniciar a carbamazepina, a dose deste produto deve ser reavaliada e aumentada, se necessário. Inversamente, ao descontinuar a carbamazepina, a dose deste produto deve ser reavaliada e, se necessário, reduzida.
Uma dose única de 12 mg deste produto em combinação com comprimidos de libertação prolongada de bispropionato de sódio (2 comprimidos de 500 mg/comprimido uma vez por dia) resultou num aumento aproximado de 50% da paliperidona Cmax e AUC. Quando usado em combinação com valproato, uma dose mais baixa deste produto deve ser considerada após avaliação clínica.
Co-administração com psicoestimulantes
A combinação de psicoestimulantes (por exemplo, metilfenidato) com paliperidona pode resultar em sintomas extrapiramidais se uma ou ambas as drogas forem alteradas (ver [Precauções]).
[Overdose de drogas].
Experiência clínica
A experiência com overdose de paliperidona é limitada, sendo a ingestão mais elevada estimada em 405 mg nos poucos casos de overdose notificados em ensaios pré-comercialização. os sinais e sintomas observados incluem sintomas extrapiramidais e instabilidade da marcha. Outros sinais e sintomas que podem ocorrer incluem aqueles devidos à conhecida amplificação farmacológica da paliperidona, ou seja, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão, e intervalo QT prolongado. Foram relatadas taquicardia ventricular e fibrilhação ventricular por taquicardia e fibrilhação ventricular como resultado de uma overdose oral de paliperidona.
A paliperidona é o principal metabolito activo da risperidona. Para experiências de overdose relatadas com risperidona, consulte por favor a secção Overdose do folheto do Risperidone.
Gestão de overdose
Não existe um antídoto específico para paliperidona, portanto, em caso de overdose, deve ser administrada uma terapia de apoio adequada e o doente deve ser acompanhado de perto até que ocorra a recuperação. Ao avaliar a necessidade de tratamento e a recuperação do paciente, devem ser consideradas as propriedades de libertação lenta da droga, juntamente com a questão de saber se o uso múltiplo da droga está envolvido.
Em caso de overdose aguda de drogas, a patência das vias aéreas deve ser estabelecida e mantida para assegurar uma oxigenação e ventilação adequadas. A lavagem gástrica (se o paciente estiver inconsciente, isto deve ser feito após a intubação) e a administração de adsorvente de carvão activado juntamente com um fármaco de libertação lenta deve ser considerada.
Uma overdose resultando em lentidão, convulsões ou respostas distónicas da cabeça e pescoço podem aumentar o risco de um paciente ser aspirado por hiperventilação.
A monitorização cardiovascular, incluindo a monitorização contínua do ECG, deve ser iniciada imediatamente para evitar possíveis arritmias. Se for administrada terapia com medicamentos antiarrítmicos, existe um risco teórico de prolongamento cumulativo do intervalo QT em doentes com overdose aguda de paliperidona, tomando piridipiridamole, procainamida e quinidina. Da mesma forma, as propriedades de bloqueio alfa da bromelaína também podem causar um efeito cumulativo de paliperidona, levando à hipotensão.
A hipotensão e o colapso circulatório devem ser tratados por medidas apropriadas, tais como fluidos intravenosos e/ou simpaticomiméticos (epinefrina e dopamina não devem ser utilizados, caso contrário o efeito de beta-excitação destes medicamentos pode exacerbar a hipotensão produzida pelo efeito de bloqueio alfa induzido pela paliperidona). Se estiverem presentes sintomas extrapiramidais graves, devem ser administrados anticolinérgicos.
[Ensaios clínicos].
Adultos
A eficácia a curto prazo deste produto (3 mg-15 mg uma vez por dia) foi estabelecida em três ensaios de dose fixa controlada por placebo e activa (olanzapina), 6 semanas em doentes esquizofrénicos não idosos (adultos, idade média 37 anos) que cumpriam os critérios do DSM-IV. Os estudos foram conduzidos na América do Norte, Europa Oriental, Europa Ocidental e Ásia. As doses estudadas nos três estudos incluíram 3 mg/dia, 6 mg/dia, 9 mg/dia, 12 mg/dia e 15 mg/dia. As doses foram tomadas de manhã, independentemente de terem ou não sido consumidos alimentos.
A eficácia foi avaliada utilizando a Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS), uma escala múltipla de confirmação de cinco factores que pode ser utilizada para avaliar sintomas positivos, sintomas negativos, pensamento desorganizado, hostilidade/agitação descontrolada e ansiedade/depressão. A eficácia também pode ser avaliada utilizando a escala de Comportamento Pessoal e Social (PSP), uma medida clinicamente validada do funcionamento pessoal e social, principalmente para actividades socialmente úteis, incluindo trabalho e aprendizagem, relações pessoais e sociais, capacidade de autocuidado, comportamento perturbador e agressivo.
Em todos os 3 estudos (n = 1665), o produto foi superior ao placebo em todos os grupos de dose em termos de pontuação PANSS. Os efeitos médios foram quase semelhantes em todos os grupos de doses, mas a dose mais elevada foi numericamente superior em todos os estudos. Foi também superior ao placebo na PSP nestes ensaios.
Os estudos dos subgrupos populacionais não demonstraram qualquer evidência de que o sexo, a idade (uma minoria de doentes tinha mais de 65 anos de idade) ou a geografia levariam a diferenças na capacidade de resposta. Também não existiam dados suficientes para explorar as diferenças de eficácia entre as raças.
No ensaio a longo prazo, foram seleccionados para esta fase de 6 semanas de tratamento com este produto (intervalo de dose 3-15 mg uma vez por dia) pacientes adultos com esquizofrenia que cumpriram os critérios DSM-IV de resposta clínica (definidos como uma pontuação PANSS de £ 70 ou uma pontuação PANSS pré-determinada de £ 4 e que receberam uma dose estável deste produto na segunda quinzena do período de ensaio de 8 semanas). Após o período de estabilização, os pacientes foram distribuídos aleatoriamente de forma duplo-cega para continuar o tratamento com este produto na dose de estabilização alcançada ou para receber placebo até ocorrer uma recaída de sintomas esquizofrénicos. A recaída foi predefinida como um aumento significativo das pontuações do PANSS (ou pontuações pré-definidas da subscrição do PANSS), admissão de pacientes no hospital, ideação suicida ou homicida clinicamente significativa ou automutilação deliberada ou danos a terceiros. Uma análise provisória dos dados mostrou que o tempo de recaída era significativamente mais longo em pacientes tratados com este produto em comparação com pacientes do grupo placebo, e o ensaio foi encerrado prematuramente por razões que tinham demonstrado a eficácia do tratamento de manutenção.
Adolescentes
Num estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 6 semanas, utilizando um grupo de tratamento de dose fixa baseado no peso, a eficácia deste produto foi avaliada em sujeitos adolescentes com esquizofrenia numa gama de doses de 1,5-12 mg/dia (N = 149 no grupo do produto e N = 51 no grupo do placebo). Os sujeitos tinham 12-17 anos de idade e cumpriam os critérios do DSM-IV para a esquizofrenia. A eficácia foi avaliada utilizando o PANSS. Este estudo demonstrou a eficácia de uma dose moderada deste produto em sujeitos adolescentes com esquizofrenia. As análises secundárias por dose mostraram a eficácia de doses únicas diárias de 3 mg, 6 mg e 12 mg.
Quadro 11: Estudo da esquizofrenia adolescente: R076477-PSZ-3001: 6 semanas, dose fixa, conjunto de análise de intenção de tratamento controlado por placebo. alteração em relação à linha de base nos pontos finais LOCF
Grupo placebo
N=51 Grupo de baixa dose deste produto
1,5 mg
N=54 Grupo de dose média benzedrina
3 ou 6 mg*
N=48 Grupo de alta dose
6 ou 12 mg*
N=47PANSS mudança de pontuação
Média da linha de base (SD)
Mudança média (SD)
P-valor (vs placebo)
Diferença dos mínimos quadrados significa (SE)
90.6 (12.13)
-7.9 (20.15)
91.6 (12.54)
-9.8 (16.31)
0.508
-2.1 (3.17)
90.6 (14.01)
-17.3 (14.33)
0.006
-10.1 (3.27)
91.5 (13.86)
-13.8 (15.74)
0.086
-6,6 (3,29) Análise da resposta
Respondentes, n (%)
Não-respondedores, n (%)
P-valor (vs placebo)
17 (33.3)
34 (66.7)
21 (38.9)
33 (61.1)
0.479
31 (64.6)
17 (35.4)
0.001
24 (51.1)
23 (48.9)
0,043 Resposta definida como ≥20% de redução na pontuação total do PANSS a partir da linha de base
Nota: Alteração de pontuação negativa indica melhoria. LOCF = Last Observation Carry Forward Method
* Grupo de dose moderada: 3 mg para indivíduos com peso < 51 kg, 6 mg para indivíduos com peso ≥ 51 kg
** Grupo de alta dose: 6 mg para indivíduos com peso < 51 kg, 12 mg para indivíduos com peso ≥ 51 kg
Num estudo randomizado, duplo-cego e controlado activamente, compreendendo uma fase aguda duplo-cega de 8 semanas e uma fase de manutenção duplo-cega de 18 semanas, a eficácia deste produto foi também avaliada em sujeitos adolescentes (≥12 anos de idade) com esquizofrenia (N = 112 no grupo da droga e N = 114 no grupo do aripiprazol) numa gama de dose variável de 3 mg/dia a 9 mg/dia. A mudança na pontuação total do PANSS em relação à linha de base foi numericamente comparável entre os grupos tratados com produtos e com aripiprazole nas semanas 8 e 26. Além disso, a diferença na percentagem de pacientes com ≥20% de melhoria na pontuação total do PANSS na semana 26 foi numericamente próxima entre os dois grupos de tratamento.
Tabela 12: Estudo da Esquizofrenia do Adolescente: R076477-PSZ-3003: 26 semanas, dose variável, conjunto de análise de intenção de tratamento controlado activamente. alteração da linha de base nos pontos finais LOCF
Este produto
3-9 mg N=112 Aripiprazole 5-15 mg N=114 Alteração na pontuação PANSS
8 semanas, ponto final agudo Média da linha de base (DP) Alteração média (DP)
P-valor (vs aripiprazole)
Diferença dos mínimos quadrados significa (SE)
89.6 (12.22)
-19.3 (13.80)
0.935
0.1 (1.83)
92.0 (12.09)
-19,8 (14,56) Alteração na pontuação PANSS
26 semanas de desfecho
Média da linha de base (SD) Variação média (SD)
P-valor (vs aripiprazole)
Diferença dos mínimos quadrados significa (SE)
89.6 (12.22)
-25.6 (16.88)
0.877
-0.3 (2.20)
92.0 (12.09)
-26,8 (18,82) Análise da resposta
26 semanas de desfecho
Respondentes, n (%) Não-respondentes, n (%)
P-valor (vs aripiprazole)
86 (76.8)
26 (23.2)
0.444
93 (81.6)
21 (18.4) Resposta definida como ≥ 20% de redução na pontuação total do PANSS a partir da linha de base
Nota: Uma alteração negativa na pontuação indica uma melhoria.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A paliperidona é o principal metabolito da risperidona. Tal como acontece com outras drogas antiesquizofrénicas, o mecanismo de acção da paliperidona é desconhecido, mas pensa-se actualmente que seja mediado por um efeito combinado nos receptores centrais da dopamina 2 (D2) e do antagonismo dos receptores da 5-hidroxitriptamina 2 (5HT2A). A paliperidona é também um antagonista dos receptores alfa-1 e alfa-2 adrenérgicos, bem como dos receptores histamínicos H1, que podem ser responsáveis por alguns dos outros efeitos da droga. A paliperidona não tem afinidade por receptores do tipo colinérgicos muscarínicos ou receptores beta1 e beta2 adrenérgicos. In vitro, a actividade farmacológica dos enantiómeros (+)- e (-)-paliperidona é semelhante.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade: teste de Ames de paliperidona, teste do linfoma do rato e micronúcleo do rato foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva: Num teste de fertilidade, a administração oral de paliperidona a ratos em doses até 2,5 mg/kg/dia não afectou as taxas de gravidez nas fêmeas, no entanto, com esta dose houve um aumento da taxa de perda pré versus pós-implantação e uma ligeira diminuição do número de fetos vivos, e também se observou uma ligeira toxicidade materna. Estes indicadores não foram afectados com uma dose de 0,63 mg/kg, o que representa metade da dose humana máxima recomendada numa base mg/m2.
A fertilidade não foi afectada em ratos machos aos quais foi administrada paliperidona oralmente em doses até 2,5 mg/kg/dia, mas não foram realizados estudos de contagem de esperma e viabilidade espermática. Risperidona é extensivamente convertida em paliperidona em cães e humanos. Num teste de toxicidade por dosagem repetida com risperidona em cães Beagle, todas as doses (0,31-5,0 mg/kg) resultaram na redução da testosterona sérica e na diminuição da viabilidade e concentração do esperma; os parâmetros da testosterona sérica e do esperma recuperaram parcialmente mas permaneceram a níveis reduzidos após dois meses de descontinuação.
A paliperidona foi administrada oralmente a ratos e coelhos grávidos durante o período de organogénese, e não foi observado qualquer aumento na incidência de malformações fetais na dose mais elevada (10 mg/kg/dia em ratos e 5 mg/kg/dia em coelhos, equivalente a 8 vezes a dose humana máxima recomendada numa base mg/m2).
Risperidona é extensivamente convertida em paliperidona em ratos e humanos. Num teste de toxicidade reprodutiva em ratos com risperidona, observou-se um aumento da mortalidade das crias em doses abaixo da dose humana máxima recomendada a mg/m2 (ver folheto da Risperidona).
Carcinogenicidade: A paliperidona não foi testada quanto à sua carcinogenicidade.
Risperidona é extensivamente convertida em paliperidona em ratos, ratos e humanos. A Risperidona foi testada para carcinogenicidade em ratos albinos suíços e ratos Wistar, administrada ad libitum em doses diárias de 0,63, 2,5 e 10 mg/kg durante 18 meses em ratos e 25 meses em ratos. Os resultados mostraram um aumento significativo na incidência de adenoma pituitário, adenoma endócrino pancreático e carcinoma mamário nos animais. A dose sem efeitos para estes tumores numa base mg/m2 era inferior ou igual à dose humana máxima recomendada de risperidona (ver instruções de risperidona). Foi também observada uma maior incidência de tumores mamários, pituitários e pancreáticos em ensaios de dosagem a longo prazo de roedores com outros antipsicóticos, que se pensa serem devidos ao antagonismo a longo prazo dos receptores de dopamina D2 e níveis elevados de prolactina. A relevância destas descobertas observadas em roedores para os seres humanos não foi esclarecida.
Toxicidade em animais jovens: Em ratos jovens aos quais foi administrada paliperidona oralmente entre 24 e 73 dias de idade, só se observou um comprometimento reversível da aprendizagem e da memória em fêmeas com uma dose sem efeitos de 0,63 mg/kg/dia, e as concentrações sanguíneas (AUC) de paliperidona a esta dose foram semelhantes às dos adolescentes. Não houve outros efeitos consistentes no desenvolvimento neurocomportamental ou reprodutivo em ratos na dose mais elevada de 2,5 mg/kg/dia, e os níveis sanguíneos de paliperidona nesta dose foram duas a três vezes mais elevados do que os dos adolescentes.
A risperidona é extensivamente convertida em paliperidona em animais e humanos. Em cães jovens que receberam risperidona oralmente durante 40 semanas a doses de 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg/dia, foi observada uma redução no comprimento e densidade óssea a uma dose sem efeitos de 0,31 mg/kg/dia, e as concentrações de sangue (AUC) de risperidona + paliperidona a esta dose foram equivalentes às de crianças e adolescentes que receberam a dose humana máxima recomendada de risperidona. Além disso, observou-se um atraso na maturação sexual tanto em machos como em fêmeas em todos os grupos de dose. Estes efeitos foram em grande parte ou completamente irreversíveis nas fêmeas após um período de 12 semanas de recuperação da dosagem.
Farmacocinética
Farmacocinética
Após uma dose única, a concentração plasmática de paliperidona aumenta constantemente, atingindo um pico de concentração (Cmax) aproximadamente 24 horas após a dosagem. A farmacocinética da paliperidona após a administração é proporcional à dose na gama de dose clínica recomendada (3 mg – 12 mg). A meia-vida terminal da paliperidona é de aproximadamente 23 horas.
Após a administração, as concentrações em estado estacionário são atingidas na maioria dos sujeitos dentro de aproximadamente 4-5 dias. Com uma dose de 9 mg de paliperidona, a relação média entre o pico de estado estacionário e o vale foi de 1,7, com uma variação de 1,2-3,1.
As características de libertação deste produto permitem flutuações mínimas em comparação com os agentes de libertação imediata de risperidona. Um estudo comparando a farmacocinética de estado estável da paliperidona 12mg uma vez por dia (administrada como comprimido de libertação prolongada) e os comprimidos de libertação imediata de risperidona 4mg em doentes com esquizofrenia resultou num índice de flutuação de 38% para a formulação de paliperidona de libertação prolongada em comparação com 125% para a formulação de libertação imediata de risperidona (ver Figura 1).
Figura 1: Perfil de concentração em estado estacionário (expresso como concentração de paliperidona) de 12 mg de paliperidona administrados como 6 comprimidos/dose de 2 mg comprimidos de libertação prolongada uma vez por dia durante 6 dias em comparação com a concentração em estado estacionário (expresso como paliperidona + concentração de risperidona) da formulação de libertação imediata de risperidona a 2 mg no dia 1 e 4 mg/dia nos dias 2-6
Após a administração deste produto, os isómeros (+) e (-) enantioméricos de paliperidona são interconvertidos e a relação (+) para (-) dos seus CUA em estado estacionário é de aproximadamente 1,6.
Absorção e distribuição
A biodisponibilidade oral absoluta da paliperidona após a administração deste produto é de 28%.
Em indivíduos ambulatórios saudáveis, dados 12 mg de comprimidos de paliperidona de libertação prolongada com uma dieta rica em gordura/aquecimento, a Cmax média e a AUC de paliperidona aumentaram 60% e 54%, respectivamente, em comparação com o estado de jejum. Foi realizado um novo ensaio clínico para estabelecer a segurança e eficácia deste produto em sujeitos sem ter em conta os horários das refeições. Embora não seja necessário tomar este produto com alimentos, a exposição à paliperidona pode ser aumentada quando tomado com alimentos (ver [DOSAGE]).
Com base na análise populacional, o volume aparente de distribuição de paliperidona foi de 487 L. A ligação da proteína plasmática da paliperidona racémica foi de 74%.
Metabolismo e depuração
Embora estudos in vitro sugiram que o CYP2D6 e o CYP3A4 estão envolvidos no metabolismo da paliperidona, os resultados in vivo sugerem que estas isoenzimas desempenham apenas um papel limitado na eliminação global da paliperidona (ver [Interacções medicamentosas]).
Após uma semana de administração oral de uma única formulação de libertação imediata de 1 mg de paliperidona marcada com 14C a cinco voluntários saudáveis, 59% (intervalo: 51%-67%) da dose administrada foi excretada na urina como um protótipo, 32% (26%-41%) da dose foi recuperada como um metabolito, e 6%-12% da dose não foi recuperada. Aproximadamente 80% do material radioactivo está presente na urina e aproximadamente 11% nas fezes. Quatro vias metabólicas foram demonstradas em estudos in vivo, nenhuma das quais excede 10% da dose administrada: desidroxilação, hidroxilação, desidrogenação e clivagem do benzoisoxazol.
A análise farmacocinética da população não encontrou diferenças na exposição ou depuração da paliperidona entre aqueles com metabolismo forte e fraco dos substratos de CYP2D6.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
A dose deste produto deve ser reduzida em doentes com insuficiência renal moderada e grave (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]). A distribuição de comprimidos de paliperidona 3 mg de libertação prolongada foi estudada em indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal. Os resultados mostraram que uma diminuição da depuração de creatinina foi acompanhada por uma diminuição da depuração de paliperidona. A depuração total de paliperidona diminuiu 32% em indivíduos com insuficiência renal ligeira (CrCl = 50 mL/min para < 80 mL/min), 64% em indivíduos com insuficiência renal moderada (CrCl = 30 mL/min para < 50 mL/min) e 71% em indivíduos com insuficiência renal grave (CrCl = 10 mL/min para < 30 mL/min), em comparação com indivíduos saudáveis. 71%, correspondendo a um aumento de 1,5 vezes, 2,6 vezes e 4,8 vezes da exposição média (AUCinf) em comparação com indivíduos saudáveis. As meias-vidas médias de depuração terminal foram de 24, 40 e 51 horas para doentes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com 23 horas para indivíduos com função renal normal (CrCl ≥ 80 mL/min).
Pacientes com deficiência hepática
Num estudo conduzido em indivíduos com deficiência hepática moderada (classificação Child-Pugh B), as concentrações plasmáticas de paliperidona livre aproximaram-se das de indivíduos saudáveis, mas a exposição total à paliperidona foi reduzida devido à diminuição da ligação proteica. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada. Este produto não foi estudado em doentes com graves problemas hepáticos.
Adolescentes com 12-17 anos de idade (peso ≥ 29 Kg)
Os níveis de exposição sistémica de paliperidona em sujeitos adolescentes eram comparáveis aos dos adultos. Em adolescentes com peso <51 kg (<112 lbs), os níveis de exposição foram observados como sendo 23% superiores aos dos que pesam ≥51 kg (≥112 lbs); não foi considerado clinicamente significativo. A idade por si só não afectou o nível de exposição à paliperidona.
Adultos mais velhos
O ajustamento da dose com base apenas na idade não é recomendado. No entanto, como a depuração de creatinina diminui com a idade, pode ser necessário ajustar a dose em todos os adultos idosos (ver acima para pacientes com insuficiência renal e [DOSAGE]).
Corrida
Não se recomenda o ajuste da dose de acordo com a raça. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas em estudos farmacocinéticos realizados em populações japonesas e caucasianas.
Género
Não se recomenda o ajuste da dose de acordo com o sexo. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas em estudos farmacocinéticos realizados em machos e fêmeas.
Fumar
Não é recomendado o ajuste da dose de acordo com o estado de tabagismo. Com base em dados de estudos in vitro utilizando enzimas do fígado humano, a paliperidona não é um substrato do CYP1A2 e, por conseguinte, fumar não deve ter um efeito na farmacocinética da paliperidona.
Armazenamento]
Selar e armazenar abaixo dos 30°C.
Embalagem
Embalado em blister de alumínio-plástico, selado a quente com saco de poliéster/alumínio/polietileno laminado farmacêutico. 7 mesa/placa, 1 prato/saco, 1 saco/caixa. 7 mesa/placa, 1 prato/saco, 2 sacos/caixa.
[Data de expiração].
12 meses
【Execution Standard】.
【Approval Number】
[Detentor da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Endereço registado: Lianyungang Zona de Desenvolvimento Económico e Tecnológico, Província de Jiangsu
Fabricante
Nome da Empresa: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Endereço de produção: No. 5 Dongjin Road, Lianyungang Economic and Technological Development Zone
Código Postal: 222069
Serviço ao cliente Tel: 4008285227 de segunda a sexta-feira 9:00-17:00 (excepto feriados)
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