Data de aprovação: 18/05/2017
Data de revisão: 29 de Novembro de 2017
Data de modificação: 18 de Dezembro de 2017
Data da revisão: 08/02/2018
Nascente
Instruções para comprimidos de fumarato de tenofovir disoproxil
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a supervisão de um médico
Atenção: acidose láctica/severe hepatomegalia com esteatose e agravamento da hepatite após interrupção da terapia
A acidose láctica e a hepatomegalia grave com esteatose (incluindo casos fatais) foram relatadas com análogos de nucleósidos (incluindo comprimidos de fumarato de tenofovir disoproxil) em combinação com outros agentes anti-retrovirais [ver PRECAUÇÕES].
Foram relatadas exacerbações agudas de hepatite grave em doentes infectados com HBV, interrompendo a terapia anti-hepatite B, incluindo comprimidos de fumarato de tenofovir disoproxil. Para pacientes que interrompam a terapia anti-hepatite B (incluindo comprimidos de fumarato de tenofovir disoproxil), a função hepática deve ser acompanhada de perto durante pelo menos vários meses de acompanhamento clínico e laboratorial. Se necessário, o doente pode ser reintroduzido na terapia anti-hepatite B [ver PRECAUÇÕES].
Nome da droga].
Nome genérico: Tenofovir disoproxil fumarate tablets
Nome Inglês: Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
Hanyu Pinyin: FumasuanTinuofuwei’erbifuzhiPian
【Component】The O principal componente deste produto é Fumarato de Tenofovir Disoproxil, cujo nome químico é 9-[(R)-2-[[bis[(isopropoxicarbonil)oxi]metoxi]oxafosforil]metoxi]-propil]adenina fumarato (1:1).
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C19H30N5O10P-C4H4O4
Peso molecular: 635,52
Propriedades: Este produto é uma pastilha revestida com película oval azul, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Infecção pelo HIV-1
O fumarato de tenofovir disoproxil está indicado para utilização em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais para o tratamento da infecção pelo VIH-1 em adultos.
Ao iniciar o tratamento da infecção pelo HIV-1 com fumarato de tenofovir disoproxil deve ser considerado o seguinte.
O fumarato de tenofovir disoproxil não deve ser utilizado em combinação com formulações de combinação em dose fixa contendo tenofovir, incluindo
Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate.
Rilpivirina/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarate.
Efavirenz/crepitante/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarate.
Emtricitabine tenofovir.
Hepatite B crónica
O fumarato de tenofovir disoproxil é indicado para o tratamento de adultos e crianças ≥12 anos de idade com hepatite B crónica.
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o fumarato de tenofovir disoproxil para o tratamento da infecção pelo HBV.
O estabelecimento desta indicação em pacientes adultos baseia-se em dados de segurança e eficácia obtidos de indivíduos que recebem terapia com nucleosídeos pela primeira vez e de indivíduos previamente tratados com resistência comprovada à lamivudina. Os sujeitos foram indivíduos HBeAg-positivos e HBeAg-negativos adultos com hepatite B crónica com função hepática compensada.
O fumarato de tenofovir disoproxil foi avaliado num número limitado de indivíduos com hepatite B crónica com doença hepática descompensada.
O número de sujeitos com mutações associadas a adefovir na linha de base em ensaios clínicos é demasiado pequeno para se poder tirar conclusões sobre a eficácia.
Specification】0.3g
Dosagem]
Dose recomendada para adultos e doentes pediátricos com 12 anos ou mais (35kg ou mais)
Para o tratamento do VIH-1 ou da hepatite B crónica: a dose é de 300mg (um comprimido) uma vez por dia, tomado oralmente, com o estômago vazio ou com alimentos.
Para o tratamento da hepatite B crónica, o curso óptimo do tratamento ainda não é conhecido. A segurança e eficácia em doentes pediátricos com hepatite B crónica com peso inferior a 35 kg não foram estudadas.
Ajuste da dose em adultos com insuficiência renal
A exposição aos medicamentos aumentou significativamente quando o fumarato de tenofovir disoproxil foi administrado em indivíduos com insuficiência renal moderada a grave (ver [Farmacocinética]. Em pacientes com uma depuração de creatinina de base <50mL/min, o intervalo de dose para o fumarato de tenofovir disoproxil deve ser ajustado de acordo com o Quadro 1.
O intervalo de dosagem aqui recomendado baseia-se em dados farmacocinéticos modelados a partir de uma única dose em indivíduos não infectados pelo HIV e não infectados pelo HIV com diferentes graus de insuficiência renal, incluindo pacientes com doença renal em fase terminal que requerem hemodiálise.
A segurança e eficácia destas recomendações de ajuste dos intervalos de dosagem não foram clinicamente avaliadas em doentes com insuficiência renal moderada a grave, pelo que a resposta clínica ao tratamento e função renal deve ser acompanhada de perto nestes doentes (ver [Precauções]).
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira (clearance de creatinina de 50-80 mL/min). O clearance calculado de creatinina, fósforo sérico, glucose da urina e proteína da urina devem ser monitorizados regularmente nestes doentes (ver [Precauções]).
Quadro 1 Ajuste da dose para pacientes com depuração de creatinina alterada
Depuração de creatinina (mL/min)a
Doentes em hemodiálise
50
30-49
10-29
Intervalo de dosagem recomendado de 300mg
A cada 24 horas
A cada 48 horas
A cada 72 a
96 horas a cada 7 dias ou após aproximadamente 12 horas de diálise total 2
1. calculado utilizando o peso corporal ideal (magro).
2. geralmente uma vez por semana (assumindo 3 sessões de hemodiálise por semana, cada uma com duração aproximada de 4 horas) O fumarato de tenofovir disoproxil deve ser administrado após a conclusão da diálise.
A farmacocinética do tenofovir não foi avaliada em doentes não hemodiálise com depuração de creatinina <10 mL/min, pelo que não existem recomendações de dosagem para estes doentes.
Não existem dados sobre recomendações de dosagem para doentes pediátricos com insuficiência renal.
[Reacções adversas].
A rara ocorrência de insuficiência renal, insuficiência renal e lesões tubulares proximais (incluindo a síndrome de Fanconi) em doentes em fumarato de tenofovir disoproxil foi relatada e levou a anomalias esqueléticas (por vezes resultando em fracturas). O controlo da função renal é recomendado para quem toma este produto.
Podem ocorrer reacções adversas em quase um terço dos doentes quando o fumarato de tenofovir disoproxil é utilizado em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. Estas reacções adversas são geralmente eventos gastrointestinais leves a moderados. Cerca de 1% dos doentes adultos que tomam fumarato de tenofovir disoproxil descontinuam o tratamento devido a reacções adversas GI.
Acidose láctica e hepatomegalia gordurosa grave têm sido associadas ao fumarato de tenofovir disoproxil.
A combinação deste produto com desidroinosite não é recomendada, uma vez que pode levar a um aumento do risco de reacções adversas. Relatos raros de pancreatite e acidose láctica, por vezes fatal, têm sido relatados.
Foi relatado um agravamento agudo grave da hepatite B (HBV) em doentes com co-infecção com HBV e VIH após a interrupção do tratamento de fumarato de tenofovir disoproxil.
As reacções adversas seguintes baseiam-se na literatura (tanto ensaios clínicos como relatórios pós-comercialização).
As reacções adversas são listadas no Quadro 2 por sistema de órgãos, frequência de ocorrência. a frequência de cada grupo é listada em ordem decrescente, com cada frequência definida da seguinte forma: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100, <1/10), pouco comum (≥1/1000,<1/100), rara (≥1/10,000, <1/1000).
Quadro 2 Reacções adversas de fumarato de tenofovir disoproxil
Sistema de órgãos/frequência
Tipo
Metabólico e nutricional
Muito comum.
Hipofosfataemia
Pouco comum.
Hipocalemia
Raro.
Acidose láctica
Neurológico
Muito comum.
Dizziness
Sistema digestivo
Muito comum.
Diarreia, náuseas, vómitos
Comum.
Flatulência
Pouco comum.
Pancreatite
Hepatobiliar
Comum.
Transaminases Elevadas
Raro.
Esteatose hepatocelular, hepatite
Pele e tecido subcutâneo
Muito comum.
Erupção cutânea
Raro.
Edema angioneurotico
Músculos, ossos e tecidos de ligação
Pouco comum.
Rabdomiólise, atrofia muscular
Raro.
Condromalácia (manifestada por dores ósseas e fracturas invulgares), miopatia
Rim e sistema urinário
Pouco comum.
Elevada creatinina
Raro.
Insuficiência renal aguda, insuficiência renal, necrose tubular aguda, lesões tubulares proximais (incluindo síndrome de Fanconi), nefrite (incluindo nefrite intersticial aguda), nefrolitíase
Sistémico e local para administração
Muito comum.
Fraqueza
As reacções adversas seguintes foram comunicadas voluntariamente durante a utilização clínica e a dimensão da população de onde provêm é desconhecida, pelo que não é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal entre elas e a exposição a drogas.
Sistema imunitário: reacções alérgicas, incluindo neuroedema.
Metabólico e nutricional: hipofosfatemia, hipocalemia, acidose láctica.
Respiratório, torácico e mediastinal : angústia respiratória.
Gastrointestinal: dor abdominal, aumento da amilase e pancreatite.
hepatobiliar : fígado gordo, enzimas hepáticas elevadas (mais frequentemente aspartato aminotransferase, alanina-aminotransferase, alanina-glutamil transpeptidase), hepatite.
Pele e tecidos subcutâneos: erupções cutâneas.
Tecidos músculo-esqueléticos e conjuntivos: rabdomiólise, osteocondrose (manifestada por dor óssea, que pode causar fracturas), miastenia gravis, miopatia (todas associadas a lesões tubulares renais proximais).
Sistema renal e urinário: insuficiência renal, insuficiência renal, insuficiência renal aguda, síndrome de Fanconi, lesões tubulares proximais, proteinúria, creatinina elevada, necrose tubular aguda, uremia nefrogénica, poliúria e nefrite intersticial (incluindo casos agudos).
Site sistémico e doseador: debilitante.
As seguintes reacções adversas (já listadas nas rubricas do sistema corporal acima) podem ser causadas por lesões tubulares renais proximais: rabdomiólise, osteocondrose, hipocalemia, miastenia, miopatia, hipofosfatemia.
[O fumarato de tenofovir disoproxil está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade prévia a qualquer um dos componentes deste medicamento.
[Precauções].
Acidose láctica/severe hepatomegalia gordurosa
Acidose láctica e hepatomegalia gordurosa grave, incluindo casos fatais, foram relatados com terapia análoga de nucleósidos, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. A maioria destes casos ocorreram em mulheres. A obesidade e a exposição crónica aos nucleósidos podem ser factores de risco. Deve ser tomado especial cuidado ao dar análogos de nucleósidos em doentes com factores de risco conhecidos de doença hepática; no entanto, foram relatados casos em doentes sem factores de risco conhecidos. O tratamento com fumarato de tenofovir disoproxil deve ser suspenso em qualquer doente cujos resultados clínicos ou laboratoriais sugiram acidose láctica ou hepatotoxicidade significativa (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo que as transaminases não sejam significativamente elevadas).
Deterioração da hepatite B após interrupção do tratamento
Os pacientes com infecção pelo HBV que interrompam o tratamento com fumarato de tenofovir disoproxil devem ser acompanhados de perto, incluindo o acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos alguns meses após a interrupção do tratamento. Se for o caso, os pacientes podem ser autorizados a reiniciar a terapia contra o vírus da hepatite B.
Deficiência renal emergente ou mais grave
O tenofovir é principalmente desobstruído pelos rins. Tem sido relatada deficiência renal com fumarato de tenofovir disoproxil, incluindo casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi (lesão tubular renal com hipofosfatemia grave).
Recomenda-se que os cálculos de depuração de creatinina sejam efectuados em todos os pacientes antes do início da terapia e quando clinicamente apropriado durante o tratamento com fumarato de tenofovir disoproxil. A depuração calculada da creatinina e do fósforo sérico deve ser monitorizada regularmente em doentes em risco de insuficiência renal, incluindo aqueles que sofreram eventos adversos renais anteriores durante a terapia de adefovir.
Recomenda-se que o intervalo de dosagem do fumarato de tenofovir disoproxil seja ajustado para todos os pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min e que a sua função renal seja monitorizada de perto. Não existem dados disponíveis sobre segurança ou eficácia em doentes com insuficiência renal que recebem fumarato de tenofovir disoproxil de acordo com as directrizes de ajuste de dose, pelo que o benefício potencial do tratamento com fumarato de tenofovir disoproxil e o risco potencial de nefrotoxicidade devem ser avaliados.
Se o uso actual ou recente de agentes nefrotóxicos (por exemplo, altas doses ou doses múltiplas de anti-inflamatórios não esteróides)
[NSAIDs]), o tratamento com fumarato de tenofovir disoproxil deve ser evitado, (ver [Interacções medicamentosas]). Pacientes com factores de risco para insuficiência renal que são estáveis no tenofovir
Pacientes com infecção pelo VIH que tenham sido iniciados em doses elevadas ou múltiplas de
Foram relatados casos de insuficiência renal aguda após o início de doses elevadas ou múltiplas de AINEs. Alguns doentes necessitam de hospitalização ou mesmo de terapia de substituição renal. Se necessário, podem ser considerados medicamentos alternativos aos AINEs em doentes em risco de insuficiência renal.
A persistência ou agravamento de dores ósseas, dores nos membros, fracturas e/ou dores ou fraqueza muscular podem ser um sinal de lesões tubulares renais proximais e devem ser imediatamente avaliadas quanto à função renal em doentes em risco.
Em combinação com outros medicamentos
O fumarato de tenofovir disoproxil não deve ser utilizado em combinação com preparações de combinação em dose fixa contendo tenofovir, incluindo
efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate.
rilpivirina/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarate.
Efavirenz/crepitante/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarate, ou
Emtricitabine tenofovir.
Pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV
O fumarato de tenofovir disoproxil só deve ser utilizado como parte de um regime anti-retroviral combinado para pacientes co-infectados com HBV e HIV-1 devido ao risco de resistência aos medicamentos HIV-1.
Todos os doentes infectados com HBV devem ser testados para anticorpos anti-HIV-1 antes de iniciar a terapia de fumarato de tenofovir disoproxil. A despistagem da hepatite B crónica também é recomendada para todos os doentes infectados com VIH-1 antes do início da terapia de fumarato de tenofovir disoproxil.
Interacções medicamentosas
A concentração sérica máxima (Cmax) e a área sob a curva temporal de concentração plasmática (AUC) foram significativamente superiores com a co-administração do fumarato de tenofovir disoproxil nos comprimidos de libertação prolongada ou na formulação entérica de desoxicarbófilo (ver Quadro 5). O mecanismo desta interacção ainda não foi clarificado. É possível que concentrações mais elevadas de desoxiflunomida possam levar a eventos adversos associados à desoxiflunomida, incluindo pancreatite e neuropatia periférica.
Foram observadas diminuições na contagem de células CD4+ em doentes que recebiam tenofovir e desoxicreatina a 400 mg diários.
Em pacientes com peso >60 kg, a dose de desidrocreatinina deve ser reduzida para 250 mg quando co-administrada com fumarato de tenofovir disoproxil. não há dados disponíveis sobre o ajuste da dose recomendada de desidrocreatinina em pacientes adultos ou pediátricos com peso <60 kg. Quando co-administrado, o fumarato de tenofovir disoproxil e o solvente entérico de desoxicreatina podem ser administrados com o estômago vazio ou com alimentos leves (<400 Kcal, 20% de gordura). Os comprimidos de libertação prolongada de desoxicarbófilos e o fumarato de tenofovir disoproxil devem ser co-administrados com o estômago vazio.
Deve ter-se cuidado ao co-administrar fumarato de tenofovir disoproxil com desoxicarbital e os pacientes que recebem a co-administração devem ser vigiados de perto quanto a eventos adversos associados ao desoxicarbital. Nos doentes que tenham sofrido reacções adversas associadas à desoxicreatina, a desoxicreatina deve ser descontinuada.
Uma vez que o tenofovir é principalmente limpo pelo rim, a combinação do tenofovir disoproxil fumarato com drogas que podem causar diminuição da função renal ou competir com a depuração tubular renal activa pode aumentar as concentrações séricas de tenofovir e/ou aumentar as concentrações de outras drogas que são limpas pelo rim. Tais drogas incluem, mas não estão limitadas a, adefovir, cidofovir, aciclovir, vaniclovir, ganciclovir e valganciclovir.
Concentrações mais elevadas de tenofovir têm o potencial de causar eventos adversos relacionados com o tenofovir disoproxil fumarato, incluindo doenças renais.
Atazanavir e lopinavir/ritonavir podem levar ao aumento das concentrações de tenofovir. O mecanismo desta interacção não é conhecido. As reacções adversas associadas ao fumarato de tenofovir disoproxil devem ser monitorizadas nos doentes que recebem fumarato de lopinavir/ritonavir e de tenofovir disoproxil. O fumarato de tenofovir disoproxil deve ser descontinuado em doentes que sofram eventos adversos associados ao fumarato de tenofovir disoproxil.
O fumarato de tenofovir disoproxil reduz a AUC e Cmin do atazanavir quando combinado com o fumarato de tenofovir disoproxil, e recomenda-se que o atazanavir 300 mg seja administrado concomitantemente com ritonavir 100 mg. Atazanavir não deve ser co-administrado com tenofovir disoproxil fumarate se ritonavir não estiver disponível.
Efeitos ósseos
Em estudos clínicos, verificou-se que a densidade mineral óssea (BMD) na coluna lombar e na anca diminuiu em relação à linha de base em doentes adultos com infecção por VIH que tinham recebido fumarato de tenofovir disoproxil. A maior parte do declínio no BMD ocorreu nas primeiras 24 a 48 semanas do julgamento e o declínio permaneceu estável até à semana 144. Foram também relatadas fracturas clinicamente relevantes pelos pacientes (com excepção dos dedos das mãos e dos pés). Além disso, marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase alcalina sérica específica dos ossos, calcitonina sérica, peptídeo carboxi-terminal sérico, e peptídeo amino-terminal urinário) foram significativamente elevados no grupo do fumarato disoproxil do tenofovir, sugerindo um aumento da transformação óssea. Os níveis da hormona paratiróide sérica e 1,25 níveis de vitamina D foram também mais elevados no grupo do fumarato de tenofovir disoproxil. O impacto das alterações da densidade mineral óssea e dos marcadores bioquímicos associados ao fumarato de tenofovir disoproxil sobre a saúde óssea a longo prazo e o risco futuro de fractura permanece pouco claro.
Foram notificados casos de osteocondrose (associada a lesões tubulares renais proximais) em associação com a utilização de fumarato de tenofovir disoproxil. (Ver [Reacções adversas])
A monitorização óssea deve ser considerada em doentes infectados com HIV com fracturas patológicas ou que tenham osteosclerose ou que estejam em risco de perda óssea. Embora não tenham sido realizados estudos sobre os efeitos da suplementação com cálcio e vitamina D, tal suplementação pode ser benéfica em todos os pacientes. Em caso de suspeita de anomalias ósseas, deve ser realizada uma consulta adequada.
Redistribuição de gordura
Redistribuição/acumulação de gordura corporal, incluindo obesidade centrípeta, aumento da gordura do colarinho dorsal (costas de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, aumento do tórax e facilidade tipo Cushing foram previamente observados em doentes infectados com VIH que receberam terapia anti-retroviral combinada. Os mecanismos pelos quais estes fenómenos ocorrem e as consequências a longo prazo ainda não são claros. Ainda não foi estabelecida uma relação causal.
Síndrome inflamatória de reconstituição imunitária
A síndrome inflamatória de reconstituição imunitária tem sido relatada em doentes infectados com VIH que recebem terapia anti-retroviral combinada, incluindo fumarato de disoproxil tenofovir. Durante a fase inicial da terapia anti-retroviral combinada, o sistema de resposta imunitária do doente pode desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas persistentes ou residuais (por exemplo, infecção por Mycobacterium tuberculosis, citomegalovírus, pneumonia por Yersinia (PCP), ou tuberculose), o que justifica uma avaliação e tratamento adicionais.
Além disso, foram relatadas perturbações auto-imunes (por exemplo, doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) que ocorreram durante a terapia de reconstituição imunitária, no entanto, o momento do início é mais variável e pode também ocorrer dentro de alguns meses após o início do tratamento.
Falha virológica precoce
Ensaios clínicos em indivíduos infectados com VIH demonstraram que alguns regimes de medicamentos contendo apenas três inibidores da transcriptase reversa de nucleósidos (NRTIs) são globalmente menos eficazes do que os regimes de medicamentos triplos contendo dois inibidores da transcriptase reversa de nucleósidos e um inibidor da transcriptase reversa de não-nucleosídeos ou um inibidor da protease do VIH. Em particular, foram relatadas falhas virológicas precoces e substituição de alta resistência. Os regimes triplos de nucleósidos devem, portanto, ser utilizados com cautela. Os doentes tratados com regimes de triplo nucleósido devem ser cuidadosamente monitorizados e os regimes melhorados devem ser considerados.
Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Classificação de gravidez dos EUA categoria B.
Foram realizados estudos de reprodução em ratos e coelhos em doses até 14 e 19 vezes superiores às dos humanos, com base em comparações da superfície corporal, não tendo sido apresentadas provas de diminuição da fertilidade ou danos no embrião devido ao tenofovir. No entanto, não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, o fumarato de tenofovir disoproxil não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja altamente indicado.
Mulheres amamentando: Os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA recomendam que as mulheres infectadas com o VIH não amamentem os seus bebés para evitar o risco de transmissão do VIH após o nascimento. Estudos realizados em ratos demonstraram que o tenofovir é segregado no leite materno. Em humanos, amostras de loção colhidas de cinco mulheres infectadas com HIV-1 no prazo de uma semana após o parto mostraram que uma pequena quantidade de tenofovir foi segregada no leite humano. Os efeitos desta exposição sobre o bebé lactente não são conhecidos. Uma vez que tanto a transmissão do VIH como as reacções adversas graves são possíveis em lactentes amamentados, as mães devem ser convidadas a não amamentar se estiverem a receber fumarato de tenofovir disoproxil.
Dosagem pediátrica]
Estão disponíveis dados de estudos clínicos estrangeiros para apoiar a segurança do fumarato de tenofovir disoproxil no tratamento de doentes com HIV-1 entre 2 e 18 anos de idade. Existem também dados de estudos que mostram que o perfil farmacocinético in vivo do fumarato de tenofovir disoproxil em doentes com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos, dentro da gama de dose recomendada, é semelhante ao estabelecido em ensaios clínicos para doses seguras e eficazes em adultos.
A segurança e eficácia para utilização em crianças com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas.
[Para utilização em idosos].
Estudos clínicos de fumarato de tenofovir disoproxil não registaram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se a sua resposta era diferente da dos indivíduos mais jovens. Em geral, as doses devem ser escolhidas com cautela em pacientes mais velhos com funções cardíacas, hepáticas e renais reduzidas e uma maior probabilidade de doença concomitante ou de uso contínuo de outros medicamentos.
[Interacções medicamentosas].
Em concentrações significativamente mais elevadas (~300 vezes) do que as observadas in vivo, o tenofovir não inibiu o metabolismo de drogas in vitro mediado por qualquer um dos seguintes isómeros humanos CYP450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1. No entanto, foi observada uma pequena (6%) mas estatisticamente significativa diminuição no metabolismo dos substratos de CYP1A. Com base nos resultados das experiências in vitro e nas vias de desobstrução conhecidas do tenofovir, há pouco potencial para interacções mediadas pelo CYP450 entre o tenofovir e outros produtos farmacêuticos. (Ver [Farmacocinética]).
O tenofovir é principalmente desobstruído por uma combinação de filtração glomerular e desobstrução tubular renal activa. A co-administração de fumarato de tenofovir disoproxil com fármacos que causam redução da função renal ou competem com a depuração tubular renal activa pode aumentar as concentrações séricas de tenofovir e/ou aumentar as concentrações de outros fármacos desobstruídos pelo rim. Os medicamentos capazes de reduzir a função renal também têm o potencial de aumentar as concentrações séricas de tenofovir.
O fumarato de tenofovir disoproxil foi avaliado em voluntários saudáveis por co-administração com atazanavir, desoxicarbital, efavirenz, emtricitabina, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, nelfinavir, contraceptivos orais, ribavirina, saquinavir/ritonavir e tacrolimus. As tabelas 3 e 4 resumem o efeito da combinação de medicamentos na farmacocinética do tenofovir e o efeito do fumarato de tenofovir disoproxil na farmacocinética da combinação de medicamentos.
O Quadro 5 resume as interacções medicamentosas entre o fumarato de tenofovir disoproxil e o desoxicarbital. Deve ter-se cuidado quando o fumarato de tenofovir disoproxil é co-administrado com desoxicreatina. Quando co-administrados com tenofovir disoproxil fumarate doses múltiplas, o Cmax e AUC de desoxicreatina 400 mg eram significativamente mais elevados. O mecanismo desta interacção ainda não foi clarificado. Os níveis de exposição sistémica à desoxicreatina foram semelhantes para cápsulas entéricas de 250 mg de desoxicreatina quando co-administradas com fumarato de tenofovir disoproxil, como para cápsulas entéricas de 400 mg apenas no estado de jejum.
Quadro 3 Interacções medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos do tenofovir na presença de fármacos co-administrados1
Drogas co-administradas
Dose combinada de medicamentos (mg)
N1
Alteração percentual no parâmetro farmacocinético 2 do tenofovir
(intervalo de confiança de 90%) Cmax
AUC
Cmin
Abacavir
300 uma vez
8
NC
Adefovir
10 uma vez
22
NC
Atazanavir 3
400 1 tempo diário durante 14 dias
33
14 (8 a 20)
24 (21 a 28)
22 (15 a 30)
Desoxicreatina (cápsulas entéricas)
400 uma vez
25
Desoxycreatin (comprimidos de libertação prolongada)
250 ou 400 1 vez por dia durante 7 dias
14
Efavirenz
600 1 vez por dia durante 14 dias
29
Emtricitabina
200 1 tempo diário durante 7 dias
17
Indinavir
800 3 vezes por dia durante 7 dias
13
14 (3 a 33)
Lamivudine
150 2 vezes por dia durante 7 dias
15
Lopinavir/ritonavir
400/100 duas vezes por dia durante 14 dias
24
32 (25 a 38)
51 (37 a 66)
Nelfinavir
1250 2 vezes por dia durante 14 dias
29
Saquinavir/ritonavir
1000/100 duas vezes por dia durante 14 dias
35
23 (16 a 30)
1. doente recebeu uma vez por dia fumarato de tenofovir disoproxil 300mg.
2. elevado = ↑; diminuído = ↓; sem efeito =; NC = não calculado.
3. REYATAZ® informação prescrita.
A farmacocinética do tenofovir em estado estacionário após múltiplas doses de fumarato de tenofovir disoproxil em indivíduos HIV-negativos que receberam terapia de manutenção a longo prazo com metadona ou contraceptivos orais ou uma única dose de ribavirina foram semelhantes aos observados em estudos anteriores, indicando que não havia interacções clinicamente significativas entre estes medicamentos e o fumarato de tenofovir disoproxil.
Quadro 4 Interacções medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos da combinação medicamentosa na presença de fumarato de tenofovir disoproxil
Droga combinada
Dose combinada de medicamentos (mg)
N
Alteração percentual dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco combinado (intervalo de confiança de 90%)1
Cmax
AUC
Cmin
Abacavir
300 uma vez
8
12 (1 a 26)
NA
Adefovir
10 uma vez
22
NA
Atazanavir 2
400 1 tempo diário durante 14 dias
34
21 (27 a 14)
25 (30 a 19)
40 (48 a 32)
Atazanavir 2
Atazanavir/ritonavir 300/100 uma vez por dia durante 42 dias
10
28 (50 a 5)
253 (42 a 3)
233 (46 a 10)
Efavirenz
600 1 vez por dia durante 14 dias
30
Emtricitabina
200 1 tempo diário durante 7 dias
17
20 (12 a 29)
Indinavir
800 3 vezes por dia durante 7 dias
12
11 (30 a 12)
Lamivudine
150 2 vezes por dia durante 7 dias
15
24 (34 a 12)
Lopinavir
Ritonavir lopinavir/ritonavir 400/100 duas vezes por dia durante 14 dias
24
Metadona4
40-110 uma vez por dia durante 14 dias 5
13
Nelfinavir
Metabolito M8 1250 duas vezes por dia durante 14 dias
29
Contraceptivos orais6
Etinilestradiol/norgestrel (Ortho-Tricyclen®) uma vez por dia durante 7 dias
20
Ribavirin
600 uma vez
22
NA
Saquinavir
Ritonavir lopinavir/ritonavir 1000/100 duas vezes por dia durante 14 dias
32
22
(6 a 41)
297
(12 a 48)
477
(23 a 76)
23
(3 a 46) Tacrolimus
0,05mg/kg duas vezes por dia durante 7 dias
21
13 (1 a 27)
1. elevado = ↑; diminuído = ↓; sem efeito =; NA = não aplicável
2. REYATAZ prescrevendo informação
3. em doentes infectados com HIV, a adição de tenofovir DF ao atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg mostrou que os valores de AUC e Cmin para o atazanavir eram 2,3 vezes e 4 vezes superiores aos observados apenas com o atazanavir 400 mg, respectivamente.
4. quando administrado sozinho ou em combinação com fumarato de tenofovir disoproxil, o isómero R (activo), o isómero S e os níveis globais de exposição à metadona eram comparáveis.
5. cada sujeito manteve a sua dose estável de metadona. Não foram relatadas alterações farmacocinéticas (toxicidade opiácea ou sinais ou sintomas de abstinência).
6. os níveis de exposição ao etinilestradiol e 17-desacetylnorgestrel (o metabolito farmacologicamente activo) eram comparáveis quando administrado sozinho ou em combinação com o fumarato de tenofovir disoproxil.
7) Como não são esperados aumentos clinicamente relevantes na AUC e Cmin, não é necessário ajuste de dose quando o fumarato de tenofovir disoproxil é co-administrado com saquinavir aumentado com ritonavir.
Quadro 5 Interacções medicamentosas: parâmetros farmacocinéticos desoxicarbitais na presença de fumarato de disoproxil tenofovir
Desoxiprogesterona 1 dose (mg)/método de dosagem2
Método de administração de fumarato de tenofovir disoproxil2
N
Diferença percentual (intervalo de confiança de 90%) do estado de jejum desoxicreatin 400 mg administrado sozinho3
Cmax
AUC
Comprimidos de libertação prolongada
400 uma vez por dia durante 47 dias
1 hora após a administração de desidrocreatinina em estado de jejum
14
28 (11 a 48)
44 (31 a 59)
Cápsulas entéricas
400 uma vez, com o estômago vazio
2 horas após a administração de desidrocreatinina com alimentos
26
48 (25 a 76)
48 (31 a 67)
400 uma vez com comida
Administrado com desoxicreatin
26
64 (41 a 89)
60 (44 a 79)
250 uma vez com o estômago vazio
2 horas após a administração de desoxicreatina com alimentos
28
10 (22 a 3)
250 uma vez com o estômago vazio
Administrado com desoxicreatin
28
14 (0 a 31)
250 uma vez com comida
Tomado com desoxicreatina
28
29 (39 a 18)
11 (23 a 2)
Ver “Precauções” para a utilização de desoxicarbital com fumarato de tenofovir disoproxil.
2. administrar com alimentos leves (~373kcal, 20% de gordura).
3. elevado = ↑; diminuído = ↓; sem efeito =
4. inclui 4 sujeitos com peso <60kg que recebem ddI 250mg.
[Overdose de drogas].
A experiência clínica com doses terapêuticas superiores a 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil é limitada. Em estudos clínicos, oito pacientes têm sido tratados com fumarato de tenofovir disoproxil oral 600 mg durante 28 dias. Não foram relatadas reacções adversas graves. Os possíveis efeitos de doses mais elevadas não são conhecidos.
Se ocorrer uma overdose, os doentes devem ser monitorizados quanto a provas de toxicidade e, se necessário, devem ser utilizados regimes terapêuticos padrão de apoio.
O tenofovir é efectivamente desobstruído por hemodiálise com um factor de extracção de aproximadamente 54%. Após uma dose única de fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg, uma única sessão de hemodiálise de 4 horas elimina aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.
Farmacologia e Toxicologia
Acção farmacológica
Mecanismo de acção: O fumarato de tenofovir disoproxil é um diéster analógico estrutural de adenosina monofosfato fosforilado de nucleósido em ciclo aberto. O fumarato de tenofovir disoproxil é primeiro convertido em tenofovir por hidrólise do diester e depois fosforilado por enzimas celulares para formar o difosfato de tenofovir, também conhecido como um terminador de cadeia. O difosfato de tenofovir inibe a actividade da transcriptase reversa do HIV-1 e da transcriptase reversa do HBV ao competir com o substrato natural trifosfato de 5′-deoxiadenosina e ao terminar a cadeia de ADN após a integração com o ADN. O difosfato de tenofovir é um fraco inibidor da DNA polimerase de mamíferos, e da DNA polimerase mitocondrial.
Actividade anti-HIV.
Actividade antiviral: a actividade anti-laboratorial e isolada clínica do Tenofovir HIV-1 foi avaliada em linhas de células linfoblastóides, monócitos/macrófagos primários e linfócitos do sangue periférico. Os valores EC50 (50% de concentração efectiva) para o tenofovir variaram de 0,04 μM a 8,5 μM. Não houve efeito antagonista do tenofovir em estudos com tenofovir em combinação com inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (abacavir, desidroximetildeoxinossina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). O Tenofovir tem actividade antiviral em cultura celular contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G e O do VIH-1 (gama de valores EC50: 0,5 μM a 2,2 μM) e actividade específica da estirpe contra o VIH-2 (gama de valores EC50: 1,6 μM a 5,5 μM).
Resistência aos medicamentos: foram seleccionados isolados HIV-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir em cultura celular. Todos estes vírus mostraram uma mutação K65R na sua transcriptase reversa e tiveram uma redução de 2 a 4 vezes na susceptibilidade ao tenofovir.
Em estudos clínicos em indivíduos com tratamento ingénuo (fumarato de tenofovir disoproxil + lamivudina + efavirenz versus stavudina + lamivudina + efavirenz), a análise genética de estirpes virais isoladas de indivíduos falhados virologicamente durante 144 semanas mostrou que as mutações associadas ao efavirenz e à resistência à lamivudina eram as mais comuns, sem diferenças entre os dois grupos de tratamento. Das estirpes virais isoladas dos pacientes analisados, a incidência da mutação K65R foi de 8/47 (17%) no grupo do fumarato de tenofovir disoproxil e 2/49 (4%) no grupo do estavudil. Dos 8 sujeitos do grupo do fumarato de tenofovir disoproxil cujo vírus desenvolveu K65R no prazo de 144 semanas, 7 ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e o outro 1 ocorreu na semana 96. Não foram identificadas neste estudo outras mutações causadoras de resistência ao fumarato de tenofovir disoproxil.
Em estudos clínicos em sujeitos não tratados (tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz versus zidovudina/lamivudina + efavirenz), o HIV-1 foi genotipado em todos os sujeitos com falha confirmada de resposta virológica ou término precoce do tratamento na semana 144 com RNA>400 cópias/mL. Os resultados mostraram que as mutações associadas à resistência efavirenz ocorreram com maior frequência e foram semelhantes em ambos os grupos de tratamento. Entre os isolados analisados, a frequência de mutações M184V associadas à resistência à emtricitabina e à lamivudina foi de 2/19 no grupo tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina e 10/29 no grupo zidovudina/lamivudina. no estudo 934, que durou 144 semanas, não K65R mutação.
Resistência cruzada: A resistência cruzada existe entre alguns inibidores específicos de transcriptase inversa. A mutação K65R rastreada por tenofovir também foi rastreada em alguns indivíduos infectados com HIV-1 tratados com abacavir, desidroximetilsina, ou zalcitabina. Os isolados de HIV contendo esta mutação mostraram uma susceptibilidade reduzida à emtricitabina e à lamivudina. Portanto, a resistência cruzada a estes medicamentos pode ocorrer em doentes portadores da mutação K65R. As estirpes HIV-1 isoladas de 20 indivíduos com uma média de três mutações de transcriptase inversa associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na susceptibilidade ao tenofovir.
Em estudos clínicos de indivíduos tratados (fumarato de tenofovir disoproxil + tratamento de fundo padrão (SBT) versus placebo + tratamento de fundo padrão), a insuficiência virológica ocorreu em 14/304 (5%) indivíduos tratados com fumarato de tenofovir disoproxil durante a semana 96, com uma diminuição superior a 1,4 vezes na susceptibilidade ao tenofovir (mediana de 2,7 vezes). A análise genotípica de estirpes virais isoladas na linha de base e no momento da falha mostrou uma mutação K65R no gene da transcriptase reversa do HIV-1.
A resposta virológica dos pacientes ao fumarato de tenofovir disoproxil foi avaliada em termos de genótipo viral de base (N=222) em sujeitos que tinham recebido tratamento em estudos clínicos.
Nestes ensaios clínicos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de base HIV-1 expressando pelo menos uma mutação do inibidor de transcriptase reversa (NRTI) de nucleósidos. Nos estudos genotípicos, a resposta virológica nos sujeitos foi semelhante aos resultados globais do ensaio.
Várias análises exploratórias avaliaram o impacto de mutações específicas e padrões de mutação nos resultados virológicos. Os testes estatísticos não foram realizados devido ao grande número de modalidades comparativas presentes. O fumarato de tenofovir disoproxil mostrou graus variáveis de resistência cruzada a mutações pré-existentes associadas à resistência à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, ou K219Q/E/N), cuja extensão se correlacionou com o número e tipo de mutações específicas. Os indivíduos tratados com fumarato de tenofovir disoproxil que tinham três ou mais mutações associadas à resistência à zidovudina (incluindo as mutações M41L ou L210W de transcriptase inversa) mostraram uma resposta reduzida ao tratamento de fumarato de tenofovir disoproxil; no entanto, estes indivíduos ainda mostraram uma resposta melhorada em comparação com o placebo. A presença da mutação /N não parece afectar a resposta ao tratamento de fumarato de tenofovir disoproxil. Os sujeitos (N=8) com presença viral de mutações de substituição de L74V mas sem mutações de substituição associadas à resistência à zidovudina mostraram uma resposta diminuída ao fumarato de desoproxil tenofovir. Estavam disponíveis dados limitados para indivíduos com expressão viral de Y115F (N=3), mutações de substituição Q151M (N=2) ou mutações de inserção T69 (N=4), todos com uma resposta diminuída.
Não houve redução na resposta virológica ao fumarato de tenofovir disoproxil em indivíduos com HIV-1 que apresentavam a mutação M184V associada à resistência abacavir/emtricitabina/lamivudina na análise especificada no protocolo do ensaio. As respostas de RNA ao VIH-1 nestes doentes persistiram durante a semana 48.
Os estudos 902 e 907 Fenotipagem: Fenotipagem de base do HIV-1 em indivíduos tratados (N=100) mostraram uma correlação entre a susceptibilidade viral de base ao fumarato de tenofovir disoproxil e a resposta do paciente ao tratamento de fumarato de tenofovir disoproxil. O Quadro 6 resume a resposta ao HIV-1RNA de acordo com a susceptibilidade de fumarato de tenofovir disoproxil de base.
Quadro 6 Resposta ao RNA VIH-1 na semana 24, agrupados de acordo com a sensibilidade ao fumarato de tenofovir disoproxil de base (intenção de tratar)1
Susceptibilidade de fumarato de tenofovir disoproxil de linha de base2
Mudança no RNA3 (N) do VIH-1
<1
-0.74 (35)
>1 e ≤3
-0.56 (49)
>3 e ≤4
-0.3 (7)
＞4
-0.12 (9)
1. susceptibilidade do tenofovir medida utilizando o teste fenotípico recombinante Antivirogram™ (Virco).
2. alteração da susceptibilidade em relação a estirpes resistentes ao tipo selvagem.
3. alteração média do RNA do VIH-1 em relação aos valores de base durante a semana 24 (DAVG24) em log10 cópias/mL.
Actividade anti-HBV
Actividade antiviral: A actividade antiviral do tenofovir contra o HBV foi avaliada na linha celular HepG2 2.2.15 com valores de EC50 de tenofovir entre 0.14 e 1.5 μM e valores de CC50 (50% de concentração citotóxica) superiores a 100 μM. O tenofovir foi estudado em cultura celular com os inibidores de transcriptase inversa do nucleósido HBV entecavir, lamivudina e telbivudina e em combinação com o inibidor de transcriptase reversa do nucleosídeo HIV-1 emtricitabina, não foram observados efeitos antagónicos.
Resistência a drogas: Para indivíduos em estudos 0102, 0103, 0106, 0108, 0121 e LOC114648 que receberam monoterapia de fumarato de tenofovir disoproxil durante pelo menos 24 semanas mas ainda tinham ADN de viremia HBV maior ou igual a 400 cópias/mL no final de cada ano de estudo (ou no final da monoterapia de fumarato de tenofovir disoproxil), tratamento com o seu pré-tratamento e Amostras isoladas de aminoácidos de transcriptase inversa do HBV (sequência parcial ou completa) durante o tratamento foram avaliadas para resistência genotípica cumulativa ao fumarato de tenofovir disoproxil uma vez por ano, até 240 semanas. Os indivíduos HBeAg-positivos tinham cargas virais de base mais elevadas do que os indivíduos HBeAg-negativos nos estudos 0102 e 0103 populações de nucleósidos primários e tinham taxas significativamente mais elevadas de indivíduos que ainda apresentavam viremia no momento da última dose de monoterapia de fumarato de tenofovir disoproxil (15% e 4%, respectivamente).
Os isolados de HBV de sujeitos ainda com viremia mostraram mutações que ocorreram durante o tratamento (Tabela 7); contudo, não houve mutações específicas altamente prevalecentes e associadas à resistência ao fumarato de tenofovir disoproxil (análise genotípica e fenotípica).
Tabela 7 Mutações de aminoácidos em sujeitos com viremia em cada ensaio de tratamento do tenofovir disoproxil fumarato de HBV
Doença hepática compensada
Doença hepática descompensada (N=39)4
Temas primas nucleósidos (N=659)1
Tratado com Adefovir (N=247)2
Pacientes resistentes à lamivudina
(N=136)3 Tratamento de fumarato de tenofovir disoproxil no ponto final do tempo presença de viremia
60/659
(9%) 34/247
(14%) 9/136
(7%) 7/39
(18%) Mutações de aminoácidos acionadas por tratamento5
20/446
(45%) 107/27
(37%) 68/8
(75%) 3/5
(60%)
1. estudo 0102 (N=246), 0103 (N=171) indivíduos que receberam fumarato de tenofovir disoproxil durante até 240 semanas. Dados do estudo LOC114648 (N=242) tratados durante 48 semanas.
2. sujeitos tratados com adefovir nos Estudos 0102/0103 (N=195) e 0106 (N=52) que receberam fumarato de tenofovir disoproxil durante até 192 semanas após a mudança de adefovir para fumarato de tenofovir disoproxil. O estudo 0106 foi um ensaio aleatório de 168 semanas, duplo-cego fase 2.
3. estudo 0121 (N=136) de sujeitos resistentes à lamivudina tratados com fumarato de tenofovir disoproxil durante 96 semanas após a mudança de fumarato de lamivudina para fumarato de tenofovir disoproxil.
4. sujeitos em estudo 0108 com doença hepática descompensada que receberam fumarato de tenofovir disoproxil durante até 48 semanas (N=39).
5. o denominador incluía sujeitos com viremia no ponto final do tempo da monoterapia de fumarato de tenofovir disoproxil e com dados de genótipo emparelhados avaliáveis.
6. 19 sujeitos tiveram mutações de aminoácidos durante o tratamento nos estudos 0102 e 0103, dos quais 5 tinham conservado alterações de local, 14 tinham apenas alterações polimórficas de local e 8 tinham mutações transitórias cujas mutações não eram detectáveis no final do tratamento. Apenas 1 sujeito no estudo LOC114648 teve uma mutação durante 48 semanas de tratamento de fumarato de tenofovir disoproxil.
7. 10 sujeitos tratados com adefovir mostraram mutações de aminoácidos durante o tratamento e 2 sujeitos mostraram alterações de locais conservados, dos quais 8 mostraram apenas alterações de locais polimórficos.
8,6 sujeitos resistentes à lamivudina mostraram mutações de aminoácidos durante o tratamento no Estudo 0121, dos quais 3 sujeitos mostraram apenas alterações polimórficas do local e 3 mostraram alterações conservadas do local.
Resistência cruzada: Foi observada resistência cruzada entre os inibidores da transcriptase analógica inversa de nucleósidos/nucleótidos do HBV.
Com base em ensaios celulares, as estirpes HBV com resistência lamivudina e telbivudina associadas às mutações rtV173L, rtL180M e rtM204I/V foram 0,7 a 3,4 vezes mais susceptíveis ao tenofovir do que os vírus do tipo selvagem. rtL180M e rtM204I/V mutações duplas reduziram a susceptibilidade ao tenofovir em 3,4 vezes.
As estirpes de rtL180M, rtTT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V mutantes do HBV foram 0,6 a 6,9 vezes mais susceptíveis ao tenofovir do que os vírus do tipo selvagem.
As estirpes de HBV com o gene da mutação rtA181V e/ou rtN236T associado à resistência do adefovir eram 2,9 a 10 vezes mais susceptíveis ao tenofovir do que os vírus do tipo selvagem, e as estirpes virais portadoras do gene da mutação rtA181T eram 0,9 a 1,5 vezes mais susceptíveis ao tenofovir do que os vírus do tipo selvagem.
152 sujeitos nos estudos 0102, 0103, 0106, 0108 e 0121 tinham mutações de HBV que se sabia serem resistentes aos inibidores da transcriptase reversa analógica do nucleósido/nucleótido HBV no momento do início do tratamento de fumarato de tenofovir disoproxil: 14 tinham mutações associadas à resistência ao adefovir (rtA181S/T/V e/ou rtN236T), e 135 transportaram mutações associadas à resistência à lamivudina (rtM204I/V), e 3 transportaram adefovir e mutações associadas à resistência à lamivudina. Após até 240 semanas de tratamento com fumarato de tenofovir disoproxil, 11/14 indivíduos com HBV resistente a adefovir, 124/135 indivíduos com HBV resistente a lamivudina e 2/3 indivíduos com HBV resistente a adefovir e lamivudina conseguiram e mantiveram a supressão viral (HBV ADN <400 cópias/mL). 3/5 indivíduos com rtA181T/V e o rtN236T vírus mutantes permaneceram viraémicos.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
O fumarato de tenofovir disoproxil causou mutações num teste linfático in vitro em ratos e foi negativo no teste de Ames. Num teste in vivo ao micronúcleo do rato, o fumarato de tenofovir disoproxil foi administrado a ratos machos com resultados negativos.
Toxicidade reprodutiva
O fumarato de tenofovir disoproxil foi administrado numa dose equivalente a 10 vezes a dose humana em ratos durante 28 dias consecutivos antes do acasalamento em machos e durante 15 dias consecutivos desde o pré-casalamento até ao 7º dia de gestação em fêmeas, com base em comparações da superfície corporal, e não mostrou qualquer efeito na fertilidade, comportamento de acasalamento ou desenvolvimento embrionário precoce. No entanto, foram observadas alterações no ciclo do oestrous em ratos fêmeas.
Carcinogenicidade
A administração oral a longo prazo de fumarato de tenofovir disoproxil foi estudada para carcinogenicidade em ratos e ratos, com níveis de exposição até aproximadamente 16 vezes (ratos) e 5 vezes (ratos) a dose terapêutica para a infecção humana pelo VIH-1, respectivamente. Os ratos fêmeas mostraram um aumento dos adenomas hepáticos em doses elevadas (16 vezes mais altos níveis de exposição do que nos humanos). Não foi observada carcinogenicidade em ratos ao nível de exposição mais elevado de 5 vezes a dose terapêutica humana.
Outra toxicidade
Em estudos toxicológicos, a osteotoxicidade ocorreu em ratos, cães e macacos a quem foi dado tenofovir e tenofovir disoproxil fumarate a níveis superiores ou iguais a 6 vezes o nível de exposição humana (em termos de AUC). Nos macacos, a osteo-toxicidade foi diagnosticada como osteocondrose. Em macacos, a osteocondrose mostrou reversibilidade após redução ou descontinuação do tenofovir. Em ratos e cães, a osteo-toxicidade manifestou-se como uma redução na densidade mineral óssea. O mecanismo potencial da osteo-toxicidade é desconhecido.
Foram encontradas provas de nefrotoxicidade em quatro espécies de animais. Nestes animais, foram observados diferentes graus de aumento da creatinina sérica, azoto ácido úrico, glicosúria, proteinúria, fosfatúria e/ou calciúria, e diminuição do fósforo sanguíneo. Estas toxicidades foram observadas a níveis de exposição (em termos de AUC) que foram 2 a 20 vezes mais elevados do que nos seres humanos. A relação entre as anomalias renais, particularmente a fosfatúria, e a osteo-toxicidade é desconhecida.
[Farmacocinética].
A farmacocinética do fumarato de tenofovir disoproxil foi avaliada em voluntários saudáveis e em doentes infectados pelo VIH-1. A farmacocinética do tenofovir era semelhante nestas populações.
Absorção: O fumarato de tenofovir disoproxil é o fármaco precursor hidrossolúvel do princípio activo tenofovir. Nos doentes que tomam o tenofovir disoproxil fumarato com o estômago vazio, a biodisponibilidade oral do tenofovir é de aproximadamente 25%. Uma dose oral única de 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil em doentes infectados com VIH-1 no estado de jejum atingiu a concentração sérica máxima (Cmax) dentro de 1,0 ± 0,4 h. Os valores de Cmax e AUC foram 296 ± 90 ng/mL e 2287 ± 685 ng-hr/mL, respectivamente.
Em doses de tenofovir disoproxil fumarate entre 75 e 600 mg, a farmacocinética do tenofovir e a dose foram proporcionais e não afectadas pela dose repetida.
Efeito dos alimentos na absorção oral: A biodisponibilidade oral do fumarato de tenofovir disoproxil 300mg foi aumentada por um aumento do tenofovir AUC0∞ de aproximadamente 40% e um aumento do Cmax de aproximadamente 14% após uma refeição rica em gordura (700-1000kcal contendo 40%-50% de gordura). No entanto, o fumarato de tenofovir disoproxil não teve efeito significativo na farmacocinética do tenofovir quando administrado com alimentos leves em comparação com a administração rápida. Os alimentos atrasaram o tempo até Cmax do tenofovir em aproximadamente 1 hora. No estado alimentado, sem controlo da composição dos alimentos, o Cmax e o AUC do tenofovir foram 0,33 ± 0,12 μg/mL e 3,32 ± 1,37 μg-hr/mL, respectivamente, após dose múltipla de tenofovir 300 mg uma vez por dia.
Distribuição: No intervalo de concentração do tenofovir de 0,01 a 25 μg/mL, a sua ligação in vitro ao plasma humano ou proteínas de soro in vivo foi inferior a 0,7% e 7,2%, respectivamente. Os volumes de distribuição em estado estacionário foram de 1,3 ± 0,6 L/kg e 1,2 ± 0,4 L/kg após administração intravenosa de tenofovir a 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg, respectivamente.
Metabolismo e depuração: Estudos in vitro demonstraram que nem o dipivoxil de tenofovir nem o tenofovir são substratos para as enzimas CYP450.
Aproximadamente 70-80% da dose administrada foi recuperada na urina como protótipo do medicamento tenofovir nas 72 horas após a administração do tenofovir por injecção intravenosa. A semi-vida terminal do fumarato de tenofovir disoproxil é de aproximadamente 17 horas após uma única administração oral de tenofovir. Após administração oral múltipla de fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg uma vez por dia (no estado alimentado), 32±10% da dose administrada é recuperada na urina no prazo de 24 horas.
O tenofovir é desobstruído por uma combinação de filtração glomerular e desobstrução tubular renal activa. A competição para a autorização pode surgir com outros fármacos autorizados pelo rim.
Populações especiais
Raça: Existem actualmente dados raciais e étnicos insuficientes para determinar adequadamente possíveis diferenças farmacocinéticas entre estas populações, com a excepção dos caucasianos.
Género: A farmacocinética do tenofovir era semelhante em pacientes do sexo masculino e feminino.
Crianças: A exposição ao tenofovir após a administração oral de fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg uma vez por dia em 52 sujeitos pediátricos infectados com HBV (12 a <18 anos de idade) foi semelhante à exposição em adultos e crianças infectados com HIV-1.
Idosos: Não foram realizados estudos farmacocinéticos em idosos (> 65 anos).
Deficiência hepática: A farmacocinética do tenofovir foi estudada após uma dose única de dipivoxil fumarato de tenofovir 300 mg em doentes não infectados pelo HIV com deficiência hepática moderada a grave. A farmacocinética do tenofovir não foi substancialmente alterada em pacientes com deficiência hepática em comparação com pacientes sem deficiência hepática. Não foi necessária qualquer alteração na dose de administração de fumarato de tenofovir disoproxil em doentes com deficiência hepática.
Deficiência renal: A farmacocinética do tenofovir é alterada em doentes com deficiência renal. O Cmax e AUC0∞ do tenofovir foram aumentados em doentes com depuração de creatinina abaixo dos 50 mL/min ou em doentes com doença renal em fase terminal (DRIS) que necessitaram de diálise (Quadro 8). Recomenda-se que o intervalo de dosagem do fumarato de tenofovir disoproxil seja alterado em doentes com depuração de creatinina <50mL/min ou em doentes com doença renal em fase terminal que necessitem de diálise (ver [Dosagem]).
Tabela 8 Parâmetros farmacocinéticos do tenofovir* em doentes com diferentes níveis de função renal (média ± desvio padrão)
Depuração de creatinina de linha de base (mL/min)
>80 (N=3)
50-80 (N=10)
30-49 (N=8)
12-29 (N=11)
Cmax (ng/mL)
335.431.8
330.461.0
372.1156.1
601.6185.3
AUC0-(ng-hr/mL)
2184.5257.4
3063.8927.0
6008.52504.7
15984.77223.0
CL/F (mL/min)
1043.7115.4
807.7279.2
444.4209.8
177.097.1
Folga Renal (mL/min)
243.533.3
168.627.5
100.627.5
43.031.2
* Tenofovir disoproxil fumarate 300mg, dose única
O tenofovir é efectivamente desobstruído por hemodiálise com um factor de extracção de aproximadamente 54%. Fumarato de tenofovir disoproxil 300mg, dose única é eliminada por hemodiálise numa única sessão de 4 horas em aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.
Storage】Seal e armazenar num local seco.
Package】Packaged numa garrafa de polietileno de alta densidade com dessecante de gel de sílica num saco de papel sólido para uso oral. 30 mesa/garrafa.
Caducidade date】36 meses
【Executive Standard】YBH02462017
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