Progresso da investigação sobre a patogénese da doença coronária e correlação com a endotelina e o óxido nítrico Nanjing Hospital afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Nanjing (210029) Han Xu
Resumo: Partindo dos factores de risco e patogénese da doença coronária, este artigo ilustra que o ET e o NO são substâncias vasoativas importantes secretadas pelas células endoteliais vasculares, que são importantes para manter uma vasodilatação normal; se as células endoteliais forem danificadas, pode causar desequilíbrio de ET e NO, resultando numa vasodilatação e contracção anormais, que podem eventualmente levar à ocorrência e desenvolvimento de CHD. Han Xu, Departamento de Geriatria, Hospital Provincial de Medicina Tradicional Chinesa de Jiangsu
A aterosclerose coronária refere-se à doença cardíaca causada pela aterosclerose das artérias coronárias, estreitando ou bloqueando a luz, resultando em isquemia miocárdica e hipoxia, que, juntamente com alterações funcionais nas artérias coronárias, ou seja, espasmo coronário, são colectivamente referidas como doença coronária, ou CHD para abreviar[1]. Clinicamente, caracteriza-se por aperto torácico, pânico, palpitações, dor cardíaca e falta de ar, e é considerada como pertencendo ao termo médico chinês “paralisia torácica”, “dor cardíaca”, “dor cardíaca com derrame”, “dor cardíaca com síncope”, “dor cardíaca com síncope” e “dor cardíaca com síncope”. “Os sintomas manifestam-se principalmente como palpitações, palpitações, dores cardíacas e falta de ar. A investigação moderna tem demonstrado que o comprometimento da função endotelial vascular é um importante factor de risco para a doença coronária. A endotelina (ET) e o óxido nítrico (NO) são factores vasoactivos secretados pelo endotélio vascular. A ET é o vasoconstritor mais forte e tem um efeito vasoconstritor significativo em todos os órgãos do corpo[2]; enquanto que o NO é um vasodilatador e tem um papel único na regulação do tónus vascular e na melhoria da circulação sanguínea[3]. É importante estudar o papel desempenhado por ET e NO na ocorrência e desenvolvimento de CHD.
1. factores de risco para CHD
Os factores de risco actuais para a aterosclerose são principalmente os seguintes: 1. Idade e sexo: a doença é sobretudo observada em pessoas de meia idade e idosas com mais de 40 anos, com uma incidência mais elevada nos homens do que nas mulheres, mas uma incidência maior nas mulheres após a menopausa, que pode estar relacionada com a diminuição dos níveis de estrogénio; 2. Hiperlipidemia: aumento do colesterol total, triglicéridos, LDL, lipoproteína de densidade muito baixa e apolipoproteína B, e aumento do HDL e Hipertensão: de acordo com as estatísticas, a prevalência da hipertensão é três a quatro vezes superior à da tensão arterial normal; 4. Tabagismo: a incidência e a taxa de mortalidade dos doentes que fumam é duas a seis vezes superior à dos não fumadores; 5. Diabetes e tolerância anormal à glicose; 6. Obesidade; 7. Redução da actividade física: falta de exercício, níveis elevados de stress mental crónico Factores genéticos: Os doentes com mais de 50 anos de idade têm uma probabilidade muito maior de ter parentes próximos com aterosclerose; 9. Personalidade tipo A: Pessoas com temperamento rápido, competitivas e muitas vezes cautelosas em relação aos outros correm um risco acrescido de CHD; 10. Hiperhomocysteinemia; 11. Infecção por Chlamydia pneumoniae; 12. Dietas ocidentais: Utilização de alimentos ricos em calorias, gorduras animais e colesterol, etc [1].
2. patogénese da CHD
A patogénese da CHD sempre colocou mais ênfase no aumento e migração de macrófagos, na proliferação e migração de células musculares lisas na fagocitose e acumulação de lípidos; na proliferação e migração de fibroblastos na formação de lesões fibro gordurosas; na adesão e agregação de plaquetas, que contribuem para o dano e proliferação das células endoteliais, trombose e a proliferação e migração destas células acima mencionadas. Todas estas células libertam uma variedade de factores que, através de diferentes vias, promovem a formação de aterosclerose e a proliferação e migração destas células, criando um círculo vicioso em que a lesão progride. Existem várias teorias, incluindo a teoria da infiltração lipídica, a teoria da agregação plaquetária e da trombose, e a teoria da clonagem de células musculares lisas. Nos últimos anos, surgiu gradualmente um consenso sobre a “teoria da resposta à lesão endotelial”, que sugere que todos os principais factores de risco para as CHD acabam por danificar a íntima, e que a formação de aterosclerose é o resultado de uma resposta inflamatório-fibroproliferativa da íntima à lesão.
2.1 A teoria da infiltração lipídica
O patologista alemão Virchow propôs a “teoria da infiltração lipídica” em 1863, sugerindo que o aumento do colesterol no sangue, especialmente o LDL e as lipoproteínas de densidade muito baixa, passa através dos receptores LDL nas células endoteliais, a fenda celular endotelial, a fagocitose directa das células endoteliais, células endoteliais danificadas com aumento da permeabilidade e tecido subendotelial directamente exposto ao fluxo sanguíneo. tecidos subendoteliais do fluxo sanguíneo invadem a parede arterial, causando proliferação muscular suave, formação de células de espuma e finalmente placas ateromatosas com tecido fibroso proliferante [1]. Verificou-se que à medida que os níveis de colesterol plasmático aumentam, a incidência de aterosclerose aumenta [4]. Os níveis séricos de colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) estão positivamente correlacionados com o desenvolvimento da aterosclerose e o mecanismo de ocorrência é que o LDL pode ser depositado nos vasos sanguíneos através do apB100 com matriz extracelular para formar placas ateromatosas [5]. O HDL-C demonstrou prevenir o aparecimento e progressão da aterosclerose. O HDL actua como um agente anti-aterosclerótico, transportando o colesterol para o fígado e baixando os níveis de colesterol sérico. A lipoproteína de baixa densidade oxidada (ox-LDL) é um produto de oxidação do LDL. Estudos têm descoberto que o desenvolvimento da aterosclerose e do ox-LDL estão intimamente relacionados, e o ox-LDL é um dos factores importantes que causam danos persistentes na parede do vaso [6]. Após extensos ensaios e estudos, verificou-se que o ox-LDL promove a formação de células espumosas [7], induz a proliferação de células endoteliais e a proliferação e migração de células musculares lisas [8-9], estimula a adesão de monócitos às células endoteliais, promove a trombose, estimula a vasoconstrição, danifica as células endoteliais, exacerba a resposta inflamatória à aterosclerose e activa o factor de transcrição-kB (NF-kB) [5,8], etc. Uma variedade de vias contribui para o desenvolvimento e progressão da aterosclerose.
2.2 Teoria da trombose e da agregação plaquetária
A teoria da trombose sugere que o trombo se forma como resultado de mecanismos de coagulação local hiperactivos. O trombo coagula na parede arterial e é coberto pela proliferação de células endoteliais, que se tornam parte da parede arterial. A teoria da agregação plaquetária sugere que o aumento do factor de activação plaquetária (PAF) faz com que as plaquetas adiram e se agreguem à íntima, libertando substâncias como o tromboxano A2 (TXA2), o factor de crescimento fibroblasto, o factor de crescimento derivado das plaquetas, o factor de crescimento plaquetário 4 (PF4), o factor VIII e o PAI-1, causando danos nas células endoteliais, bem como a invasão do LDL, causando a proliferação e migração das células musculares lisas, bem como agregação de monócitos, e finalmente proliferação de fibroblastos, vasoconstrição, e inibição de mecanismos trombolíticos, levando à formação de aterosclerose [10].
2.3 A teoria da resposta endotelial aos danos
A hipótese da “resposta à lesão endotelial” foi proposta pela primeira vez por Ross et al [11] em 1973, o que sugere que a disfunção endotelial é a base da patogénese dos danos estruturais à vasculatura do AS grave, seguida da inflamação associada e das alterações prejudiciais às estruturas proliferativas da parede do vaso. O endotélio é a camada unicelular que cobre a superfície interna dos vasos sanguíneos. É não só uma barreira permeável aos vasos sanguíneos, mas também um órgão parácrino e endócrino multifuncional que expressa e segrega uma variedade de substâncias bioactivas que desempenham um papel fundamental na regulação do tónus vascular, antitrombose, crescimento das células musculares lisas, resposta imunitária, matriz extracelular e resposta inflamatória. A função endotelial normal é essencial para manter a homeostase no sistema cardiovascular. Quando o endotélio perde a sua função normal em resposta a factores patológicos (por exemplo, LDL oxidado, radicais livres de oxigénio, sistema renina-angiotensina, homocisteína, etc.), podem ocorrer alterações fisiopatológicas tais como vasoconstrição anormal, trombose e hiperplasia vascular. A investigação médica moderna demonstrou que os danos na função endotelial vascular ocorrem em todas as fases da aterosclerose. O endotélio vascular é o maior e excepcionalmente activo órgão endócrino, parácrino e autocrino metabólico do organismo, produzindo e secretando dezenas de substâncias biologicamente activas que desempenham um importante papel metabólico e regulador no organismo; NO e ET estão entre as substâncias vasoativas importantes, e os factores diastólicos representados por ambos trabalham em conjunto para manter o tónus vascular [2,12]. O endotélio tem os seguintes papéis: (1) regular o estado vasodilatador; (2) prevenir a adesão e trombose plaquetária; (3) regular a proliferação de células vasculares; e (4) prevenir a penetração de substâncias nocivas e a infiltração de células inflamatórias [2,12]. Estudos demonstraram que o dano endotelial é um evento precoce no desenvolvimento da aterosclerose e que todos os factores de risco de aterosclerose podem causar danos celulares endoteliais nas artérias coronárias. A hiperlipidemia, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, idade avançada e história familiar demonstraram ter um efeito prejudicial na função endotelial coronária [2]. A disfunção endotelial vascular pode levar a trombose e depósito lipídico, oxidação lipídica, formação de ox-LD L e, por fim, placa ateromatosa [13].
2.4 A teoria da clonagem de células musculares lisas
Esta teoria foi proposta por EP Benditt e JM Benditt em 1973, que sugeriram que as células musculares lisas vasculares dentro das placas ateroscleróticas são de natureza clonal, e que as células musculares lisas mutam em resposta a substâncias tais como mutagéneos químicos, vírus, LDL, factores de crescimento derivados de plaquetas, factores de crescimento de monócitos, etc., e continuam a dividir-se e a proliferar enquanto engolfam os lípidos, como no caso de tumores benignos A placa aterosclerótica é formada pela proliferação e divisão de tumores benignos. A investigação médica moderna demonstrou que a proliferação e migração do músculo liso vascular para a subintima é uma parte importante do desenvolvimento patológico da aterosclerose, e é também uma causa de reestenose após a intervenção vascular [14].
3. correlação de CHD com ET e NO 3.1 ET e CHD
O ET é o vasoconstritor mais potente, com três peptídeos isoméricos, ET-1, ET-2 e ET-3, dos quais o ET-1 é o mais activo; existem dois subtipos de receptores, ET-A e ET-B. A excitação do receptor ET-A causa contracção muscular lisa vascular, enquanto a excitação do receptor ET-B estimula as células endoteliais a libertarem NO e prostaciclina ( PGI2), causando vasodilatação. O ET liga-se primeiro aos receptores ET-B, causando vasodilatação, mas à medida que o ET aumenta com os receptores ET-A e a ligação, pode causar uma forte contracção do músculo liso vascular, resultando em isquemia e hipoxia dos tecidos [15]. Estudos têm demonstrado que nas placas ateroscleróticas coronárias, a ET é um gene altamente expresso, enquanto que o NO é um gene pouco expresso [16]; em doentes com doença cardíaca isquémica crónica, os níveis de ET aumentam gradualmente com a diminuição da função cardíaca, enquanto que os níveis de NO diminuem gradualmente com a diminuição da função cardíaca [17], pelo que a aterosclerose pode causar danos celulares endoteliais e afectar a secreção de ET e outras substâncias. As artérias coronárias são muito sensíveis ao ET, e um aumento dos níveis de ET plasmáticos pode causar espasmo da artéria coronária, levando a uma diminuição significativa do fluxo sanguíneo coronário e danos isquémicos do miocárdio, causando angina. Outros estudos demonstraram que o ET pode estimular a síntese do ADN das células musculares lisas, fazendo com que as células musculares lisas passem da fase G0 para a fase S, promovendo assim a proliferação muscular lisa vascular [18], o que pode acelerar o desenvolvimento da aterosclerose coronária.
3.2 NÃO e CHD
A L-arginina (L-Agr) é catalisada pela óxido nítrico sintase (NOS) para formar L-citrulina e libertar NO. NO estimula a formação de c-GMP no músculo liso vascular, causando relaxamento e vasodilatação do músculo liso vascular, pelo que o NO pode regular o tónus vascular, órgão fluxo e pressão sanguínea [3]. Estudos têm demonstrado que o NO pode inibir a formação de LDL do ox-LDL, reduzindo assim os danos na parede do vaso causados pelo ox-LDL; o NO tem um efeito inibidor sobre a mitose das células plaquetárias e pode estimular a formação do complexo S-NO-t-PA, que não só aumenta a actividade do activador do fibrinogénio tipo tecido, mas também inibe a função de agregação plaquetária [19]. Foi também descoberto que o NO pode inibir a adesão de plaquetas, monócitos e outras substâncias às células endoteliais vasculares e inibir a proliferação de células endoteliais vasculares; pode relaxar o miocárdio e reduzir o tónus diastólico miocárdico, reduzindo assim a pressão sobre as artérias coronárias devido ao enchimento ventricular e aumentando o fluxo sanguíneo coronário. Se a produção endógena de NO for reduzida, isto pode levar ao espessamento das paredes coronárias e aórticas e ao estreitamento do lúmen [19]. Numerosos estudos sugerem que a secreção anormal de NO está envolvida no aparecimento e desenvolvimento de aterosclerose. A diminuição da secreção de NO causa frequentemente constrição coronária e espasmo nos doentes com CHD, o que induz a angina de peito.
Em resumo, a deficiência endotelial ocorre em todas as fases da aterosclerose e desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão da CHD. Em condições fisiológicas, as células endoteliais libertam tanto NO como ET, e o ET promove a síntese de NO pelas células endoteliais, que por sua vez exerce uma regulação negativa da vasoconstrição induzida pelo ET, actuando assim como um inibidor da síntese de ET.2 O ET e o NO são importantes para manter a vasodilatação e contracção normais, e são substâncias vasoativas importantes secretadas pelas células endoteliais vasculares. Se o endotélio for danificado, pode causar um desequilíbrio na secreção de ET e NO, levando a uma vasodilatação e contracção anormais, o que pode eventualmente levar ao desenvolvimento de CHD.