A história da quimioterapia (quimioterapia) para oncologia tem vindo a evoluir há mais de 70 anos. Durante este tempo houve muitas novas gerações de medicamentos, múltiplos regimes, aumentando a eficácia e diminuindo as toxicidades da quimioterapia.
Correntemente, a quimioterapia parece ser a ‘velha guarda’ no campo do cancro do pulmão em comparação com o mundo em constante mudança das terapias e imunoterapia direccionadas. Mas a realidade é que, por uma variedade de razões, a maioria dos pacientes ainda optará pela quimioterapia. É seguro dizer que a quimioterapia, como pedra angular do tratamento do cancro do pulmão, é insubstituível, tanto agora como no futuro.
Na verdade, quando se olha para ela, a quimioterapia nunca parou de avançar, embora não seja tão frequente nas manchetes como a imunoterapia e a imunoterapia, que são as duas “novas crianças do bairro”.
>forte>Novos fármacos
Os medicamentos de quimioterapia evoluíram ao longo de 70 anos, resultando em três gerações de medicamentos.
- A primeira geração: metotrexato, ciclofosfamida e fluorouracil foram utilizados nas décadas de 1940 e 1950, inaugurando uma nova era de quimioterapia;
- Segunda geração: o advento da adriamicina e cisplatina nas décadas de 1960 e 1970, que expandiram a “paisagem” da quimioterapia;
- Terceira geração: paclitaxel, gemcitabine, vincristine, irinotecan e muitos outros novos medicamentos foram utilizados na clínica, o que levou a quimioterapia a um novo nível de eficácia e formou gradualmente o padrão geral hoje em dia.
Muitas pessoas podem pensar que “uma geração é mais forte que a seguinte” e que a última deve “espancar a primeira até à morte”. As três gerações de fármacos têm diferentes gamas de aplicação e toxicidade, e cada uma pode ter os seus próprios pontos fortes para diferentes pacientes e tipos de tumores.
Embora não tenham sido introduzidos medicamentos de quimioterapia disruptiva nos últimos anos, o ritmo de desenvolvimento de novos medicamentos nunca parou, e acreditamos que à medida que as mudanças quantitativas se acumulam, as mudanças qualitativas acabarão por ocorrer.
>forte>Novos regimes
No início, os regimes de quimioterapia utilizavam geralmente apenas uma única droga, uma droga era um regime. À medida que se ganhava experiência clínica e se realizavam estudos clínicos, os médicos descobriram que se poderiam obter melhores resultados com combinações multi-drogas. Esta não é certamente uma combinação arbitrária, e à medida que a compreensão dos tumores pela humanidade se torna mais sofisticada, torna-se mais clara a forma de os combinar racionalmente e de complementar os seus pontos fortes e fracos.
Sabemos que as células proliferam por divisão, e para as células em estado proliferativo, todo o ciclo de proliferação é dividido em duas fases: interfase (subdividida em fases G1, S e G2) e metáfase (fase M). Para células em estado proliferativo, todo o ciclo de proliferação é dividido em duas fases: interfase (subdividida em fases G1, S e G2) e metáfase (fase M).
Os investigadores descobriram que alguns medicamentos quimioterápicos funcionam em fases específicas do ciclo de proliferação e são eficazes para matar células tumorais em rápida proliferação, pelo que são chamados “medicamentos quimioterápicos específicos do ciclo”; outros não visam fases específicas de proliferação, mas são “generalistas”, pelo que são chamados “não-especialistas”. “São chamados “agentes quimioterápicos não específicos do ciclo”. A combinação científica destas duas categorias de medicamentos pode ser mais eficaz na contenção de tumores.
Além disso, a quimioterapia convencional é normalmente administrada apenas durante 4-6 ciclos e depois termina. Nos últimos anos, a profissão desenvolveu o conceito de “terapia de manutenção”, o que significa que após um certo ciclo de quimioterapia, se o tumor não tiver progredido, o tratamento pode ser continuado com outro regime de quimioterapia menos tóxico.
Por exemplo, pacientes com adenocarcinoma pulmonar avançado que são ‘negativos’ para genes condutores como EGFR e ALK (e não podem tomar medicamentos específicos) podem ser tratados com manutenção pemetrexed sozinhos após 4-6 semanas de pemetrexed combinado com quimioterapia dupla à base de platina.
A terapia de manutenção preenche a ‘janela’ na luta contra o tumor e não dá às células tumorais restantes um ‘espaço de respiração’, levando potencialmente a uma remissão mais prolongada da doença.
>forte>Novo uso de drogas antigas
alguns medicamentos de quimioterapia são eficazes mas a sua utilização é limitada por uma variedade de razões (por exemplo, toxicidade elevada, concentrações iniciais elevadas). Neste caso, é possível rejuvenescer um medicamento “antigo” encontrando uma dose mais apropriada, uma melhor forma de dosagem e uma via de administração mais científica.
>forte>Mudando a via de administração: Os medicamentos de quimioterapia são geralmente administrados sistemicamente por infusão intravenosa, mas por vezes, para aumentar a concentração do medicamento no local do tumor, podem ser utilizadas injecções intravitreais locais para concentrar o medicamento em redor do local do cancro.
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>forte>Seleccionar a forma de dosagem correcta : A forma de dosagem afecta a concentração, estabilidade e duração da acção do fármaco no corpo. Por exemplo, uma forma de dosagem de libertação prolongada permite que o medicamento permaneça numa concentração relativamente estável durante muito tempo e prolonga o intervalo de doseamento. A libertação prolongada significa simplesmente que a droga é libertada gradualmente em fases e não de uma só vez. Por exemplo, o paclitaxel é um medicamento de quimioterapia muito comum que é difícil de dissolver em água e precisa de ser dissolvido em óleo de rícino, o que pode causar reacções alérgicas. Para ultrapassar esta situação, os cientistas desenvolveram novas formas de dosagem como o paclitaxel lipossomal e o paclitaxel ligado à albumina.
>forte>Terapia de combinação
Nos últimos anos, tem havido uma proliferação de novas terapias para além da tradicional “tríade antiga” (cirurgia, quimioterapia e radioterapia), incluindo medicamentos anti-angiogénicos que visam a neovascularização tumoral, medicamentos direccionados que visam loci genéticos específicos, e imunoterapia que visa o ambiente imunitário do corpo. A eficácia destas novas terapias tem sido gradualmente comprovada e está mesmo a ultrapassar a da quimioterapia. A quimioterapia começa também a unir forças com estas “novidades”, tais como quimioterapia + terapia anti-angiogénica, quimioterapia + terapia orientada, etc., algumas das quais já estão a mostrar resultados.
O que é promissor é que alguns estudos demonstraram que os medicamentos de quimioterapia podem estimular o sistema imunitário a combater tumores, o que significa que se os inibidores do ponto de controlo imunitário, que têm sido um grande sucesso recentemente, forem combinados com a quimioterapia, a quimioterapia poderia expandir a proporção de pacientes que respondem aos inibidores do ponto de controlo imunitário e expandir a população que beneficia.
>forte>Quimioterapia de precisão
Sabemos que muitos medicamentos tradicionais de quimioterapia não conseguem “distinguir” entre células cancerosas e células normais, e muitas vezes “matam mil inimigos mas perdem quinhentos”, então como podemos melhorar a “precisão” da quimioterapia? A primeira delas é a utilização de um novo agente quimioterápico, que tem sido explorado por médicos.
Uma das actuais “novas armas” são os conjugados de anticorpos (ADCs), que são “anticorpos” que visam tumores e que são “montados” com medicamentos de quimioterapia. “Os ADCs são uma combinação de anticorpos que visam tumores e medicamentos quimioterápicos, com os anticorpos que encontram e visam as células tumorais e os medicamentos quimioterápicos que matam o tumor, como o ‘âmbito’ (anticorpos) e a bala (medicamentos quimioterápicos) de uma espingarda de franco-atirador, resultando numa morte tumoral precisa.
Na última década, estudos sugeriram que os testes de genes alvo de fármacos em doentes poderiam ajudar a prever a eficácia dos fármacos de quimioterapia, mas a maioria falhou na validação posterior. No entanto, os cientistas médicos continuam a explorar incansavelmente os marcadores para prever a eficácia da quimioterapia, e talvez sejam feitas novas descobertas num futuro próximo.
Co-autores: Dr Sun Yueli Dr Lai Wenfeng, Hospital Popular Provincial de Guangdong, Instituto do Cancro do Pulmão de Guangdong