O uso de drogas e combinações de drogas para estimular os ovários é essencial para obter um certo número de óvulos de alta qualidade e para aumentar a taxa de gravidez clínica na FIV. A evolução dos protocolos de estimulação ovariana, também conhecidos como protocolos de superovulação, tem acompanhado o desenvolvimento de técnicas de fertilidade de FIV, reflectindo o processo contínuo de compreensão humana e transformação do mundo. Os primeiros protocolos de estimulação ovariana A era precoce da ovulação HMG Características Os medicamentos de ovulação precoce promoveram o desenvolvimento de múltiplos folículos, mas também levaram a picos de LH endógenos precoces, altas taxas de cancelamento do ciclo e baixas taxas de gravidez. O uso de gonadotrofinas pituitárias animais e soro de cavalo grávido para promover a ovulação começou na década de 1830, mas foi interrompido devido a reacções alérgicas aos xenobióticos. gonadotrofinas derivadas da pituitária humana foram introduzidas na década de 1950, mas não satisfaziam as necessidades clínicas em quantidades suficientes e, mais importante ainda, foram encontradas como causadoras da doença fatal do vírus Nguyen e da doença de CJD, uma desordem neurológica de longa latência, e foram também interrompidas No início da década de 1960, as gonadotropinas da menopausa humana (hMG) tinham uma pureza muito baixa e havia grandes quantidades de impurezas na proteína. De facto, o trabalho precoce com FIV utilizava hMG+HCG para promover a ovulação e embora se obtivessem vários folículos, não se conseguiu uma gravidez clínica devido à fase luteal encurtada causada pelos fármacos e à ausência de fármacos de apoio luteal eficazes. Em vez disso, um ciclo completamente natural de recuperação de óvulos sem estimulação de fármacos resultou no primeiro bebé FIV do mundo. Durante este período, o clomifeno foi também utilizado para obter mais folículos, e o protocolo CC+hMG resultou numa taxa de gravidez clínica de 25%. No entanto, o aumento dos níveis de LH na fase folicular tardia levou a uma diminuição da qualidade dos ovos, a uma ovulação precoce e a uma taxa de cancelamento do ciclo de 5-20%. Segunda geração de protocolos de estimulação ovariana Aplicação de agonistas e antagonistas de GnRH na era da regulação descendente da hipófise Características A aplicação clínica de agonistas de GnRH é um marco na terapia superovulatória, e o protocolo longo de regulação descendente de GnRH-a + rFSH tornou-se o protocolo clássico de estimulação ovariana comummente utilizado na prática clínica actual. o protocolo de antagonistas de GnRH, combinado com o gatilho de GnRH-a, reduz a incidência de OHSS e é simples de tratar. com fortes tendências de desenvolvimento. 1980: a era dos agonistas de GnRH mais o HMG derivado de urina Para parar o início dos picos endógenos de LH, Porter introduziu o GnRH-a análogos no regime superovulatório em 1984, que se tornou um marco no tratamento superovulatório. O processo de purificação simultânea levou ao aumento da pureza do hMG e tendeu a reduzir o conteúdo de LH do fármaco para preparações FSH purificadas. Os regimes para GnRH-a em combinação com HMG foram criados com base no calendário da desregulamentação: regimes ultra-curtos, regimes curtos e regimes longos. Os regimes curto e ultra-curto utilizam o efeito estimulante inicial do GnRH-a para promover o recrutamento folicular e manter níveis baixos de gonadotropina pituitária durante a segunda metade do regime, enquanto que a gonadotropina exógena (Gn) é dada para promover o desenvolvimento folicular. Contudo, devido ao efeito estimulante precoce, que pode elevar o LH endógeno precocemente, afectando a qualidade dos ovos e o desenvolvimento desigual do folículo, a utilização destes dois regimes tem agora diminuído significativamente. O longo protocolo envolve a administração de um GnRH – análogo durante a fase menstrual ou luteal, onde a glândula pituitária é dessensibilizada para criar um estado hipogonadotrópico e depois o Gn exógeno promove o desenvolvimento folicular. Este regime de desenvolvimento folicular sincronizado sem picos endógenos de LH melhora grandemente a qualidade dos ovos e as taxas clínicas de gravidez, e facilita as rotinas de programação. 1990: a era dos agonistas de GnRH mais o FSH derivado/recombinante de urina Durante esta era, as preparações de FSH altamente purificadas (FSH-HP) eram amplamente utilizadas na clínica, com pouca variação lote a lote do medicamento, possibilidade de injecção subcutânea e boa promoção da ovulação, mas as preparações derivadas da urina sofriam de fontes limitadas de matérias-primas, fraco controlo de qualidade e incapacidade de evitar a contaminação cruzada. preparações de FSH geneticamente recombinantes ( A formulação recombinante FSH (rFSH) entrou assim na arena histórica e desempenhou um papel importante. O regime GnRH-a+rFSH tem sido uma ferramenta importante na estimulação ovariana desde 1992, quando as preparações humanas recombinantes de FSH foram utilizadas no tratamento de FIV para obter gravidezes clínicas, e é um regime clássico de estimulação ovariana que suprime eficazmente o pico endógeno de LH, obtém o desenvolvimento síncrono de múltiplos folículos, tem boa qualidade de óvulos, e tem uma taxa de gravidez elevada e estável. À medida que o regime agonista de GnRH se tornou o regime principal e foi utilizado em grande número, o papel do LH na ovulação foi gradualmente descoberto, e o desenvolvimento folicular foi afectado pela supressão excessiva do LH. Os antagonistas de GnRH podem competir pelos receptores de GnRH, inibir rapidamente a produção de LH e suprimir a glândula pituitária nas fases posteriores da superovulação, resultando em ciclos de tratamento mais curtos e num tratamento mais confortável e conveniente para os doentes. Combinado com o GnRH – um gatilho, reduz a incidência de OHSS. Tornou-se agora o protocolo principal de promoção da ovulação na Europa, Austrália e outros países. Na China, o desenvolvimento tem sido lento devido à falta de disponibilidade de medicamentos antagonistas, mas agora há um aumento gradual na utilização clínica. Protocolos de estimulação ovariana de terceira geração Protocolos de promoção da ovulação sem regulação decrescente baseados na teoria das ondas foliculares Características O regresso dos protocolos de regulação não decrescente é um avanço na compreensão e não uma regressão, e os protocolos de estimulação ovariana tornar-se-ão mais humanos e mais simples sem o custo de taxas de gravidez mais baixas. Nos últimos anos, com uma maior compreensão da teoria da onda folicular endócrina reprodutiva, do ciclo ovariano, e do ciclo menstrual com base na crença de que a ovulação pode ser promovida em qualquer altura, desde que haja uma onda folicular que crie uma onda folicular FSH. Além disso, o desenvolvimento da monitorização por ultra-sons, ensaios de hormonas séricas e técnicas laboratoriais contribuíram para protocolos de ovulação mais simples e mais eficazes. Há também uma maior preocupação com o conforto do doente e a relação custo-eficácia do tratamento de ovulação. Assim, o ciclo natural, clomifeno/letrozol + regime de microestimulação HMG regressou à vanguarda das nossas mentes. A fase folicular combinada com a ovulação em fase luteal, protocolos de estimulação ovariana progesterona, sugerem a possibilidade de a progesterona substituir o GnRH-a na supressão do pico do LH como uma nova estratégia de ovulação. Estes regimes de ovulação regulados não inferiores são menos estimulantes dos ovários, menos drogados, e consistentes com os níveis hormonais fisiológicos. Embora não seja o regime principal, a sua utilização tem aumentado gradualmente nos últimos anos, especialmente em pacientes de idade avançada e com funções ovarianas em declínio.