Data de aprovação: 22 de Novembro de 2010
Data da revisão: 12/07/2011
17 de Novembro de 2015
09 de Dezembro de 2015
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Instruções para Metronidazole Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico.
A utilização no processamento de alimentos para consumo humano e animal é estritamente proibida
Advertência.
O metronidazol demonstrou ser cancerígeno em ratos e ratos (ver Farmacologia Toxicológica). A administração desnecessária deste produto deve ser evitada. Este produto deve ser utilizado apenas para o tratamento de indicações aprovadas.
Nome da droga]
Nome genérico: Metronidazole Tablets
Nome inglês: Metronidazole Tablets
Hanyu Pinyin：Jiaxiaozuo Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é metronidazol, cujo nome químico é 2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C6H9N3O3
Peso molecular: 171,16
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é utilizado para o tratamento e prevenção de infecções identificadas ou suspeitas de serem causadas por bactérias anaeróbias.
Tem actividade inibitória contra uma vasta gama de microrganismos patogénicos, em particular Bacillus spp, Clostridium spp, Clostridium spp, Eubacterium spp, Streptococcus spp, anaerobic cocci e Gardnerella vaginalis.
É também terapêutica contra Trichomonas, ameba lise, Giardia lamblia, ciliados de bolsa cólica e vermes da guiné.
As indicações para este produto em adultos e crianças são as seguintes.
1. infecções bacterianas anaeróbias
(1) Para a prevenção de infecções anaeróbias pós-operatórias, particularmente as causadas por Mycobacterium avium e Streptococcus anaerobicus.
(2) Para o tratamento de infecções de pele e tecidos moles, infecções de ossos e articulações (como terapia adjuvante), endocardite, septicemia, bacteremia, peritonite, abcesso abdominal, abcesso hepático, meningite, abcesso cerebral, pneumonia necrosante, abcesso torácico, abcesso pulmonar, osteomielite, sepse puerperal, abcesso pélvico, celulite pélvica, endometrite, miometrite, abcesso tubo-ovariano, abóbada vaginal pós-operatória infecções e infecções pós-operatórias de feridas onde as bactérias anaeróbias patogénicas foram isoladas ou onde existe uma elevada suspeita de infecção bacteriana anaeróbia combinada.
(3) Úlceras das pernas e feridas de pressão causadas por infecções bacterianas anaeróbias.
2. tricomoníase
(1) Tricomoníase nas mulheres (tricomoníase, tricomoníase do tracto urinário, etc.) e tricomoníase geniturinária nos homens .
(2) Tratamento de parceiros sexuais assintomáticos.
3. vaginose bacteriana (também conhecida como vaginite não específica, vaginite anaeróbica ou vaginite de Gardnerella).
4. amebíase
Tratamento de todas as formas de amebíase, incluindo a amebíase intestinal e parenteral (por exemplo, abcesso hepático amebóico, amebíase pleural, etc.), e amebíase assintomática.
5. infecções orais
(1) Gengivite ulcerativa.
(2) Infecções de origem dentária (por exemplo, pericoronite aguda e inflamação periapical aguda).
6. giardiasis, microcisticercose, leishmaniose cutânea e dracunculíase, etc.
Para reduzir a formação de bactérias resistentes e assegurar a eficácia dos comprimidos de metronidazol e outros medicamentos antibacterianos, os comprimidos de metronidazol devem ser utilizados apenas para o tratamento ou prevenção de infecções que tenham sido provadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias. Devem também ser consultadas directrizes oficiais para o uso adequado de medicamentos antibacterianos.
Especificação
0.2g
Dosagem]
1. infecções bacterianas anaeróbias
(1) Prevenção de infecções anaeróbias pós-operatórias: principalmente para cirurgia abdominal e procedimentos obstétricos e ginecológicos.
Adultos: 400mg a cada 8 horas durante 24 horas antes da cirurgia, seguido de administração intravenosa ou rectal após a cirurgia até o paciente poder tomar comprimidos.
Crianças: crianças com menos de 12 anos de idade: dose única de 20-30 mg/kg 1-2 horas antes da cirurgia.
Neonatos de idade gestacional <40 semanas: dose única pré-operatória a 10mg/kg.
(2) Tratamento de infecções bacterianas anaeróbias
O curso do tratamento é de aproximadamente 7 dias, mas também depende da gravidade do estado do paciente de acordo com a avaliação clínica e bacteriológica.
Adultos: dose inicial de 800mg, seguida de 400mg a cada 8 horas.
Crianças: crianças de 8 semanas a 12 anos: a dose diária habitual é de 20-30 mg/kg dada como dose única ou de 7,5 mg/kg a cada 8 horas. a dose diária pode ser aumentada para 40 mg/kg dependendo da gravidade da infecção. a duração do tratamento é normalmente de 7 dias.
Crianças com menos de 8 semanas: dose diária 15mg/kg dada como dose única ou dividida em 7,5mg/kg a cada 12 horas. em recém-nascidos em idade gestacional <40 semanas, o metronidazol pode acumular-se durante a primeira semana de vida, pelo que é aconselhável monitorizar as concentrações séricas de metronidazol após alguns dias de tratamento.
(3) Úlceras de perna e feridas de pressão
Adultos ou crianças >10 anos: 400mg 3 vezes por dia durante 7 dias.
2. tricomoníase
Dose por metronidazol ou equivalente metronidazol: Duração da administração (dias) Adulto ou criança >10 anos Tricomoníase geniturinária em crianças de 1-10 anos de idade
A probabilidade de reinfecção é elevada e nos adultos o parceiro deve receber um tratamento semelhante ao mesmo tempo.7
ou
5-72000mg dose oral única ou 200mg 3 vezes por dia
ou
400mg duas vezes por dia 40mg/kg dose oral única ou 15-30mg/kg/dia em 2-3 doses divididas, cada dose não deve exceder 2000mg3. Vaginose bacteriana
Duração da administração (dias) Vaginose bacteriana em adultos ou crianças >10 anos 5-7 ou 400mg duas vezes por dia 12,000mg dose oral única 4. Amoebiose
Dosagem por metronidazol ou equivalente metronidazol: Duração da administração (dias) Adulto ou criança >10 anos Crianças 7-10 anos 3-7 anos 1-3 anos a) Doença intestinal invasiva em pessoas susceptíveis 5800mg 3 vezes ao dia 400mg 3 vezes ao dia 200mg 4 vezes ao dia 200mg 3 vezes ao dia b) Doença intestinal e hepatite amebica crónica em pessoas não susceptíveis 5- 10400mg 3 vezes diárias 200mg 3 vezes diárias 100mg 4 vezes diárias 100mg 3 vezes diárias c) abcesso hepático amebático e outras formas de amebíase extra-intestinal 5400mg 3 vezes diárias 200mg 3 vezes diárias 100mg 4 vezes diárias 100mg 3 vezes diárias d) amebíase assintomática 5-10400-800mg 3 vezes diárias 200- 400mg 3 vezes por dia 100-200mg 4 vezes por dia 100-200mg 3 vezes por dia Ou, dose baseada no peso corporal
35-50mg/kg/dia em 3 doses divididas durante 5-10 dias, a dose não deve exceder 2400mg diários 5. Infecções orais
Dose segundo metronidazol ou metronidazol equivalente: Duração da administração (dias) Adultos ou crianças >10 anos Crianças 7-10 anos 3-7 anos 1-3 anos Gengivite ulcerativa 3200mg 3 vezes ao dia 100mg 3 vezes ao dia 100mg 2 vezes ao dia 50mg 3 vezes ao dia Infecções odontogénicas 3-7200mg 3 vezes ao dia 6. Giardíase, microcisticercose, leishmaniose cutânea e infecções por nemátodos de dracunculíase, etc.
Dosagem por metronidazol ou equivalente metronidazol: Duração da administração (dias) Adultos ou crianças >10 anos Crianças 7-10 anos 3-7 anos 1-3 anos Giardiasis 32,000mg uma vez por dia ou 1,000mg uma vez por dia 600-800mg uma vez por dia 500mg uma vez por dia 5,400mg 3 vezes por dia ou 7-10,500mg duas vezes por dia Em alternativa, por peso corporal Calcular a dose (mg/kg).
15-40mg/kg/dia em 2-3 doses como por metronidazol ou equivalente a metronidazol: Crianças adultas com microcisticercose 200mg duas vezes por dia durante 5 dias 15-25mg/kg por dia por peso corporal em 3 doses durante 10 dias. Dracunculíase 200mg 3 vezes por dia durante 7 dias Leishmaniose cutânea 200mg 4 vezes por dia durante 10 dias. Repetir o curso após 10 dias de intervalo. Para protozoários e outras infecções.
Aos bebés e crianças com peso inferior a 10 kg deve ser dada uma dose proporcionalmente mais baixa.
Pacientes idosos: o metronidazol é bem tolerado nos idosos, mas um estudo farmacocinético sugere que doses elevadas devem ser administradas com cautela nos pacientes idosos.
Erradicação de H. pylori em doentes pediátricos.
Como parte da terapia combinada, 20 mg/kg/dia, não exceder 500 mg/duas vezes por dia durante 7-14 dias. As directrizes oficiais devem ser consultadas antes de se iniciar o tratamento.
[Reacções adversas].
As definições seguintes são utilizadas para a frequência dos seguintes acontecimentos adversos.
Muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); pouco comum (≥ 1/1000 a <1/100); raro (≥ 1/10,000 a <1/1000); muito raro (<1/10,000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
As reacções adversas graves são raras sob o regime padrão recomendado. Os médicos que estejam a considerar um tratamento contínuo para a remissão de doenças crónicas e duração do tratamento para além da duração recomendada são aconselhados a considerar o benefício do tratamento e o risco de neuropatia periférica.
Sangue e distúrbios do sistema linfático.
Muito raro: Granulocitopenia, trombocitopenia, neutropenia, alohemocitopenia.
Desconhecido: Leukopenia.
Perturbações do sistema imunitário.
Raras: reacções alérgicas.
Desconhecido: angioedema, urticária, febre.
Perturbações metabólicas e nutricionais.
Desconhecido: Anorexia nervosa.
Perturbações mentais.
Muito raro: Distúrbios mentais, incluindo confusão e alucinações.
Desconhecido: Humor deprimido.
Perturbações neurológicas.
Muito raro.
-Encefalopatia (por exemplo, confusão, febre, dores de cabeça, alucinações, paresia, fotossensibilidade, distúrbios visuais e motores, rigidez do pescoço) e síndromes cerebelares subagudas (por exemplo, ataxia, disartria, distúrbios de marcha, nistagmo e tremor) podem diminuir com a descontinuação da medicação.
-Perda de consciência, tonturas, tremores, dores de cabeça.
Não se sabe porquê.
-Neuropatia sensorial periférica ou ataques epilépticos transitórios foram relatados durante o tratamento intensivo ou prolongado com metronidazol. Na maioria dos casos, a neuropatia desaparece após a cessação do tratamento ou a redução da dose.
-A meningite asséptica
Perturbações oculares.
Muito raras: perturbações visuais, tais como diplopia e miopia, são transitórias na maioria dos casos.
Desconhecido: neuropatia/neurite óptica.
Perturbações auriculares e vagais.
Desconhecido: Deficiência auditiva/perda auditiva (incluindo nervos sensoriais), tinido.
Perturbações gastrintestinais.
Desconhecido: perturbações do paladar, mucosite oral, alterações da língua, náuseas, vómitos, perturbações gastrointestinais (por exemplo, dor epigástrica e diarreia).
Perturbações Hepatobiliares.
Muito raro.
-aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina), hepatite colestática ou mista e lesão hepatocelular do fígado, icterícia e pancreatite, reversível após a descontinuação da droga.
-Patientes tratados com metronidazol em combinação com outros antibióticos têm relatado casos de insuficiência hepática que requerem transplante hepático.
Pele e perturbações do tecido subcutâneo.
Muito raro: erupção cutânea, impetigo, pustulose eruptiva generalizada aguda, prurido, ruborização.
Desconhecido: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson ou epidermólise bullosa tóxica, erupção cutânea fixa
Musculoesquelético, tecido conjuntivo e distúrbios esqueléticos.
Muito raro: mialgia, artralgia.
Perturbações renais e urinárias.
Muito raro: escurecimento da urina (devido aos metabolitos do metronidazol).
Contra-indicações]
1. reacções alérgicas
Contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao nitroimidazol, metronidazol ou qualquer um dos componentes excipientes.
2.Early gravidez
Em pacientes com tricomoníase, este produto está contra-indicado no primeiro trimestre de gravidez.
3. reacções psicóticas com disulfiram
As reacções psicóticas em doentes alcoólicos têm sido associadas à administração concomitante de disulfiram com metronidazol oral.
Não utilizar metronidazol em doentes que tenham tomado disulfiram nas últimas duas semanas.
4) Interacção com o álcool
Reacções do tipo dissulfiram ao álcool associadas ao metronidazol oral incluem cólicas abdominais, náuseas, vómitos, dores de cabeça e rubor. O álcool ou produtos que contenham propilenoglicol não devem ser consumidos nos três dias seguintes à paragem do metronidazol.
[Cuidado].
Advertência.
1. efeitos sobre o sistema nervoso central e periférico
Encefalopatia e neuropatia periférica: Foram relatados casos de metronidazol causadores de encefalopatia e neuropatia periférica (incluindo a neuropatia óptica).
A encefalopatia foi relatada em associação com a toxicidade cerebelar caracterizada por ataxia, vertigem e disartria. As lesões do SNC observadas na RM foram descritas em relatórios de encefalopatia. As lesões do SNC observadas na RM foram descritas em relatórios de encefalopatia. Os sintomas do SNC são geralmente reversíveis dentro de alguns dias a algumas semanas após a descontinuação do metronidazol. As lesões do SNC observadas na ressonância magnética também foram descritas como reversíveis.
A neuropatia periférica, principalmente do tipo sensorial, foi relatada e caracteriza-se por dormência ou sensação anormal nos membros.
Foram relatadas convulsões convulsivas em doentes tratados com metronidazol.
Meningite asséptica: Foram relatados casos de meningite asséptica associada ao metronidazol. Os sintomas ocorrem dentro de horas após a administração e normalmente diminuem após a descontinuação do tratamento com metronidazol.
A presença de sinais e sintomas neurológicos anormais requer uma avaliação imediata da relação benefício/risco da continuação do tratamento.
O metronidazol deve ser utilizado com precaução em doentes com doenças activas ou crónicas graves do sistema nervoso periférico e central devido ao risco de deterioração da função neurológica.
2. risco de hepatotoxicidade e morte em doentes com síndrome de Cockayne
Foram relatados casos de hepatotoxicidade grave/ insuficiência hepática aguda com utilização sistémica de produtos contendo metronidazol, incluindo casos com rápido início de resultado fatal após o início do tratamento em doentes com síndrome de Cockayne.
Casos de hepatotoxicidade e risco de morte em doentes com síndrome de Cockayne com hepatotoxicidade grave/ insuficiência hepática aguda, incluindo casos com início rápido e resultado fatal após o início do tratamento em doentes com síndrome de Cockayne com tratamento sistémico com produtos contendo metronidazol. Nesta população, o metronidazol deve ser utilizado após cuidadosa avaliação de risco-benefício e apenas se não estiver disponível nenhuma terapia alternativa. Os testes de função hepática devem ser realizados antes do início do tratamento ou nos primeiros 2-3 dias após o início do tratamento ou frequentemente durante e após o fim do tratamento. Se ocorrerem testes de função hepática anormal, descontinuar o metronidazol e monitorizar a função hepática até voltar aos valores de base.
Aconselhar os doentes com síndrome de Cockayne a descontinuar imediatamente o metronidazol e contactar o pessoal médico se desenvolverem quaisquer sintomas de potenciais lesões hepáticas, tais como dor abdominal, náuseas, alteração na cor das fezes ou icterícia.
Precauções gerais.
1. foi relatado que o metronidazol provoca reacções cutâneas herpéticas graves como a síndrome de Stevens-Johnson (SJS), epidermólise bolhosa necróltica tóxica (TEN) ou pustulose eruptiva generalizada aguda (AGEP). Se sinais ou sintomas de SJS, TEN ou AGEP se desenvolverem, o tratamento com este produto deve ser interrompido imediatamente.
2. deficiência hepática: O metronidazol é metabolizado lentamente em doentes com deficiência hepática, levando à acumulação de metronidazol no plasma. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), recomenda-se uma redução na dose deste produto. Em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada, não é necessário qualquer ajustamento da dose, mas estes doentes devem ser monitorizados quanto a eventos adversos associados ao metronidazol.
3. deficiência renal: Os doentes com doença renal em fase terminal podem excretar metronidazol e metabolitos lentamente através da urina, levando a uma acumulação significativa de metabólitos de metronidazol. Recomenda-se a monitorização de eventos adversos relacionados com o metronidazol.
4. infecções fúngicas secundárias: Candidíase conhecida ou anteriormente não reconhecida pode apresentar sintomas mais proeminentes durante o tratamento com este produto e requerer a administração de tratamento dirigido contra a Candida.
5. em doentes com doenças hematológicas: Metronidazol é um nitroimidazol e deve ser usado com precaução em doentes com histórico de sintomas ou condições adversas hematológicas. Leucopenia ligeira foi observada durante a administração; contudo, nenhuma anomalia hematológica persistente devida ao metronidazol foi observada em estudos clínicos. Recomenda-se a observação das contagens de glóbulos brancos e da triagem dos leucócitos antes e depois do tratamento.
6. o metronidazol e os seus metabolitos são efectivamente removidos após um procedimento de diálise de 8 horas em doentes que recebem hemodiálise. Por conseguinte, o metronidazol deve ser reintroduzido imediatamente após a hemodiálise.
7. a dose regular de metronidazol não precisa de ser ajustada em doentes com insuficiência renal que recebem diálise peritoneal intermitente (IPD) ou diálise peritoneal ambulatória contínua (CAPD).
8. se o produto for utilizado durante mais de 10 dias, é necessária uma monitorização clínica e laboratorial de rotina (especialmente contagem de glóbulos brancos) e os pacientes devem ser monitorizados para efeitos adversos, tais como lesões periféricas ou do sistema nervoso central (por exemplo, sensação anormal, ataxia, tonturas, convulsões).
9. este produto deve ser tomado após a descontinuação de bebidas alcoólicas ou produtos contendo propilenoglicol durante pelo menos três dias, caso contrário podem ocorrer cólicas abdominais, náuseas, vómitos, dores de cabeça e rubor facial.
10. os doentes devem ser informados de que este produto só deve ser utilizado para tratar infecções bacterianas e parasitárias. Não trata infecções virais (por exemplo, constipação comum) e não tem actividade directa contra bactérias anaeróbias aeróbias ou partenogénicas. Quando este produto é utilizado para tratar infecções bacterianas, os pacientes devem ser informados de que embora se possam sentir melhor no início do tratamento, devem ainda assim tomar a sua medicação conforme as instruções e a tempo. Faltar uma dose ou não completar todo o tratamento pode (1) reduzir a eficácia do tratamento imediato e (2) aumentar a probabilidade de as bactérias se tornarem resistentes e de não serem tratadas com este produto no futuro.
11. no caso de infecções bacterianas ou parasitárias ou indicações profilácticas não comprovadas ou fortemente suspeitas, é pouco provável que este produto traga benefícios ao doente e possa aumentar o risco de desenvolvimento de bactérias e parasitas resistentes aos medicamentos.
12. é possível que as infecções gonocócicas persistam após a eliminação de Trichomonas vaginalis.
Os doentes devem ser avisados de que o metronidazol pode causar o escurecimento da urina.
14. efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas: Os pacientes devem ser avisados dos efeitos potenciais, incluindo tonturas, sonolência, alucinações, convulsões ou confusão, perturbações visuais transitórias, e são aconselhados a não conduzir ou operar máquinas se estes sintomas ocorrerem.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez.
Não tem havido estudos controlados adequados e validados de metronidazol em mulheres grávidas. Dados publicados de estudos de caso-controlo, estudos de coorte e 2 Meta-análises incluíram mais de 5000 mulheres grávidas que utilizaram metronidazol durante a gravidez. Muitos dos estudos incluíram a exposição precoce da gravidez. Um estudo mostrou um risco aumentado de lábio leporino fendido com ou sem fenda palatina em bebés expostos ao metronidazol no útero. No entanto, estas descobertas não foram confirmadas. Além disso, mais de 10 ensaios clínicos aleatórios controlados por placebo incluíram mais de 5.000 mulheres grávidas para avaliar o impacto da utilização de antibióticos (incluindo metronidazol) para vaginose bacteriana na incidência do parto prematuro. A maioria dos estudos não demonstrou um risco acrescido de anomalias congénitas ou outros resultados fetais adversos após a exposição ao metronidazol durante a gravidez. Três estudos concebidos para avaliar a exposição ao metronidazol durante a gravidez não demonstraram um risco acrescido de cancro em bebés; contudo, a capacidade destes estudos para agir como um sinal de detecção é limitada.
Os efeitos do metronidazol que atravessa a barreira placentária e sobre os órgãos fetais humanos são desconhecidos. Foram realizados estudos de regeneração em ratos, coelhos e ratos em doses semelhantes à dose humana máxima recomendada, com base em comparações da superfície corporal. Não há provas de que o metronidazol seja prejudicial para o feto.
Mulheres lactantes
O metronidazol está presente no leite humano em concentrações séricas semelhantes às da mãe e em níveis próximos ou comparáveis aos níveis séricos de soro infantil para tratamento. Como o metronidazol pode ser tumourigénico em estudos com ratos e ratazanas, a importância do medicamento para a mãe deve ser considerada na decisão de interromper a amamentação ou de interromper o uso do medicamento. Por outro lado, as mulheres que amamentam podem optar por bombear leite humano e descartá-lo durante o tratamento com metronidazol e dar ao bebé leite humano armazenado ou fórmula 24 horas após o final do tratamento.
[Para crianças].
As crianças devem ser utilizadas sob a supervisão de um médico.
[Uso geriátrico].
Em doentes idosos, recomenda-se a monitorização de eventos adversos relacionados com o metronidazol. A diminuição da função hepática em pacientes idosos pode levar ao aumento das concentrações de metronidazol e pode exigir o ajuste da dosagem de metronidazol.
[Interacções medicamentosas].
1. doxiciclina
A combinação com a oxitetraciclina pode interferir com o efeito do metronidazol na remoção de Trichomonas vaginalis.
2. Disulfiram
Foram relatados sintomas psiquiátricos em doentes alcoólicos que tomaram metronidazol e disulfiram juntos. Os doentes que tomaram disulfiram nas últimas duas semanas devem evitar o metronidazol.
3. bebidas alcoólicas
Cólicas abdominais, náuseas, vómitos, dores de cabeça e rubor podem ocorrer se bebidas alcoólicas ou produtos contendo propilenoglicol forem consumidos durante ou após a descontinuação do tratamento com metronidazol.
4. warfarina e outros anticoagulantes orais
Foi relatado que o metronidazol aumenta o efeito anticoagulante da varfarina e outros anticoagulantes orais da cumarina, resultando em tempo prolongado de protrombina. O tempo de protrombina e INR deve ser monitorizado de perto quando este produto é utilizado em doentes em tal terapia anticoagulante.
5. lítio
Em pacientes que recebem doses elevadas de lítio, a aplicação a curto prazo de metronidazol pode causar um aumento do lítio sérico e, em alguns casos, sintomas de toxicidade do lítio. Os níveis de soro de lítio e creatinina sérica precisam de ser medidos alguns dias após o tratamento com metronidazol para monitorizar possíveis concentrações séricas elevadas de lítio antes do início dos sinais clínicos de toxicidade do lítio.
6. Bacitracin
Foi relatado que o metronidazol aumenta as concentrações plasmáticas de leucovorina, levando a um aumento do risco de toxicidade severa da leucovorina. O metronidazol não deve ser administrado com leucovorina, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos. Se não houver alternativa terapêutica ao metronidazol e for medicamente necessária a administração concomitante com leucovorina, deve ser realizada uma monitorização próxima das concentrações de plasma de leucovorina e a dose de leucovorina deve ser ajustada em conformidade.
7. 5-Fluorouracil
O metronidazol diminui a depuração do 5-fluorouracil e, consequentemente, leva ao aumento da toxicidade do 5-fluorouracil.
8. ciclosporina
Há um risco de níveis elevados de ciclosporina no sangue em doentes que recebem terapia de ciclosporina. É necessário um estreito controlo da creatinina sérica e da ciclosporina sérica quando combinadas.
9. drogas que inibem a enzima CYP 450
A aplicação concomitante de fármacos que reduzem as enzimas microssomais hepáticas, tais como a cimetidina, pode prolongar a meia-vida do metronidazol e reduzir a depuração do plasma.
10. drogas que induzem as enzimas CYP 450
A aplicação concomitante de drogas que induzem enzimas microssomais hepáticas, tais como fenitoína ou fenobarbital, pode acelerar a depuração do metronidazol e levar a uma diminuição dos seus níveis sanguíneos. Os relatórios sugerem que o metronidazol atenua a depuração da fenitoína.
11. interacções droga/teste laboratorial
O metronidazol pode afectar certos valores bioquímicos do sangue, tais como aspartato aminotransferase (AST, SGOT glutamato aminotransferase), alanina-aminotransferase (ALT, SGPT glutamato aminotransferase), lactato desidrogenase (LDH), triglicéridos e glucose hexoquinase, o que pode resultar num valor 0.
⇋ NADH). O factor de influência foi devido à semelhança do pico de absorção de nicotinamida dinucleótido reduzido (340 nm) e metronidazol (322 nm) a pH 7.
[Overdose de drogas].
Foram notificadas doses orais únicas de metronidazol até 15g em casos de tentativas de suicídio ou overdose acidental. Os sintomas relatados incluem náuseas, vómitos, ataxia e ligeira desorientação. O metronidazol oral tem sido estudado como um sensibilizador para o tratamento radioterápico de malignidades. Os efeitos neurotóxicos, incluindo convulsões e neuropatia periférica, foram relatados após 5 a 7 dias de administração em doses de 6 a 10,4 g de dois em dois dias.
Gestão e tratamento da overdose: Não há antídoto específico para a overdose de metronidazol; por conseguinte, as medidas de gestão dos doentes devem incluir tratamento sintomático e de apoio.
Farmacologia e Toxicologia]
Acção farmacológica
Mecanismo de acção
Metronidazol é um derivado do nitroimidazol que exerce acção antibacteriana num ambiente anaeróbio contra a maioria das bactérias anaeróbias específicas. Quando o metronidazol entra no organismo por difusão passiva e é activado no citoplasma de bactérias anaeróbias sensíveis, o metronidazol é reduzido; este processo envolve a transferência de electrões de proteínas de transferência intracelular de electrões (por exemplo, proteínas redutoras de oxigénio férrico) para o grupo nitro do metronidazol e a formação de radicais nitroso transitórios. Como resultado desta alteração da molécula de metronidazol, é gerado e mantido um gradiente de concentração, facilitando assim a endocitose do fármaco. A forma reduzida do metronidazol e dos radicais livres pode interagir com o ADN para inibir a síntese e a degradação do ADN, levando à morte bacteriana. O mecanismo de acção exacto do metronidazol não é conhecido.
Resistência às drogas
Existe potencial para o desenvolvimento da resistência ao metronidazol.
A resistência pode ser devida a múltiplos mecanismos, incluindo a redução do consumo de drogas, a alteração da eficiência da redução, a sobreexpressão das bombas de efluxo, a inactivação de drogas e/ou a melhoria da reparação de danos no ADN.
O metronidazol não tem qualquer actividade clinicamente relevante contra anaeróbios partenogénicos ou bactérias exclusivamente aeróbias.
Actividade in vitro e em infecções clínicas
Em testes in vitro e em infecções clínicas como descrito em [Indicação], o metronidazol mostrou actividade antibacteriana contra a maioria das estirpes das seguintes bactérias
Bactérias anaeróbias Gram-positivas
Clostridium spp.
Fungos spp.
Cocci spp. digestivos
Streptococcus digestiveis spp.
Bactérias anaeróbias Gram-negativas
Grupo Bacteroides fragilis (Bacteroides fragilis, Bacteroides gigas, Bacteroides ovale, Bacteroides polymorphicus, Bacteroides vulgaris)
Clostridium spp.
Parasitas protozoários
Amoeba lise
Trichomonas vaginalis
Foram obtidos os seguintes dados de teste in vitro, mas o seu significado clínico é desconhecido.
A concentração inibitória mínima (MIC) in vitro de metronidazol é de ≤ 8 μg/mL para a maioria das estirpes (≥ 90%) das seguintes bactérias, mas a segurança e eficácia do metronidazol no tratamento de infecções clínicas devidas a estas bactérias não foi estabelecida em ensaios clínicos adequados e bem controlados
Bactérias anaeróbias Gram-negativas
Grupo Bacteroides fragilis (Faecalibacterium, Monomorphobacterium)
Prevotella spp. (Prevotella diphtheria, Prevotella buccalis, Prevotella desaccharolytica)
Testes de sensibilidade às drogas.
Sempre que possível, os laboratórios de microbiologia clínica devem informar e disponibilizar regularmente aos médicos os resultados dos testes de susceptibilidade aos medicamentos in vitro relevantes para os medicamentos antimicrobianos utilizados nos seus hospitais, que podem reflectir as características de sensibilidade aos medicamentos dos agentes patogénicos adquiridos nos hospitais e na comunidade. Estes relatórios podem ajudar os médicos na selecção de medicamentos antimicrobianos para tratamento.
Para bactérias anaeróbias.
As concentrações inibitórias mínimas (MICs) são determinadas utilizando métodos quantitativos e estes valores MIC podem ser utilizados para avaliar a susceptibilidade das bactérias aos medicamentos antimicrobianos. Para as bactérias anaeróbias, a susceptibilidade do metronidazol pode ser determinada por métodos padrão de caldo e/ou ágar. Os valores MIC devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na tabela abaixo.
Critérios para a interpretação do teste de sensibilidade do metronidazol contra bactérias anaeróbias*†
Determinação MIC (g/mL) ≤ 8 Sensitive (S) 16 Intermediário (I) ≥ 32 Resistente (R) * Método de diluição de ágar é aplicável a todas as bactérias anaeróbias
† A diluição do caldo é recomendada apenas para o grupo Bacteroides fragilis; para este grupo de bactérias, os valores MIC medidos pelo ágar e a diluição do caldo são considerados equivalentes Um relatório de ‘sensível’ (S) indica que o medicamento antimicrobiano é susceptível de inibir o crescimento do patogéneo se atingir uma concentração no local da infecção que inibe o crescimento do patogéneo. Um relatório de “intermediário” (I) indica que uma infecção causada por um isolado pode ser adequadamente tratada num local corporal onde o medicamento é fisiologicamente agregado ou em doses elevadas. Um relatório de “resistente” (R) indica que é provável que o medicamento antimicrobiano não consiga inibir o crescimento do patogéneo se for administrado em concentrações normalmente alcançáveis no local da infecção; outras opções de tratamento devem então ser escolhidas.
Controlo de qualidade
Os métodos padronizados de testes de susceptibilidade requerem a utilização de controlos laboratoriais para monitorizar e assegurar a exactidão e precisão dos espécimes e reagentes utilizados no teste e a perícia dos testadores. As normas Metronidazole devem fornecer a gama de valores MIC indicados na tabela abaixo.
Gamas aceitáveis de controlo de qualidade para inibição de bactérias anaeróbias por metronidazol
Cepas de controlo de qualidade Concentração inibitória mínima (g/mL) Método Agar Método Broth Bacteroides fragilis ATCC 252850.25-1.00.25-2.0 Bacteroides polymorphicus ATCC 297410.5-2.00.5-4.0 Clostridium difficile ATCC 7000570.125-0.5-late Eggerts ATCC 43055-0.125-0.5 Para parasitas protozoários.
Não há métodos de teste padronizados disponíveis para laboratórios de microbiologia clínica.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade: O metronidazol demonstrou actividade mutagénica em sistemas de teste in vitro, incluindo o teste Ames. Não foram observados potenciais danos genéticos em testes in vivo em mamíferos.
Toxicidade reprodutiva: Com doses até 400 mg/kg/dia (semelhante à dose clínica máxima recomendada em termos de superfície corporal) administradas durante 28 dias, não foram observados efeitos adversos na fertilidade ou função testicular em ratos machos. No entanto, quando administrados na mesma dose durante 6 meses ou mais, os ratos mostraram esterilidade, degeneração grave do epitélio espermatogénico testicular e uma redução significativa na contagem de espermatozóides testiculares e na contagem de espermatozóides epidídicos. A maioria dos ratos recuperou a fertilidade após um período de 8 semanas de recuperação da droga.
Os resultados dos testes de toxicidade reprodutiva em ratos, coelhos e ratos não mostraram danos nos fetos em doses semelhantes à dose humana máxima recomendada (em termos de área de superfície corporal).
Carcinogenicidade: Metronidazol foi detectado para afectar tumores no fígado, pulmão, glândula mamária e tecido linfóide em vários testes em ratos e ratazanas, mas não em hamsters.
Foram observados tumores pulmonares nos seis testes em ratos, incluindo um teste de dosagem intermitente com dosagem de quatro em quatro semanas. Os tumores malignos do fígado foram aumentados em ratos masculinos numa dose de aproximadamente 1500 mg/m2 (semelhante à dose máxima diária clínica recomendada em termos de área de superfície corporal). Linfomas malignos e tumores pulmonares foram também aumentados em ratos dados ad libitum ao longo das suas vidas. Tumores mamários e hepáticos foram aumentados em ratos fêmeas, administrado metronidazol por via oral em comparação com controlos simultâneos. Ambos os testes de tumourigenicidade ao longo da vida do hamster foram negativos.
[Farmacocinética].
Absorção
A distribuição in vivo do metronidazol é semelhante quando administrado por via oral ou intravenosa. O metronidazol é bem absorvido após a administração oral, com picos de concentração sanguínea que ocorrem 1 a 2 horas após a dosagem.
A concentração de metronidazol no sangue é linear com a dose administrada. O pico de concentração plasmática foi de 6 μg/ml, 12 μg/ml e 40 μg/ml após administração oral de 250 mg, 500 mg e 2000 mg, respectivamente. estudos não mostraram diferenças significativas na biodisponibilidade entre machos e fêmeas; os níveis de concentração plasmática foram geralmente mais baixos nos machos devido a diferenças no peso corporal.
Distribuição
O componente principal do plasma é o metronidazol, com pequenas quantidades de metabólitos também presentes. Menos de 20% do metronidazol em circulação está ligado a proteínas plasmáticas. O metronidazol é distribuído em líquido cefalorraquidiano, saliva e leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Também foram detectadas concentrações bactericidas de metronidazol no pus dos abcessos hepáticos.
Metabolismo/excrição
O metronidazol e os seus metabolitos são eliminados principalmente na urina (60% a 80% da dose), sendo a excreção nas fezes responsável por 6% a 15% da dose. Os metabolitos presentes na urina são principalmente cadeias laterais oxidadas [1-(β-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole e 2-methyl-5-nitroimidazole-1-acetic acid] e conjugados de glucuronide, com protótipos de metronidazole que representam aproximadamente 20% do total do fármaco na urina. Tanto o composto parental como o metabolito hidroxil tinham actividade antibacteriana in vitro.
A depuração renal do metronidazol é de aproximadamente 10 ml/min/1,73 m2. A semi-vida média de eliminação do metronidazol em indivíduos saudáveis é de 8 horas.
Deficiência renal
A diminuição da função renal não altera a farmacocinética de uma única dose de metronidazol.
Em comparação com indivíduos saudáveis com função renal normal (CLCR = 126 ± 6 ml/min), a farmacocinética do metronidazol não se alterou significativamente com uma única dose intravenosa de metronidazol 500 mg em doentes com doença renal em fase terminal (DREE; CLCR = 8,1 ± 9,1 ml/min), mas os picos de concentração de hidrometronidazol e acetato de metronidazol foram 2 e 5 vezes superiores, respectivamente. Portanto, dada a potencial acumulação de metabólitos de metronidazol em doentes com DREE, recomenda-se a monitorização de eventos adversos relacionados com o metronidazol.
Efeito da diálise
A depuração do metronidazol em doentes com DRES a receber hemodiálise e diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) foi estudada após uma única infusão intravenosa ou dose oral de metronidazol 500 mg. O tempo de folga para hemodiálise com duração de 4 a 8 horas foi de 40% a 65% da dose de metronidazol, dependendo do tipo de membrana de diálise utilizada e da duração do processo de diálise. Se a administração de metronidazol não puder ser separada do processo de diálise, deve ser considerada a possibilidade de suplementar a dose de metronidazol após a hemodiálise. A depuração de 7,5 horas de diálise peritoneal é aproximadamente 10% da dose de metronidazol. Os doentes com DRES que recebem diálise peritoneal não necessitam de ajuste da dose de metronidazol.
Deficiência hepática
Após uma única infusão intravenosa de 500 mg de metronidazol, a média AUC24 de metronidazol foi 114% mais elevada em doentes com deficiência hepática grave (Child Pugh C) e 54% e 53% mais elevada em doentes com deficiência hepática ligeira (Child Pugh A) e deficiência hepática moderada (Child Pugh B), respectivamente, em comparação com o grupo de sujeitos de controlo saudável. Nestes pacientes com deficiência hepática, não houve alteração significativa na AUC24 para o hidroxymetronidazol. A dose recomendada para pacientes com deficiência hepática grave (Child Pugh C) é 50% da dose normal (ver Dosagem e Administração). Não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada. Os eventos adversos associados ao metronidazol devem ser monitorizados em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada.
Pacientes geriátricos
Após uma única dose oral ou intravenosa de 500 mg de metronidazol, a AUC média de hidroxymetronidazol (metabolito activo) foi 40% a 80% mais elevada e a AUC média de metronidazol (composto parental) não foi significativamente aumentada em indivíduos com >70 anos sem anomalias renais ou hepáticas significativas em comparação com controlos saudáveis com <40 anos. Em doentes idosos, recomenda-se a monitorização de eventos adversos relacionados com o metronidazol.
Pacientes pediátricos
Num estudo, os neonatos demonstraram uma capacidade de eliminação inferior. A meia-vida de eliminação nos primeiros três dias de vida foi negativamente correlacionada com a idade gestacional. Em bebés com uma idade gestacional de 28 a 40 semanas, a meia-vida de eliminação correspondente foi de 109 a 22,5 horas.
Storage】Store sob luz e selo.
Package】Aluminium-embalagem de blister de plástico (cloreto de PVC/Polivinilideno laminado sólido farmacêutico e folha de alumínio para embalagem farmacêutica); 10 mesa/placa x 2 placas/caixa.
Caducidade date】24 meses
【Execution Norma
Aprovação Number】State Número de registo de medicamentos H42022087
[Detentor da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome da empresa: Yichang Renfu Pharmaceutical Co.
Endereço registado: No. 19 Dalian Road, Yichang Development Zone, Província de Hubei, China
Código Postal: 443005
Fabricante
Nome da empresa: Yichang Renfu Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 99, Mingfeng Avenue, Yuan’an County, Província de Hubei
Código Postal: 444299
Número de telefone: 0717-6345005
0717-6345020 (Vendas)
0717-6343387（Quality)
Número de fax: 0717-6345002
Web
Endereço: http://www.ycrenfu.com.cn
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