1. uniformidade dos princípios de classificação
A principal diferença entre a terceira edição da Classificação de Tumores da OMS e as duas edições anteriores é que todos os tumores são considerados como doenças distintas e não apenas subtipos histológicos descritos morfologicamente. Tal como nos outros fascículos, todos os tumores ósseos e as suas variantes são descritos estritamente por doença em termos de critérios diagnósticos, características patológicas e alterações genéticas associadas, incluindo os novos códigos ICO-10, incidência, idade, distribuição sexual, localização da lesão, sintomas clínicos e sinais, patologia, genética e factores prognósticos.
Na segunda edição, os tumores da medula óssea (tumores de células redondas) estão divididos em quatro categorias: sarcoma de asas, tumor neuroectodérmico primitivo de osso (ES/PNET), linfoma maligno de osso e mieloma. A histogénese do sarcoma de Ewing tem sido controversa, e a PENT foi anteriormente considerada como uma pequena malignidade celular semelhante, em alguns aspectos, mas distinta do sarcoma de Ewing. tumor maligno. Estudos imunohistoquímicos recentes mostraram que tanto o CD99 expresso como a NSE, e estudos citogenéticos confirmaram a presença de translocações cromossómicas t(11;12) frequentes e não aleatórias em ambos (q24;q12). A nova classificação trata, portanto, o sarcoma de Ewing/ tumor neuroectodérmico primitivo como um e o mesmo tumor que mostra graus variáveis de diferenciação neuroectodérmica, sendo o termo Ewing sarcoma utilizado para tumores sem evidência de diferenciação neuroectodérmica em microscopia ligeira, imuno-histoquímica e microscopia electrónica, enquanto que o PENT pode ser caracterizado por diferenciação neuroectodérmica por um ou mais destes métodos.
2. adição e eliminação ligeira de tipos de tumores
Em comparação com a segunda edição, as categorias de tumores foram ligeiramente alteradas, com ligeiras adições e supressões aos tipos. As categorias de tumores dividem-se em ES/PENT e tumores hematopoiéticos, excepto para os “tumores da medula óssea” que se dividem em ES/PENT e tumores hematopoiéticos, e “outros tumores do tecido conjuntivo” que se dividem em tumores fibrosos, fibrosos histiocíticos, musculares lisos, adipogénicos e neurológicos. Não há alterações para as outras categorias de tumores. Embora haja poucas adições ou supressões às categorias de tumores, as razões para estas devem ser compreendidas e são descritas abaixo.
(1) Tumores cartilagíneos
Osteocondromas e condromatose múltiplos podem ocorrer com base em doenças genéticas e ter características clinicopatológicas e genéticas específicas. A existência de um verdadeiro condroblastoma “maligno” é debatida, e a maioria dos estudiosos acredita que este tumor é na realidade um sarcoma pós-irradiação ou é simplesmente um diagnóstico errado, pelo que foi removido da nova classificação. A condromatose sinovial, embora não seja de origem óssea, é uma lesão primária de natureza cartilaginosa e tumoral com comportamento destrutivo local, estando por isso incluída na classificação.
(2) Tumores osteogénicos
O osteoma é agora considerado como não sendo um tumor e foi eliminado. O osteoblastoma agressivo (maligno) tem um comportamento localizado clinicamente agressivo, mas a morfologia e genética não são fundamentalmente diferentes do osteoblastoma típico, pelo que é descrito sob osteoblastoma. Os osteosarcomas secundários são frequentemente secundários à doença de Paget, irradiação e outras anomalias pré-existentes. Os pacientes são mais velhos e cerca de 1/3 dos casos estão localizados em ossos planos. Estudos comparativos de hibridação genómica (CGH) demonstraram que a perda do número de cópias de ADN no osteossarcoma irradiado é
Os primeiros apresentavam frequentemente perdas de 3p. Além disso, a taxa de mutações TP53 foi significativamente mais elevada no osteosarcoma irradiado do que no osteosarcoma esporádico, pelo que o osteosarcoma secundário é listado separadamente.
(3) Tumor de células gigantes
Quase todas as lesões ósseas podem conter células gigantes, por vezes em grande número, e a classificação coloca particular ênfase na importância das características clínicas e patológicas no diagnóstico de tumores de células gigantes. As células gigantes ocorrem após a maturação esquelética e são ligeiramente mais comuns nas fêmeas; os locais típicos são as extremidades ósseas de ossos longos e vértebras; microscopicamente, o tumor deve ter células mononucleares mesenquimais redondas ou ovóides e uma distribuição mais ou menos uniforme de células gigantes, os dois componentes combinados, e os núcleos das células gigantes assemelham-se muito aos das células mononucleares mesenquimais. Ocasionalmente, os tumores de células gigantes podem tornar-se malignos, e a nova classificação, denominada malignidade no tumor de células gigantes, é listada separadamente como um sarcoma altamente maligno resultante de um tumor de células gigantes (primário) ou de um local previamente diagnosticado como tumor de células gigantes (secundário).
(4) Tumores vasculares
Os tumores vasculares intermédios foram removidos da nova classificação, onde o hemangiossarcoma endotelial está incluído no angiossarcoma, que é considerado um angiossarcoma maligno de baixo grau. O angioepitelioma e o angioepitelioma maligno são removidos por não serem conhecidos por serem tumores de verdadeira origem de células perivasculares.
(5) Outros
Tumores musculares lisos e lipomas de osso foram acrescentados à nova classificação, e os neurofibromas de osso foram eliminados. Entre outras lesões, cistos ósseos articulares proximais, defeitos fibrosos da epífise (fibromas não ossificantes), miosite ossificante, tumores castanhos do hiperparatiroidismo, cistos intra-epifisários e granulomas de células gigantes (reparadores) foram eliminados. A eliminação do defeito fibroso da epífise, uma lesão comum que ocorre na longa epífise das crianças, não parece razoável. Duas lesões foram acrescentadas à nova classificação.
Doença de Erdheim-Dhester, uma doença rara de proliferação histiocítica em que os histiócitos carregados de lípidos se infiltram nos ossos e nas vísceras, levando à fibrose e osteosclerose. Peito
hamartoma de parede é uma proliferação não neoplásica de tecido mesenquimal constituído principalmente por cartilagem misturada com quistos ósseos aneurismáticos que ocorre nas costelas de bebés e crianças.
3. tipagem genética excepcional
A característica mais marcante da nova classificação é a igual importância dada à tipagem histológica e genética dos tumores. Alguns tipos de tumores ósseos têm alterações genéticas frequentes, não aleatórias, e estas alterações genéticas características são de grande importância para a ocorrência, diagnóstico e classificação dos tumores, bem como para o prognóstico. No entanto, as alterações genéticas em alguns outros tumores ósseos ainda não são bem compreendidas e requerem uma investigação mais aprofundada. Apresentam-se a seguir alguns exemplos.
(1) Osteocondrossarcoma e condrossarcoma secundário
Se o osteocondroma é uma anomalia de desenvolvimento ou um verdadeiro tumor tem sido debatido. Estudos citogenéticos confirmaram a presença de uma anomalia envolvendo o locus 8q22-24.1, o locus EXT1, e quase todos os LDH detectados pela análise por microsatélite do ADN isolado da tampa da cartilagem estavam no locus EXT1; FISH também revelou a perda do locus 8q24.1; a análise citométrica de fluxo de ADN confirmou a presença de heteroploidia na tampa da cartilagem (índice de ADN 0.88-1.17). Os resultados acima referidos sugerem que o osteocondroma esporádico ou hereditário é um verdadeiro tumor.
A inactivação do gene EXT1 nos condrócitos de placas de crescimento resulta na desregulação da sinalização IHh/PTHrP e FGF/FGFR, contribuindo para a formação de osteocondrócitos. O envolvimento dos genes Rb,TP53 e EXT(L) leva a instabilidade genética, manifestada por uma elevada incidência de LDH, heteroploidia e anomalias cromossómicas não específicas e, a nível proteico, upregulação da expressão PTHrP e bcl-2, contribuindo para a transformação do osteocondroma num condrossarcoma periférico secundário maligno de baixo grau. Uma combinação de poliploidização cromossómica e sobreexpressão TP53 acaba por progredir para um condrossarcoma altamente maligno.
(2) Osteosarcoma
A maioria dos osteosarcomas tem número complexo de cromossomas clonais e anomalias estruturais, aquisição de número de cópias de ADN, alta incidência de LDH, alterações genéticas moleculares e sobreexpressão de produtos genéticos. Embora estas anomalias genéticas não sejam específicas, na maioria das vezes envolvem 1p21-23, 3q26, 8121-23, 12q13-15 e 17p11-12 e envolvem genes como MYC, MDM2, CDK4 e superexpressão de MET, FOS e MYC. o aumento do número de cópias MYC, a amplificação CDK4 e MDM2 sugerem um mau prognóstico para tumores ósseos.
(3) Tumor de células gigantes
A anomalia cromossómica mais comum está associada a telómeros, sendo os telómeros a 11p, 13p, 14p, 15p, 19q, 20q e 21q os mais frequentemente envolvidos. Os tumores de células gigantes com reacções histiocíticas fibrosas não são cariotipicamente distintos dos tumores típicos de células gigantes, sugerindo que estas lesões são verdadeiros tumores de células gigantes em vez de tumores fibrosos amarelos.
(4) Sarcoma de asas/tumor neuroectodérmico primitivo (ES/PENT)
Cerca de 85% dos casos de ES/PENT têm frequentes translocações do cromossoma t(11;22)(q24;q12) envolvendo fusões do gene EWS/FLI1; cerca de 10-15% dos casos têm translocações do gene t(21;22)(q22;q12) envolvendo fusões do gene EWS/ERG; além disso, há translocações do gene t(7;22), t(17;22) e t(2;22), e inv(22) e outras anomalias. Estas translocações cromossómicas frequentes e não aleatórias não só confirmam que ES e PENT são o mesmo tumor, mas também permitem o diagnóstico de ES/PENT, testando a presença de t(11;22) e diferenciando-o de outros pequenos tumores malignos de células redondas.
(5) Outros
O fibroma proliferativo do tecido fibroso do osso tem anomalias cromossómicas não aleatórias +8 e +12, semelhantes a tumores semelhantes a ligamentos nos tecidos moles. O esmaloblastoma de osso longo mostra anomalias não aleatórias do número de cromossomas, principalmente a aquisição dos cromossomas 7, 8, 12 e 19, e estas alterações estão também presentes no esmaloblastoma de osso semelhante à disqueratose fibrosa. As anomalias do número cromossómico na displasia osteofibrosa envolvem frequentemente +7 e +8, sugerindo que a lesão está associada ao esmaloblastoma. Um esmaloblastoma “atípico” ou “semelhante ao de Ovelha” foi relatado na literatura e a combinação de citogenética, FISH e RT-PCR confirmou a presença deste tumor t (11; 22), que deve portanto ser referido como “Ewing sarcoma com tumor celular formador de esmalte”. Estudos genéticos em Langerhans histiocytic hyperplasia (LCH) confirmaram a presença de inactivação do cromossoma X, sugerindo que a LCH é uma lesão neoplásica proliferativa clonal.
4. novas síndromes congénitas e hereditárias associadas a tumores ósseos e de tecidos moles
Nos últimos anos, tem havido rápidos progressos na compreensão de como as anomalias genéticas afectam a tumourigénese. Segue-se uma breve panorâmica das características clínicas, histopatológicas e genéticas de várias síndromes associadas a tumores ósseos.
(1) Osteocondromas hereditários múltiplos
É uma desordem autossómica dominante que ocorre em crianças e adolescentes, com uma relação homem-mulher de 1,5:1, e aproximadamente 62% dos pacientes têm um historial familiar positivo. Clinicamente, apresenta-se como massas múltiplas com/sem ponta, na sua maioria localizadas nos ossos longos dos membros, especialmente à volta do joelho. Histologicamente é um osteocondroma clássico, com aproximadamente 0,5-3% a desenvolver malignidade, sendo a maioria das alterações malignas secundárias ao condrossarcoma periférico. Geneticamente, os osteocondromas múltiplos são heterogéneos e envolvem mutações num dos genes EXT. Os dois genes mais comuns são EXT1 a 8q24 e EXT2 a 11p11-12, com taxas de mutação de 44%-66% e 27% para EXT1 e EXT2, respectivamente, em famílias com osteocondromas múltiplos. O gene EXT3 a 19q foi também identificado, bem como mutações novas em EXTL1, EXTL2 e EXTLT3 semelhantes aos genes acima referidos.
(2) Condromatose endógena (doença de Ollier e síndrome de Maffucci)
A doença de Ollier é uma anormalidade de desenvolvimento caracterizada por múltiplas massas condróides envolvendo ossos, particularmente ossos tubulares curtos e longos das extremidades. Quando coexiste com hemangiomas cutâneos, de tecido mole e viscerais, é conhecida como síndrome de Maffucci. A doença de Ollier ocorre em crianças pequenas, é neutra em termos de género e apresenta-se frequentemente como um inchaço dos dedos das mãos e dos pés. Os condrossarcomas endógenos localizam-se principalmente nos ossos tubulares das extremidades, mas tendem a ser mais prevalentes num membro, por vezes envolvendo a pélvis e costelas, e são malignos em cerca de 15-30% dos doentes, sendo a maioria condrossarcoma. Além disso, os tecidos dérmicos e subcutâneos e as vísceras estão associados a hemangiomas, na sua maioria hemangiomas cavernosos e, por vezes, de células fusiformes, e o componente vascular pode malignizar para o hemangiossarcoma. A análise genética molecular mostrou que os condrossarcomas resultantes da doença de Ollier têm sobreexpressão de LDH e TP53 nas bandas cromossómicas dos genes supressores de tumores RB1 e CDKN2A. As mutações no gene PTHR1, que codifica a hormona paratiróide e a proteína libertadora da hormona paratiróide (PTH/PTHrP), também foram recentemente demonstradas na doença de Ollier.
(3) Síndrome de McCune-Albringht (MAS)
MAS é uma desordem esporádica caracterizada por displasia fibrosa poliostótica, descoloração café-au-lait e endocrinopatia hiperfuncional, causada por mutações no gene GNAS1. quistos mucinosos, quistos ósseos simples e quistos ósseos aneurismáticos. A displasia fibrosa pode malignizar o osteossarcoma e ocasionalmente o condrossarcoma, fibrossarcoma e o histiocitoma fibroso maligno. Geneticamente, o gene GNAS1 mutado está localizado em 20q13. GNAS1 (proteína ligadora de nucleótidos de guanina, polipéptido activo 2 estimulante 1) codifica a subunidade da proteína G 2 estimulante (Gsα). mutações no gene GNAS1 podem levar à perturbação do GTP. hidrólise ao PIB e aumento da actividade cAMP., resultando numa série de alterações patológicas.
(4) Outra síndrome de retinoblastoma (síndrome de retinoblastoma)
Causada por uma mutação da linha germinal no gene RB1 localizado em 13q14.1. Provoca retinoblastoma familiar bilateral, frequentemente associado ao desenvolvimento de um segundo sítio de tumor primário, incluindo osteossarcoma, fibrossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing e tumor pineal. síndrome de rothmund-thomson causada por uma mutação no gene RECQL4 localizado em 8q24.3, resultando em várias anomalias cutâneas, defeitos ósseos, cataratas juvenis e envelhecimento prematuro, predispondo a A síndrome de Wemer é uma doença autossómica recessiva causada por uma mutação no gene WRN a 8p11-12 e pode resultar numa variedade de doenças neoplásicas e não neoplásicas, incluindo osteossarcoma.