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Data da revisão.
Fluconazole Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Fluconazole Tablets
Nome comercial: Elicom
Nome inglês: Fluconazole Tablets
Hanyu Pinyin：Fukangzuo Pian
Ingredientes
O ingrediente principal deste produto é Fluconazole.
Nome químico: a-(2,4-difluorofenil)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1-iletanol.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C13H12F2N6O
Peso molecular: 306,28
【Properties】.
Este produto é uma pastilha branca ou esbranquiçada.
Indications】
Este produto é indicado para as seguintes infecções fúngicas.
Adultos
Este produto é indicado para o tratamento das seguintes infecções fúngicas em pacientes adultos
Meningite criptocócica.
Coccidioidomicose.
Candidíase invasiva.
Candidíase mucocutânea, incluindo candidíase orofaríngea e esofágica, candidíase candiduria e candidíase cutânea crónica mucocutânea.
Candidíase oral atrófica crónica (estomatite de dentadura) onde a higiene oral ou tratamento tópico é ineficaz.
Tratamento da candidíase vaginal aguda ou recorrente, na ausência de opções de tratamento tópico adequadas.
Tratamento da glande candidata quando faltam opções de tratamento locais adequadas
tratamento de doenças cutâneas fúngicas, incluindo tinea pedis, ténia, ténia, líquen plano e infecções cutâneas por Candida, quando o tratamento sistémico é indicado
Tratamento da minhoca das unhas (fungo das unhas) quando outros medicamentos adequados não estão disponíveis.
(2) Este produto é indicado para a prevenção das seguintes infecções fúngicas em pacientes adultos.
Recidiva de meningite criptocócica em doentes com elevado risco de recidiva.
Recidiva de candidíase orofaríngea ou esofágica em doentes com elevado risco de recidiva com infecção pelo VIH.
Redução da incidência de candidíase vaginal recorrente (quatro ou mais episódios por ano).
Infecção por Candida em pacientes com neutropenia (por exemplo, pacientes com doenças hematológicas malignas que recebem quimioterapia ou pacientes que recebem transplante de células estaminais hematopoiéticas).
2. recém-nascidos, lactentes, bebés, crianças e adolescentes dos 0 aos 17 anos de idade
Este produto é indicado para o tratamento da candidíase mucocutânea (orofaringe, esófago), candidíase invasiva, e meningite criptocócica.
É indicado para a prevenção de infecções por Candida em doentes imuno-comprometidos.
Pode ser utilizada como terapia de manutenção para prevenir a recorrência de meningite criptocócica em doentes pediátricos com elevado risco de recorrência.
Instruções de utilização.
Este produto pode ser iniciado antes de serem conhecidos os resultados da cultura e outros estudos laboratoriais; no entanto, uma vez disponíveis os resultados, a terapia anti-infecciosa deve ser ajustada em conformidade.
As directrizes oficiais devem ser consultadas para o uso judicioso de antifúngicos.
Tinea capitis: Foram agora realizados estudos sobre a utilização de fluconazol no tratamento da tinea capitis em crianças. Os resultados mostraram que o fluconazol não era superior ao ashwagandha e que a taxa de sucesso global era inferior a 20%. Não deve, por conseguinte, ser utilizado para o lombriga da cabeça.
Criptococose: A evidência da eficácia do fluconazol no tratamento da criptococose noutros locais (por exemplo, criptococose pulmonar e cutânea) é escassa e, portanto, não é recomendada e não são fornecidas recomendações de dosagem.
Doença fúngica profunda endémica: Há menos provas da eficácia do fluconazol no tratamento de outros tipos de doença fúngica endémica (por exemplo, paracoccidioidomicose, linfangioidomicose cutânea e histoplasmose) e, portanto, não é recomendado e não são fornecidas recomendações de dosagem.
Especificação
(1) 50mg; (2) 150mg
Dosagem e Administração
1. dosagem
A dosagem deve ser determinada de acordo com a natureza e gravidade da infecção fúngica. As infecções que requerem doses múltiplas devem ser continuadas até que parâmetros clínicos ou testes laboratoriais indiquem que a infecção fúngica activa tenha diminuído. Um tratamento inadequado pode levar à recorrência de infecções activas.
Para adultos.
IndicaçõesRegime de dosagemCryptococosis – Tratamento da meningite criptocócicaDose de carga: 400mg no dia 1
Dose de seguimento: 200mg a 400mg uma vez por dia, geralmente durante pelo menos 6-8 semanas. A dose diária pode ser aumentada para 800mg para infecções com risco de vida – Terapia de manutenção para prevenção de recorrência de meningite criptocócica em doentes com elevado risco de recorrência 200mg uma vez por dia 200mg por dia Coccidioidomicose contínua 200mg a 400mg uma vez por dia durante 11 meses até 24 meses ou mais, dependendo do doente. 800mg diários podem ser considerados para algumas infecções, particularmente a meningite. Candidíase Invasiva Dose de carregamento: 800mg no dia 1
Dose de seguimento: 400mg uma vez por dia Geralmente o tratamento recomendado para a Candidemia é 2 semanas após a primeira hemocultura negativa e resolução dos sinais e sintomas de Candidemia Candidiase Mucocutânea Tratamento – Candidiase Orofaríngea Dose de carregamento: 200mg a 400mg no dia 1
Dose de seguimento: 100mg a 200mg uma vez por dia durante 7-21 dias (até à remissão da candidíase orofaríngea)
Pode demorar mais tempo em doentes gravemente imunocomprometidos – dose de carregamento de candidíase esofágica: 200mg a 400mg no dia 1
Dose de seguimento: 100mg a 200mg uma vez por dia durante 14-30 dias (até que a candidíase esofágica esteja em remissão)
Os doentes gravemente imunocomprometidos podem necessitar de mais tempo – urina Candida 200mg a 400mg uma vez por dia durante 7-21 dias Os doentes gravemente imunocomprometidos podem necessitar de mais tempo – Candidíase atrófica crónica 50mg uma vez por dia durante 14 dias – Candidíase cutânea cutânea crónica 50mg a 100mg uma vez por dia durante até 28 dias O tratamento a longo prazo depende da gravidade da infecção ou do comprometimento imunitário subjacente e da prevenção de recaída da candidíase mucocutânea em doentes infectados com VIH com elevado risco de recaída – Candidíase orofaríngea 100mg a 200mg uma vez por dia ou 200mg 3 vezes por semana em doentes imunodeprimidos crónicos com dosagem irregular – Candidíase esofágica 100mg a 200mg uma vez por dia ou 200mg 3 vezes por semana para doentes imunodeprimidos crónicos Dosagem irregular para candidíase genital – Infecção vaginal aguda por candida
– Candida glabrata 150mg
Administração de dose única – Tratamento e prevenção da incidência recorrente de candidíase vaginal (4 ou mais episódios por ano) 150mg cada 3 dias para um total de 3 doses (dia 1, dia 4 e dia 7), seguido de uma dose de manutenção de 150mg por semana Tratamento contínuo: 6 meses Dermatofitose – Tinea pedis
– Tinea corporis
– Tinea corporis
– Infecção por Candida
Tinea pedis 150mg uma vez por semana ou 50mg uma vez por dia durante 2-4 semanas, Tinea pedis pode necessitar até 6 semanas de tratamento – Tinea pedis 300mg-400mg uma vez por semana durante 1-3 semanas 50mg uma vez por dia durante 2-4 semanas – Tinea nail (fungo das unhas) 150mg uma vez por semana de tratamento de manutenção até que as unhas infectadas sejam cobertas (as unhas normais crescem). Normalmente demora 3 a 6 meses para as unhas das mãos e 6 a 12 meses para as unhas dos pés voltarem a crescer. No entanto, a taxa de crescimento varia muito com a idade do indivíduo. Ocasionalmente, as unhas podem ficar deformadas mesmo após o tratamento bem sucedido de infecções crónicas de longa duração. Prevenção da infecção por Candida em doentes neutropenicos 200mg a 400mg uma vez por dia o tratamento deve ser iniciado alguns dias antes do início previsto da neutropenia e continuado durante 7 dias após a recuperação (contagem elevada de neutrófilos acima de 1000/mm3)
Medicamentos para populações especiais.
Idosos
A dose deve ser ajustada de acordo com a função renal (ver “Função renal deficiente”).
Deficiência da função renal
Este produto é principalmente excretado na urina como um protótipo de substância activa. Não é necessário ajuste da dose para a terapia de dose única. Em doentes com funções renais prejudicadas (incluindo crianças) que recebam doses múltiplas de fluconazol, a dose inicial deve ser de 50 mg a 400 mg, dependendo da dose diária recomendada para a indicação. Após a dose inicial de carregamento, a dose diária deve ser determinada de acordo com a tabela seguinte (dependendo da indicação).
Depuração de creatinina (ml/min) % da dose recomendada >50100% ≤ 50 (não em hemodiálise) 50% hemodiálise 100% após cada hemodiálise
Os doentes submetidos a hemodiálise devem receber 100% da dose recomendada após cada sessão de hemodiálise; os doentes em dias sem hemodiálise podem receber uma dose mais baixa, dependendo da depuração de creatinina.
Deficiência hepática
Existem dados limitados sobre a dosagem em doentes com função hepática prejudicada; por conseguinte, o fluconazol deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática (ver [Reacções adversas] e [Precauções]).
População pediátrica
A dose máxima para a população pediátrica não deve exceder 400 mg diários.
Tal como acontece com infecções semelhantes em adultos, o curso do tratamento é baseado na resposta clínica e fúngica. Este produto deve ser administrado uma vez por dia.
Para a utilização em doentes pediátricos com função renal deficiente, ver a secção sobre “Função Renal Deficiente”. A farmacocinética do fluconazol não foi estudada em crianças com insuficiência renal (ver abaixo a dosagem em “neonatos de termo” cuja manifestação primária é a função renal imatura).
Bebés, bebés e crianças (28 dias a 11 anos).
Recomendação de dosagem – Candidíase mucocutânea Dose inicial: 6mg/kg
Dose seguinte: 3mg/kg uma vez por dia no primeiro dia para atingir um nível de estado estável mais rápido – Candidíase invasiva
– Dose de meningite criptocócica: 6-12mg/kg uma vez por dia, dependendo da gravidade da doença – Terapia de manutenção para prevenção de recorrência de meningite criptocócica em doentes pediátricos com alto risco de recorrência dose: 6mg/kg uma vez por dia, dependendo da gravidade da doença – Prevenção do comprometimento imunitário Dose de infecção por Candida em doentes: 3-12mg/kg uma vez por dia, dependendo do grau e duração da neutropenia induzida (ver dosagem para adultos)
Adolescentes (12-17 anos).
Dependendo do peso corporal e do desenvolvimento puberal, o prescritor precisa de avaliar qual a dosagem (adulto ou pediátrica) mais apropriada. Os dados clínicos mostram que a depuração de fluconazol é mais elevada em crianças do que em adultos. As doses pediátricas correspondentes para obter uma exposição sistémica aproximada a doses adultas de 100, 200 e 400 mg são 3, 6 e 12 mg/kg.
A segurança e eficácia da indicação da candidíase genital na população pediátrica ainda não foi estabelecida. As informações de segurança disponíveis para outras indicações pediátricas podem ser encontradas em [Reacções adversas]. Se for necessário tratar a candidíase genital em adolescentes dos 12 aos 17 anos de idade, pode ser utilizada a mesma dose que em adultos.
Recém-nascidos a tempo inteiro (0 – 27 dias).
Neonatos excretam fluconazol a um ritmo mais lento. Há poucos dados farmacocinéticos para apoiar a dosagem em neonatos de termo.
Recomendações de dosagem para recém-nascidos a termo (0-14 dias) A mesma dose mg/kg que para lactentes, bebés e crianças deve ser administrada a cada 72 horas A dose máxima não deve exceder 12 mg/kg a cada 72 horas Para recém-nascidos a termo (15-27 dias) A mesma dose mg/kg que para lactentes, bebés e crianças deve ser administrada a cada 48 horas A dose máxima não deve exceder 12 mg/kg a cada 48 horas
2. método de administração
Este produto pode ser administrado oralmente ou por gotejamento intravenoso, a via de administração depende do estado clínico do paciente. Não é necessária qualquer alteração na dose diária ao passar da administração intravenosa para a oral e vice-versa.
O médico deve prescrever a forma de dosagem e tamanho mais adequados de acordo com a idade, peso e dose. As cápsulas e comprimidos não são adequados para utilização em bebés e crianças pequenas; este grupo é mais adequado para a forma líquida oral de fluconazol.
O comprimido inteiro deve ser engolido e não depende de alimentação.
Reacções adversas]
As reacções adversas mais frequentemente relatadas (>1/10) foram dor de cabeça, dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, elevada alanina-aminotransferase, elevada aspartato aminotransferase, elevada fosfatase alcalina do sangue e erupção cutânea.
O quadro seguinte mostra as reacções adversas observadas durante o tratamento com fluconazol e a sua frequência: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100 a <1/10); raras (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecidas (informação disponível não pode ser confirmado).
Classificação de órgãos sistémicos Raros Raros Desconhecidos Desordens do sistema sanguíneo e linfático Anemia Deficiência de granulócitos, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia Desordens do sistema imunitário Reacções alérgicas Desordens metabólicas e nutricionais Perda de apetite Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia Desordens psiquiátricas Sonolência, insónia Desordens do sistema nervoso Dores de cabeça Convulsões epilépticas, anomalias sensoriais, tonturas, tremor de inversão gustativa Ouvido e Perturbações labirínticas Perturbações cardíacas Vertiginosas Taquicardia ventricular com torção da ponta, intervalo QT prolongado Perturbações gastrointestinais Dor abdominal, vómitos, diarreia, náuseas e obstipação, dispepsia, flatulência, boca seca Perturbações hepatobiliares Elevada alanina-aminotransferase, Elevada aspartato aminotransferase, Elevada fosfatase alcalina no sangue Colestase, icterícia, Elevada bilirrubina Insuficiência hepática, necrose hepática, hepatite, danos hepatocelulares Perturbações da pele e dos tecidos subcutâneos erupção cutânea, erupção cutânea*, urticária, prurido, aumento da sudação epidermólise bullosa tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, impetigo eruptivo generalizado agudo, dermatite esfoliante, angioedema, edema facial, alopecia areata e reacções medicamentosas com sintomas sistémicos (DRESS) perturbações do músculo esquelético e do tecido conjuntivo perturbações sistémicas da mialgia e condições do local de administração Fadiga, mal-estar, mal-estar, febre * incluindo erupções cutâneas fixas
População pediátrica
Os tipos e incidência de reacções adversas e testes laboratoriais anormais registados em doentes pediátricos em estudos clínicos que não os de indicação de candidíase genital foram aproximadamente os mesmos que em doentes adultos.
Notificação de suspeitas de reacções adversas
É importante comunicar suspeitas de reacções adversas depois de um medicamento ter sido licenciado, para que o equilíbrio benefício/risco do medicamento possa ser controlado numa base contínua. Os profissionais de saúde são obrigados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas.
Contra-indicações]
Contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao fluconazol, aos seus ingredientes inactivos, ou a outros azoles.
A administração concomitante de terfenadina está contra-indicada em doentes que recebem doses múltiplas de fluconazol a 400 mg diários ou mais, com base nos resultados de um estudo de interacção de múltiplas doses de fármacos.
A administração concomitante de drogas que prolongam o intervalo QT e são metabolizadas por enzimas citocromo P450 CYP3A4, tais como cisapride, astemizol, pimozida, quinidina, eritromicina, está contra-indicada em pacientes que recebem terapia com fluconazol.
Precauções]
Sistema Renal
Este produto deve ser utilizado com cautela em doentes com insuficiência renal.
Insuficiência cortical adrenal
O Ketoconazol é conhecido por causar insuficiência adrenocortical. Embora raro, o fluconazol também é indicado. Ver [Drug Interactions] para a insuficiência adrenocortical associada com a combinação de prednisona.
Sistema Hepatobiliar
Fluconazole deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática.
A hepatotoxicidade grave, incluindo a hepatotoxicidade letal, ocorreu ocasionalmente em doentes após o uso de fluconazol, principalmente naqueles com doenças ou condições subjacentes graves. A hepatitetoxicidade após fluconazol não foi observada nos doentes em relação à sua dose diária, duração da terapia, sexo e idade. A hepatotoxicidade é geralmente reversível após a descontinuação do fluconazol.
Os pacientes com função hepática anormal durante a utilização de fluconazol devem ser monitorizados de perto para o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. Os pacientes devem ser informados dos sintomas sugestivos de uma reacção hepática grave (mal-estar grave, perda de apetite, náuseas persistentes, vómitos e icterícia). Os pacientes devem interromper imediatamente o tratamento com fluconazol e consultar o seu médico.
Reacções cutâneas adversas
Reacções esfoliativas da pele como a síndrome de Stevens-Johnson e a epidermólise bullosa tóxica ocorreram ocasionalmente em doentes durante o tratamento com fluconazol. Os doentes com VIH têm mais probabilidades de ter reacções cutâneas graves a múltiplos fármacos. Se se desenvolver uma erupção cutânea após a administração de fluconazol em pacientes com infecções fúngicas superficiais, a droga deve ser descontinuada. Se se desenvolver uma erupção cutânea em doentes com infecções fúngicas invasivas/sistémicas, estas devem ser acompanhadas de perto e o fluconazol deve ser descontinuado logo que se desenvolvam lesões maculopapulares ou eritema multiforme.
Terfenadina
O uso concomitante de terfenadina em doentes que tomam fluconazol (dose <400mg diários) deve ser acompanhado de perto (ver [Contra-indicações] e [Interacções medicamentosas]).
Reacções de hipersensibilidade
As reacções de choque anafiláctico têm sido relatadas raramente.
Sistema Cardiovascular
Alguns antifúngicos azole, incluindo fluconazol, estão associados ao prolongamento do intervalo QT no ECG. Fluconazole causa o prolongamento do intervalo QT ao inibir as correntes rectificadoras do canal de potássio (Ikr). O prolongamento do intervalo QT causado por outros medicamentos (por exemplo, amiodarona) pode ser amplificado pela inibição do citocromo P450 (CYP) 3A4. A monitorização de segurança pós-comercialização de pacientes com fluconazol descobriu que foram relatados muito poucos casos de prolongamento do intervalo QT e taquicardia ventricular basculante. Estes relatórios incluíam casos críticos com múltiplos factores de risco complexos (por exemplo, doença cardíaca orgânica, distúrbios electrolíticos e medicamentos combinados que podem levar ao acima exposto). Os doentes com hipocalemia e insuficiência cardíaca avançada correm maior risco de desenvolver arritmias ventriculares com risco de vida e taquicardia ventricular com a ponta de torção.
Fluconazole deve ser utilizado com precaução em pacientes com condições potencialmente arritmogénicas pré-existentes. O uso concomitante de outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou metabolizados pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 está contra-indicado em doentes que recebem terapia com fluconazol.
Halofantrina
A halofantrina prolonga o intervalo QTc nas doses terapêuticas recomendadas e é um substrato para o CYP3A4. Recomenda-se, portanto, evitar o uso concomitante de fluconazol com halofantrina (ver [Interacções medicamentosas]).
Citocromo P450
Fluconazole é um inibidor moderado de CYP2C9 e CYP3A4. Fluconazole é também um potente inibidor da isoenzima CYP2C19. Os pacientes tratados com fluconazol precisam de ser monitorizados de perto se o uso concomitante de drogas que são metabolizadas por CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e têm uma janela terapêutica estreita (ver [Interacções medicamentosas]).
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Não foram realizados ensaios sobre os efeitos do fluconazol na capacidade de conduzir ou operar máquinas. Os pacientes devem ser avisados da possibilidade de vertigens ou convulsões durante a administração de fluconazol e aconselhados a parar de conduzir ou de operar máquinas se algum destes sintomas ocorrer.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Utilização durante a gravidez
Um estudo observacional mostrou um risco acrescido de aborto espontâneo quando o fluconazol foi utilizado em mulheres no primeiro trimestre de gravidez.
Múltiplas anomalias congénitas (incluindo deformidade da cabeça curta, hipoplasia da orelha, fontanela grande, arqueamento do fémur e fusão da articulação brachioradialis) foram relatadas em bebés de mães com coccidioidomicose que receberam doses elevadas de fluconazol (400 a 800 mg diários) durante 3 meses ou mais. Não se sabe se estas anomalias estão associadas ao uso de fluconazol.
Estudos com animais mostraram a toxicidade reprodutiva deste produto.
A administração a curto prazo de doses padrão de fluconazol deve ser evitada durante a gravidez, a menos que seja claramente indicada.
Deve evitar-se uma dose elevada e/ou tratamento prolongado com fluconazol durante a gravidez, a menos que ocorram infecções potencialmente ameaçadoras da vida.
Utilização durante a lactação
O fluconazol é secretado através do leite materno, que tem concentrações semelhantes às concentrações de plasma (ver [Farmacocinética]). Se for administrada uma dose única de fluconazol 150 mg, o aleitamento materno pode ser continuado. Recomenda-se a interrupção da amamentação após doses múltiplas ou doses elevadas de fluconazol. Os benefícios do aleitamento materno para a saúde devem ser ponderados em função da necessidade clínica da mãe deste produto e dos potenciais efeitos adversos deste produto ou da doença subjacente da mãe para a criança amamentada.
Fertilidade
Fluconazole não tem qualquer efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas.
Uso Pediátrico]
Ver [Dosagem e Administração] Populações especiais e [Farmacocinética] Farmacocinética em Crianças.
Uso geriátrico
Ver [Dosagem] Populações especiais e [Farmacocinética] Farmacocinética nos Idosos.
Overdose]
Foi relatado que a overdose de Fluconazole foi associada a alucinações e comportamento paranóico.
Os doentes com overdose devem ser tratados sintomaticamente (terapia de apoio e lavagem gástrica, se necessário).
O fluconazol é principalmente excretado na urina e a sua depuração pode ser aumentada por diurese de expansão forçada do volume. 3 horas de tratamento de hemodiálise podem reduzir a concentração plasmática de fluconazol em aproximadamente 50%.
[Interacções medicamentosas].
1. a combinação deste produto com os seguintes medicamentos é proibida
Cisapride: Os eventos adversos cardíacos, incluindo a taquicardia ventricular de ponta rotativa, têm sido relatados com o uso concomitante de fluconazol e cisapride. Um estudo controlado mostrou que a combinação de fluconazol (200 mg uma vez por dia) e cisapride (20 mg quatro vezes por dia) causou um aumento significativo dos níveis sanguíneos de cisapride e um prolongamento significativo do intervalo QTc. A combinação de cisapride está contra-indicada em doentes tratados com fluconazol (ver [Contra-indicações]).
Terfenadina: Foram realizados vários estudos de interacção medicamentosa porque a combinação de antifúngicos azole e terfenadina pode causar prolongamento do intervalo QTc e arritmias secundárias graves. Um estudo com fluconazol na dose de 200 mg diários não encontrou um prolongamento do intervalo QTc. Num outro estudo, foi administrado fluconazol a 400mg e 800mg diariamente e foi demonstrado que a combinação de fluconazol a 400mg diariamente ou superior aumentou significativamente os níveis sanguíneos de terfenadina. A combinação de fluconazol com terfenadina é contra-indicada em doses de 400 mg ou mais por dia (ver [Contra-indicações]). Se o fluconazol for administrado em doses inferiores a 400 mg diariamente e for co-administrado com terfenadina, os níveis sanguíneos de terfenadina devem ser monitorizados de perto.
Astemizol: A combinação de astemizol e fluconazol pode retardar a depuração do astemizol, cujo aumento dos níveis sanguíneos pode levar a intervalos QT prolongados e a uma taquicardia ventricular rara do tipo de ponta de torção. A combinação de astemizole e fluconazole é, portanto, contra-indicada (ver [Contra-indicações]).
Pimozida: Embora faltem estudos in vitro e in vivo, a combinação destes dois medicamentos pode inibir o metabolismo da pimozida, e o aumento dos níveis sanguíneos deste último pode levar ao prolongamento do intervalo QT e a uma taquicardia ventricular rara com torção da ponta. A combinação de pimozida e fluconazol está contra-indicada (ver [Contra-indicações]).
Quinidina: Embora faltem estudos in vitro e in vivo, a combinação destas duas drogas pode inibir o metabolismo da quinidina, cuja utilização está associada a um intervalo QT prolongado e a uma rara taquicardia ventricular de torção da ponta. A combinação de quinidina e fluconazol está contra-indicada (ver [Contra-indicações]).
Eritromicina: A combinação de fluconazol e eritromicina pode aumentar o risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular basculante) e, portanto, pode aumentar o risco de morte cardíaca súbita. A combinação destes dois medicamentos deve ser evitada (ver [Contra-indicações]).
2. a combinação deste produto com os seguintes medicamentos não é recomendada
Halofantrina: o fluconazol inibe o CYP3A4 e pode por isso aumentar os níveis sanguíneos de halofantrina. A combinação de fluconazol e halofantrina pode aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, taquicardia ventricular basculante) e, portanto, pode aumentar o risco de morte cardíaca súbita. A combinação destes dois medicamentos deve ser evitada (ver [Contra-indicações]).
3. as combinações de drogas devem ser usadas com cautela
Amiodarona: O uso combinado de fluconazol e amiodarona pode aumentar o prolongamento do intervalo QT. Deve ter-se cuidado se o fluconazol e amiodarona devem ser utilizados em combinação, especialmente quando se utilizam doses elevadas de fluconazol (800 mg).
4. cuidado e ajuste de dose devem ser exercidos quando usados em combinação com
1) Efeitos de outros medicamentos no fluconazol
Rifampicina: A combinação de fluconazol e rifampicina pode reduzir a área sob a curva tempo-droga (AUC) do fluconazol em 25% e a meia-vida em 20%. Um aumento adequado da dose de fluconazol deve ser considerado para pacientes tratados com rifampicina em combinação.
Os resultados de estudos de interacção medicamentosa não demonstraram qualquer diminuição significativa da absorção de fluconazol quando o fluconazol foi tomado oralmente com alimentos, cimetidina e antiácidos, ou quando os pacientes receberam fluconazol após radioterapia sistémica para transplante de medula óssea.
Hidroclorotiazida: Num estudo de interacção farmacocinética, a combinação de doses múltiplas de hidroclorotiazida em indivíduos saudáveis tratados com fluconazol resultou num aumento de 40% nos níveis sanguíneos de fluconazol. O efeito desta magnitude sugere que não é necessário ajustar a dose da dosagem de fluconazol nos doentes co-administrados com diuréticos.
2) Efeito do fluconazol sobre outros medicamentos
Fluconazole é um inibidor moderado do citocromo P450 (CYP) isoenzymes 2C9 e 3A4. Fluconazole é também um potente inibidor da isoenzima CYP2C19. Para além das interacções observadas ou documentadas abaixo, o fluconazol pode aumentar os níveis sanguíneos de outras drogas metabolizadas por CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 quando usado em combinação com estas drogas. A combinação destes medicamentos deve, portanto, ser utilizada com cautela e acompanhada de perto. O fluconazol tem uma longa meia-vida e, portanto, a inibição enzimática pelo fluconazol pode persistir durante 4 a 5 dias após a descontinuação (ver [Contra-indicações]).
Alfentanil: O AUC10 de alfentanil aumentou 2 vezes durante o tratamento simultâneo com fluconazol (400 mg) e alfentanil intravenoso (20 μg/kg) em voluntários saudáveis. O mecanismo de acção para este efeito pode ser a inibição do CYP3A4 por fluconazol.
O ajustamento da dose de alfentanil pode ser necessário nesta situação.
Amitriptilina, nortriptilina: fluconazol aumenta a eficácia tanto da amitriptilina como da nortriptilina. Os níveis sanguíneos de 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem precisar de ser medidos inicialmente e após 1 semana de dosagem combinada. A dose de amitriptilina/nortriptilina pode ser ajustada, se necessário.
Anfotericina B: A combinação de fluconazol e anfotericina B em modelos de ratos normais e imunossuprimidos de infecção fúngica mostrou os seguintes resultados: um ligeiro aumento da eficácia antifúngica em infecções sistémicas com Candida albicans; nenhuma alteração na eficácia em infecções intracranianas com Cryptococcus neoformans; e antagonismo entre os dois medicamentos em infecções sistémicas com Aspergillus fumigatus. O significado clínico destas descobertas não é claro.
Anticoagulantes: Relatórios clínicos pós-comercialização sugerem que, à semelhança de outros antifúngicos azóicos, eventos adversos hemorrágicos (equimose subcutânea, epistaxe, hemorragia gastrointestinal, hematúria e fezes negras) podem ocorrer com tempo prolongado de protrombina em doentes tratados com fluconazol e terapia com warfarina concomitante. O tempo de protrombina deve ser acompanhado de perto nos doentes que recebem terapia concomitante com cumarina ou indandiona anticoagulante. A dose de anticoagulantes pode ter de ser ajustada quando combinada.
Benzodiazepinas (de acção curta) i.e. midazolam, triazolam: a administração oral de midazolam seguida de fluconazol pode causar um aumento significativo dos níveis sanguíneos de midazolam e uma reacção psicomotora. A administração oral simultânea de 200 mg de fluconazol e 7,5 mg de midazolam aumentou a midazolam AUC e meia-vida em 3,7 vezes e 2,2 vezes, respectivamente. A administração oral simultânea de 200 mg/dia de fluconazol e 0,25 mg de triazolam aumentou a AUC e meia-vida deste último em 4,4 vezes e 2,3 vezes, respectivamente. Os efeitos do triazolam foram realçados e prolongados quando administrado concomitantemente com fluconazol. Este efeito do midazolam foi mais pronunciado em pacientes que receberam fluconazol oral do que em pacientes que receberam fluconazol intravenoso. Se um doente necessitar de tratamento concomitante com fluconazol e benzodiazepinas, deve ser considerada uma redução da dose de benzodiazepinas e o doente deve ser adequadamente monitorizado.
Carbamazepina: O fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina, aumentando a concentração sanguínea de carbamazepina em 30% e, portanto, acarreta o risco de causar um aumento da toxicidade da carbamazepina. A necessidade de ajustar a dose de carbamazepina pode ser determinada pelos resultados da monitorização da concentração de fármacos ou pela eficácia clínica.
Bloqueadores dos canais de cálcio: Alguns bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina, irradipina, amlodipina, verapamil, felodipina) são metabolizados por CYP3A4. O fluconazol pode ter o efeito potencial de aumentar a exposição sistémica aos bloqueadores dos canais de cálcio acima referidos, pelo que se recomenda um controlo rigoroso dos acontecimentos adversos.
Celecoxib: Quando o fluconazol (200 mg uma vez por dia) foi combinado com celecoxib (200 mg), o pico da concentração sanguínea e a área sob a curva tempo-droga do celecoxib aumentaram 68% e 134% respectivamente. A dose de celecoxib pode portanto ser ajustada para metade da dose normal recomendada em combinação.
Ciclofosfamida: A combinação de ciclofosfamida e fluconazol pode resultar no aumento das concentrações de bilirrubina e creatinina no sangue. Por conseguinte, os riscos associados ao aumento das concentrações de bilirrubina e creatinina no sangue devem ser considerados ao co-administrar o fármaco.
Fentanil: Foi relatada uma morte que pode estar relacionada com a interacção fentanil-fluconazol. Em voluntários saudáveis, o fluconazol atrasou significativamente a eliminação do fentanil. Níveis elevados de fentanil no sangue podem levar a uma depressão respiratória. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao risco potencial de depressão respiratória. O ajuste da dose de fentanil pode ser necessário.
Inibidores da HMG-CoA redutase: Alguns inibidores da HMG-CoA redutase são metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, atorvastatina, sinvastatina) e alguns pelo CYP2C9 (por exemplo, fluvastatina); estes medicamentos podem aumentar o risco de miopatia e rabdomiólise quando utilizados em combinação com fluconazol. Se a combinação for necessária, os pacientes devem ser observados para sintomas associados à miopatia e rabdomiólise e os níveis de creatinina cinase devem ser monitorizados de perto. Se for detectado um aumento significativo dos níveis de creatinina cinase ou se for confirmado/proposto um diagnóstico de miopatia/rabdomiólise, o inibidor de HMG-CoA redutase deve ser descontinuado.
Olaparibe: os inibidores de acção média CYP3A4 (por exemplo fluconazol) aumentam as concentrações plasmáticas de olaparibe; por conseguinte, não é recomendada a utilização combinada. Se a coadministração não puder ser evitada, limitar a dose de olaparib a 200 mg duas vezes por dia.
3) Imunossupressores (i.e. ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus)
Ciclosporina: Fluconazol aumenta significativamente a concentração e a área sob a curva tempo-fármaco da ciclosporina. A AUC de ciclosporina foi aumentada 1,8 vezes durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg/dia) e ciclosporina (2,7 mg/kg/dia). A dose de ciclosporina pode ser reduzida de acordo com a concentração sanguínea de ciclosporina.
Everolimus: Embora não estejam disponíveis estudos in vitro, o fluconazol inibe o CYP3A4, aumentando assim a concentração sanguínea de everolimus.
Sirolimo: Fluconazol pode aumentar as concentrações sanguíneas de sirolimo, possivelmente devido à inibição do metabolismo do sirolimo via CYP3A4 e P-glycoprotein. A dose de sirolimo pode ser ajustada de acordo com a eficácia clínica ou a monitorização da concentração sanguínea quando co-administrada.
Tacrolimus: O fluconazol inibe o metabolismo do tacrolimus através do CYP3A4 no intestino e por conseguinte aumenta a concentração sanguínea deste último até 5 vezes quando combinado com o tacrolimus oral. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando o tacrolimus foi administrado por via intravenosa. Elevadas concentrações sanguíneas de tacrolimus foram associadas a nefrotoxicidade. Portanto, quando o fluconazol é co-administrado com tacrolimus oral, a dose deve ser reduzida de acordo com a concentração de sangue do tacrolimus.
Cloxacina: O fluconazol inibe o metabolismo da cloxacina ao metabolito activo (E-31 74), que desempenha um papel importante no antagonismo do receptor da angiotensina II. Os pacientes que combinam estes dois medicamentos exigem, portanto, um controlo contínuo dos níveis de tensão arterial.
Metadona: O fluconazol pode aumentar os níveis sanguíneos de metadona e a dose de metadona pode precisar de ser ajustada quando co-administrado.
AINEs: O pico da concentração sanguínea e a área sob a curva tempo-droga para a combinação de flurbiprofeno e fluconazol aumentam em 23% e 81% respectivamente em comparação com a monoterapia com flurbiprofeno. Do mesmo modo, o pico da concentração sanguínea e a área sob a curva tempo-droga do isómero farmacologicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaram 15% e 82%, respectivamente, na combinação de ibuprofeno racémico (400 mg) e fluconazol em comparação com a monoterapia com ibuprofeno racémico.
Embora não especificamente estudado, o fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistémica a outros AINE metabolizados pelo CYP2C9 (por exemplo, naproxen, clonoxicam, meloxicam, diclofenac). Recomenda-se um controlo rigoroso dos acontecimentos adversos e da toxicidade associada aos AINE. Pode ser necessário ajustar a dose dos AINE para a co-administração.
Fenitoína: O fluconazol inibe o metabolismo da fenitoína no fígado. A administração intravenosa simultânea de fluconazol 200mg e fenitoína 250mg aumentou a fenitoína AUC24 e Cmin em 75% e 128% respectivamente. Os níveis sanguíneos de fenitoína precisam de ser medidos quando co-administrados para prevenir o desenvolvimento da toxicidade da fenitoína.
Prednisona: Um caso relatado de insuficiência adrenocortical aguda num paciente de transplante hepático tratado com prednisona após a interrupção da terapia com fluconazol durante 3 meses. Isto pode estar relacionado com o aumento da actividade do CYP3A4 causado pela descontinuação do fluconazol, que por sua vez leva a uma taxa acelerada de metabolismo da prednisona. Os pacientes que recebem fluconazol a longo prazo em combinação com prednisona devem ser acompanhados de perto para o desenvolvimento de insuficiência adrenocortical após a descontinuação do fluconazol.
Rifabutina: Foram relatadas interacções medicamentosas com fluconazol em combinação com rifabutina, resultando no aumento das concentrações séricas de rifabutina (o seu AUC aumentou até 80%). Foi relatada a combinação de fluconazol e rifabutina para causar uveíte. Os sintomas de toxicidade da rifabutina devem ser considerados com terapia combinada.
Saquinavir: O fluconazol inibe o metabolismo hepático do saquinavir via CYP3A4 e P-glycoprotein e, portanto, aumenta a área sob a curva farmacocinética do saquinavir em aproximadamente 50% e o pico da concentração sanguínea em aproximadamente 55%. A interacção entre fluconazol e saquinavir/ritonavir não foi estudada e pode ser mais pronunciada. Pode ser necessário um ajustamento da dose de saquinavir para a co-administração.
Sulfonilureias: Estudos combinados demonstraram que o fluconazol prolonga a meia-vida das sulfonilureias orais (por exemplo, clorossulfureia, glibenclamida, glipizida, toluenosulfonilureia) em indivíduos saudáveis. Recomenda-se um controlo rigoroso dos níveis de glicose no sangue e uma redução moderada da dosagem de sulfonilureias quando se faz a co-administração do fármaco.
Teofilina: Um estudo de interacção medicamentosa controlado por placebo mostrou que o fluconazol 200 mg durante 14 dias resultou numa redução de 18% na eliminação média do plasma da teofilina. Os doentes que recebam doses elevadas de teofilina ou que corram o risco de outras toxicidade da teofilina devem ser monitorizados quanto aos sintomas de toxicidade da teofilina ao combinarem fluconazol; se os doentes desenvolverem sintomas de toxicidade, o regime de tratamento deve ser ajustado em conformidade.
Tofacitab: O tofacitab está associado a um aumento da exposição quando co-administrado com inibidores intermediários de CYP3A4 e potentes inibidores de CYP2C19 (por exemplo, fluconazol). Recomenda-se, portanto, reduzir a dose de tofacitib para 5 mg uma vez por dia quando co-administrado com tais medicamentos.
Análogos vincristinos: Embora ainda não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis sanguíneos e causar neurotoxicidade dos análogos vincristinos (por exemplo, Vincristine, Vincristine), que pode estar associado à inibição do CYP3A4.
Vitamina A: Num relatório de caso, um paciente que recebeu uma combinação de ácido retinóico all-trans (uma forma ácida de vitamina A) e fluconazol sofreu efeitos adversos relacionados com o SNC (manifestados como síndrome de tumor pseudo-cérebro) que desapareceram após a descontinuação do fluconazol. Tais drogas podem ser utilizadas em combinação, mas a ocorrência das suas reacções adversas relacionadas com o SNC deve ser tida em conta.
Voriconazol: (inibidores CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): administração oral concomitante de voriconazol (400 mg Q12h durante 1 dia; seguido de 200 mg Q12h durante 2,5 dias) e fluconazol (400 mg no 1º dia; seguido de 200 mg Q24h durante um total de 4 dias) em 8 sujeitos masculinos saudáveis resultou num aumento médio de voriconazol Cmax e AUCτ O voriconazol médio Cmax e AUCτ foram aumentados em 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. As doses reduzidas e/ou frequências de voriconazol e fluconazol não foram identificadas para eliminar este efeito. A monitorização de eventos adversos relacionados com voriconazol é recomendada se o voriconazol for administrado após o fluconazol.
Zidovudina: Fluconazol em combinação com zidovudina oral reduz a taxa de depuração desta última em aproximadamente 45% e, por conseguinte, aumenta o pico da concentração sanguínea e a área sob a curva tempo-droga da zidovudina em 84% e 74% respectivamente. Ao mesmo tempo, a meia-vida da zidovudina é prolongada em cerca de 128%. Por conseguinte, o desenvolvimento de reacções adversas associadas à zidovudina deve ser acompanhado de perto quando se combinam medicamentos. Uma redução na dose de zidovudina pode ser considerada, se necessário.
Azitromicina: Foi realizado um estudo farmacocinético aberto, aleatorizado, de 3 crossover em 18 sujeitos saudáveis para avaliar a interacção da azitromicina (1200 mg dose única oral) com fluconazol (800 mg dose única oral). Os resultados não mostraram qualquer interacção farmacocinética significativa entre a azitromicina e o fluconazol.
Contraceptivos orais: Houve dois estudos farmacocinéticos de doses múltiplas de fluconazol em combinação com contraceptivos orais. Num estudo com uma dose de fluconazol de 50 mg, não houve associação significativa entre os níveis hormonais e o fármaco; enquanto no estudo com uma dose de fluconazol de 200 mg, a área sob a curva tempo-fármaco aumentou 40% para o etinilestradiol e 24% para o levonorgestrel. Assim, estas doses de fluconazol administradas em doses múltiplas tiveram pouco efeito sobre a eficácia dos contraceptivos orais.
Ivacaftor: O fluconazol co-administrado com o regulador de transdução de fibrose cística transmembrana (CFTR) potenciador ivacaftor resultou num aumento de 3 vezes na exposição ivacaftor e um aumento de 1,9 vezes na exposição a hidroximetil ivacaftor (M1). Para pacientes que estão a utilizar uma combinação de inibidores intermediários de CYP3A, tais como fluconazol e eritromicina, recomenda-se que a dose de ivacaftor seja reduzida para 150 mg uma vez por dia.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
1) Mecanismo de acção
Fluconazol é um medicamento antifúngico triazol. O seu principal mecanismo de acção é a inibição da desmetilação mediada pelo citocromo fúngico P-450 de 14α-woolsterol, um passo fundamental na biossíntese do ergosterol fúngico. A acumulação de 14α-metilsterol está associada à perda subsequente de ergosterol das membranas celulares fúngicas, que pode ser responsável pela actividade antifúngica do fluconazol. O fluconazol tem uma maior selectividade para enzimas de citocromo fúngico P-450 em comparação com o sistema enzimático de citocromo de mamíferos P-450.
2) Sensibilidade in vitro
Em testes in vitro, o fluconazol mostrou actividade antifúngica contra a maioria das espécies de Candida clinicamente comuns (incluindo Candida albicans, Candida subsmoothis e Candida tropicalis). Candida smoothus mostrou ampla susceptibilidade ao fluconazol, enquanto que Candida klebsiella era resistente ao fluconazol.
Fluconazole também demonstrou actividade antifúngica em testes in vitro contra Cryptococcus neoformans e Cryptococcus, bem como dermatófitos micobacterianos endémicos, Clostridium vulgaris, Entamoeba histolytica e Bacillus brasiliensis.
3) Relação farmacocinética/farmacodinâmica
Nos estudos com animais, houve uma correlação entre os valores MIC e a eficácia contra as doenças fúngicas experimentais causadas por Candida. Nos ensaios clínicos, houve uma relação quase linear 1:1 entre a AUC e a dose de fluconazol. existe também uma relação directa (embora imperfeita) entre a AUC ou dose e a cura clínica da candidíase oral, e em certa medida com o tratamento clínico da candidemia. Do mesmo modo, é provável que a cura clínica seja menor para infecções causadas por estirpes com MICs de fluconazol mais elevado.
4) Mecanismos de resistência às drogas
Candida desenvolveu um grande número de mecanismos de resistência aos antifúngicos azole antifúngicos. As estirpes com um ou mais mecanismos de resistência são geralmente consideradas como exibindo MIC elevado a fluconazol, o que pode afectar a eficácia in vivo e clínica. Foram relatadas infecções graves com Candida (excepto Candida albicans), e estas estirpes são muitas vezes inerentemente insensíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida klebsiella), caso em que outros agentes antifúngicos podem ser escolhidos.
5) Pontos de dobra (de acordo com os critérios EUCAST)
Com base na análise de dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD), susceptibilidade in vitro e resposta clínica, o EUCAST-AFST (Comité Europeu de Testes Farmacocinéticos – Sub-Comité de Testes de Susceptibilidade Antifúngica) estabeleceu pontos de dobra para o fluconazol contra espécies Candida (EUCAST Fluconazole Rationalisation Document (2007) versão 2). Estes incluem pontos de dobra não relacionados com a tensão e com a deformação. As dobras não relacionadas com a deformação baseiam-se principalmente em dados PK/PD e não estão relacionadas com a distribuição MIC de estirpes específicas; as dobras relacionadas com a deformação são principalmente para as estirpes mais frequentemente infectadas nos seres humanos. Estas dobras são mostradas no quadro abaixo.
Dobra relacionada com a estirpe de antifúngicos (S≤/R>) Dobra não relacionada com a estirpe A
S≤/R> Candida albicans Candida smoothus Candida klebsiella Candida subsmoothus Candida tropicalis Fluconazole 2/4IE – 2/42/42/4S = sensível, R = resistente
A. = ponto de dobra não relacionado com a deformação determinado principalmente com base nos dados PK/PD, independentemente da distribuição MIC da deformação específica. Utilizado apenas para estirpes sem pontos de dobra característicos.
— = Não recomendado para testes de sensibilidade aos medicamentos, pois esta estirpe não é um alvo ideal para o tratamento com este produto.
IE = Insuficiente evidência de que esta estirpe é um alvo ideal para o tratamento com este produto.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Os seguintes testes de genotoxicidade com fluconazol foram negativos.
●
Teste de mutação revertente de Salmonella typhimurium
●
Ensaio de mutação de células L5178Y do linfoma do rato
● Teste in vitro de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos
Ensaio de aberrações cromossómicas in vitro de linfócitos humanos
● Teste de aberração cromossómica linfocitária humana in vitro
Teste in vivo do micronúcleo da medula óssea do rato
Toxicidade reprodutiva
Não foram observados efeitos na fertilidade em ratos femininos e masculinos administrados fluconazol 5, 10, 20 mg/kg/dia ou por via não intestinal a 5, 25, 75 mg/kg/dia; contudo, uma dose de 20 mg/kg/dia (administrada por via oral) resultou num ligeiro atraso no tempo de entrega.
Em dois estudos de toxicidade do desenvolvimento embrionário de coelhos, o fluconazol oral foi administrado a coelhos grávidos nas doses de 5, 10 e 20 mg/kg e 5, 25 e 75 mg/kg durante a fase de organogénese. Não foram observados efeitos adversos sobre os fetos.
Em vários testes de toxicidade do desenvolvimento embrionário de ratos, o fluconazol foi administrado oralmente a ratos grávidos durante a fase de organogénese. Foram observados efeitos de ganho de peso materno e aumento de peso placentário a 25 mg/kg; não foram observados efeitos no feto a 5 e 10 mg/kg, enquanto variações anatómicas (costelas múltiplas, pélvis renal dilatada) e ossificação tardia foram observados no feto a 25 e 50 mg/kg ou mais, e a 80-320 mg/kg (aproximadamente 2-8 vezes a dose clínica humana de 400 mg, com base na superfície corporal), o feto não foi afectado. Com uma dose de 80-320 mg/kg (aproximadamente 2-8 vezes a dose clínica humana de 400 mg/kg), foi observada uma taxa aumentada de natimortos em ratos, e foram observadas anomalias no desenvolvimento fetal tais como costelas onduladas, palato fendido e ossificação craniofacial anormal. Estas anomalias foram associadas à inibição da síntese de estrogénio em ratos e podem ser o resultado dos efeitos conhecidos de baixos níveis de estrogénio na gravidez, organogénese e parto.
Num teste de toxicidade perinatal em ratos, as fêmeas que receberam fluconazol 20 (aproximadamente 5-15 vezes a dose humana recomendada), 40 mg/kg por via intravenosa, foram consideradas como tendo obstruído o trabalho de parto e parto prolongado em várias fêmeas, enquanto que não se observou tal reacção na dose de 5 mg/kg. Um ligeiro aumento no número de natimortos e uma diminuição no número de nascidos vivos também se verificou nestas doses onde ocorreram distúrbios laborais. O efeito de altas doses de fluconazol no trabalho de ratos está relacionado com a sua propriedade específica de reduzir os níveis de estrogénio. Tais alterações nos níveis hormonais não foram observadas em mulheres tratadas com fluconazol.
Carcinogenicidade
Num teste de carcinogenicidade oral de 24 meses em ratos e ratos, o fluconazol foi administrado nas doses de 2,5, 5 e 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes a dose humana recomendada) e não se observaram provas de carcinogenicidade potencial do fluconazol. Observou-se um aumento da incidência de adenomas hepatocelulares em ratos machos aos quais foi administrado fluconazol 5 e 10 mg/kg por via oral.
Farmacocinética]
As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são semelhantes entre a administração intravenosa e oral.
Absorção
O fluconazol é bem absorvido oralmente e as concentrações de plasma (e biodisponibilidade sistémica) podem ser mais de 90% da concentração após a administração intravenosa da mesma dose de fármaco. A absorção oral não é afectada pela ingestão de alimentos. Em condições de jejum, as concentrações de plasma atingem um pico de 0,5 a 1,5 horas após a administração de fluconazol, com uma semi-vida de eliminação de plasma de quase 30 horas. As concentrações de plasma são proporcionais à dose administrada. Fluconazol atinge 90% da sua concentração em estado estável após 4 a 5 dias de administração uma vez por dia. Após a administração de uma dose saturadora de fluconazol (dia 1), ou seja, o dobro da dose diária regular, as concentrações de plasma aproximam-se de 90% da sua concentração em estado estável no segundo dia.
Distribuição
O volume aparente de distribuição é próximo da quantidade total de água no corpo. A ligação das proteínas plasmáticas do fluconazol é baixa (11-12%).
Estudos têm demonstrado que o fluconazol penetra bem em vários fluidos corporais. As concentrações de fluconazol na saliva e no escarro são semelhantes às concentrações de plasma. No líquido cefalorraquidiano de pacientes com meningite fúngica, as concentrações de fluconazol eram aproximadamente 80% da concentração plasmática ao mesmo tempo.
O fluconazol pode atingir concentrações elevadas no estrato córneo, derme epidérmica e suor segregado, excedendo mesmo a sua concentração sérica. Fluconazole pode acumular-se no stratum corneum. Fluconazole 50mg uma vez por dia teve uma concentração de 8μg/g após 12 dias de dosagem e permaneceu em 5.8μg/g após 7 dias de interrupção. Fluconazole 150mg uma vez por semana teve uma concentração de 23.1μg/g no estrato córneo no 7º dia de dosagem e permaneceu em 7.1μg/g após uma segunda dose de 7 dias.
Fluconazole 150 mg uma vez por semana durante 4 meses resultou em concentrações de 4,05 μg/g e 1,8 μg/g em unhas normais e unhas de doentes respectivamente; e ainda era detectável em unhas 6 meses após o fim do tratamento.
Biotransformação
O fluconazol foi metabolizado a um baixo grau. Apenas 11% da dose radiologicamente activa é convertida e excretada na urina. Fluconazole é um inibidor moderadamente selectivo das isoenzimas CYP2C9 e CYP3A4 (ver [Interacções medicamentosas]). Fluconazole é também um potente inibidor da isoenzima CYP2C19.
Eliminação
Fluconazole tem uma semi-vida longa de eliminação de plasma de aproximadamente 30 horas. A principal via de excreção do fluconazol é o rim, com cerca de 80% da dose sendo excretada na urina na sua forma original. A depuração do fluconazol é proporcional à depuração da creatinina. Não foram encontrados metabolitos de fluconazol na circulação sanguínea.
A semi-vida de eliminação prolongada do plasma fornece uma justificação para a terapia de dose única para a candidíase vaginal, com dose única diária ou semanal para outras indicações.
Farmacocinética em pessoas com função renal deficiente
A meia-vida in vivo aumenta de 30 para 98 horas em doentes com insuficiência renal grave (GFR<20ml/min). Por conseguinte, é necessária uma redução de dose. O fluconazol pode ser eliminado por hemodiálise e é menos eficazmente eliminado por diálise peritoneal do que por hemodiálise. Aproximadamente 50% do fluconazol é eliminado do sangue 3 horas após o início da hemodiálise.
Farmacocinética durante o aleitamento materno
Num estudo farmacocinético realizado em 10 mulheres lactantes que tinham suspendido temporária ou permanentemente a amamentação dos seus bebés, as concentrações de fluconazol plasmático e leite materno foram avaliadas 48 horas após uma dose única de 150 mg deste produto. A concentração média de fluconazol detectada no leite materno foi de aproximadamente 98% da concentração plasmática da mãe. O pico médio de concentração no leite materno 5,2 horas após a administração foi de 2,61 mg/L. Com base no pico médio de concentração de leite materno, a dose diária estimada de fluconazol recebida pelo bebé através do leite materno (assumindo um consumo médio de 150 ml/kg/dia) foi de 0,39 mg/kg/dia, o que é aproximadamente 40% da dose neonatal recomendada para a candidíase mucocutânea (<2 semanas de idade) ou 13%.
Farmacocinética em crianças
Foram avaliados dados farmacocinéticos de 113 doentes pediátricos em cinco ensaios, incluindo dois ensaios de dose única, dois ensaios de dose múltipla e um ensaio neonatal prematuro. Os dados de um ensaio não puderam ser interpretados devido a alterações na rota de formulação durante o ensaio.
Os doentes pediátricos (com idades entre 9 meses e 15 anos) receberam fluconazol nas doses de 2 a 8 mg/kg, correspondendo a uma AUC de 38 μg x h/ml por 1 mg/kg de dose. A semi-vida média de eliminação de plasma do fluconazol foi de 15 a 18 horas, com um volume de distribuição de aproximadamente 880 ml/kg após doses múltiplas. A semi-vida de eliminação de plasma do fluconazol após uma dose única foi mais longa, com aproximadamente 24 horas. Isto é semelhante à meia-vida de eliminação de plasma do fluconazol após uma única dose intravenosa (3 mg/kg) em crianças de 11 dias a 11 meses. O volume de distribuição neste grupo etário é de aproximadamente 950 mg/kg.
A experiência com fluconazol em recém-nascidos é limitada a um ensaio farmacocinético em recém-nascidos prematuros. A idade média dos 12 neonatos pré-termo na altura da primeira dose era de 24 horas (variação de 9 a 36 horas), o peso médio ao nascer era de 0,9 kg (variação de 0,75 a 1,10 kg) e a idade gestacional média era de aproximadamente 28 semanas. 7 pacientes completaram o regime; não mais de 5 infusões de fluconazol intravenoso (6 mg/kg) foram administradas a cada 72 horas. A meia-vida média (hr) no dia 1 foi de 74 (intervalo de variação 44-185), diminuindo ao longo do tempo para 53 (30-131) (dia 7) e 47 (27-68) (dia 13). A área sob a curva (mg x h/ml) era de 271 (intervalo de variação de 173 a 385) no dia 1, aumentando para um valor médio de 490 (intervalo de variação de 292 a 734) no dia 7 e diminuindo para um valor médio de 360 (intervalo de variação de 167 a 566) no dia 13. O volume de distribuição (ml/kg) foi de 1183 (intervalo de variação 1070 a 1470) no dia 1 e aumentou ao longo do tempo, atingindo um valor médio de 1184 (intervalo de variação 510 a 2130) no dia 7 e 1328 (intervalo de variação 1040 a 1680) no dia 13.
Farmacocinética geriátrica
Uma única dose oral de fluconazol 50 mg foi administrada a 22 indivíduos idosos com 65 anos ou mais, 10 dos quais também estavam a tomar diuréticos. Os resultados farmacocinéticos mostraram que o pico da concentração sanguínea de 1,54 mcg/ml foi atingido 1,3 horas após a administração, com uma área média sob a curva tempo-droga de 76,4 ± 20,3 mcg x h/ml e uma semi-vida média de eliminação de 46,2 horas. Estes parâmetros farmacocinéticos eram superiores aos relatados na literatura para jovens voluntários saudáveis do sexo masculino. A administração concomitante de diuréticos não teve qualquer efeito significativo na área sob a curva tempo-droga ou picos de concentração de sangue. Além disso, a depuração de creatinina de 74 ml/min, a excreção urinária de 22% da droga na sua forma original dentro de 24 horas e a depuração renal de 0,124 ml/min/kg eram inferiores nos idosos do que nos voluntários mais jovens. Portanto, as diferenças nos parâmetros farmacocinéticos do fluconazol nos idosos em comparação com os jovens podem estar relacionadas com a redução da função renal nos idosos.
Outros.
Fluconazole 50 mg diários durante 28 dias não teve qualquer efeito sobre as concentrações de testosterona plasmática nos homens ou concentrações de esteróides plasmáticos nas mulheres em idade fértil. Fluconazole 200 a 400 mg diários não teve qualquer efeito significativo nos níveis endógenos de esteróides ou nos efeitos estimulantes das hormonas adrenocorticotrópicas em voluntários saudáveis do sexo masculino. Estudos de interacção de medicamentos com antipirina mostraram que doses únicas ou múltiplas de fluconazol 50mg não afectaram o metabolismo in vivo do antipirina.
Storage】Storage abaixo 30℃.
Package】Packaged em bolha de alumínio-plástico.
50mg: 3 mesa/placa. 10 mesa/placa.
150mg: 3 mesas/placa.
Caducidade date】24 meses
【Execution Standard】.
【Approval Number】.
【Manufacturer】
Nome da empresa: Shijiazhuang Four Pharmaceuticals Co.
Endereço: No. 288 Zhujiang Avenue, Shijiazhuang High-Tech Industrial Development Zone
Código Postal: 050035
Número de telefone: (0311) 67167185 67167186 67167158
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