Data de aprovação.
Data da revisão.
Adefovir Capsules Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Adefovir Capsules
Nome comercial: Mingzheng®.
Nome Inglês: Adefovir Dipivoxil Capsules
Hanyu Pinyin: Adefuweizhi Jiaonang
Ingredientes]
O principal ingrediente deste produto é o adefovir
Nome químico: [[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)etoxi]metil]fosfónico éster bis(pivaloyloximetil) de ácido
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C20H32N5O8P
Peso molecular: 501,47
Excipientes.
Amido pré-gelatinizado, carboximetilcelulose de sódio reticulada, lactose, talco, estearato de magnésio, cápsula oca de hidroxipropilmetilcelulose
Imóveis
O conteúdo deste produto é pó branco ou esbranquiçado.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica com evidência de replicação do vírus da hepatite B activa com elevação persistente de aminotransferase sérica (ALT ou AST) ou lesões histológicas hepáticas activas com função hepática compensada.
Especificação
10mg
Dosagem]
Os pacientes devem ser tratados com este produto sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da hepatite B crónica. Adultos (18-65 anos)
Para pacientes com função renal normal, a dose recomendada é de 10mg uma vez por dia, quer oralmente antes ou depois de uma refeição.
Esta indicação é baseada nos resultados de um ensaio clínico de 48 semanas. A duração óptima do tratamento não foi determinada. Não exceder a dose recomendada. A relação entre a eficácia do tratamento e o prognóstico clínico a longo prazo (por exemplo, carcinoma hepatocelular ou cirrose descompensada) ainda não foi estabelecida.
Os pacientes devem ser monitorizados regularmente em relação a marcadores bioquímicos, marcadores virológicos e marcadores séricos da hepatite B, pelo menos de 6 em 6 meses.
pelo menos uma vez de 6 em 6 meses.
A descontinuação do medicamento pode ser considerada nas seguintes circunstâncias
Na experiência do tratamento com lamivudina, os pacientes HBeAg-positivos podem ser considerados para a interrupção do tratamento após a seroconversão do HBeAg ter ocorrido com este produto e o tratamento ter sido continuado durante 6 meses com confirmação da eficácia através de testes.
Para pacientes com HBeAg negativos, recomenda-se o tratamento a longo prazo até que pelo menos a seroconversão HBsAg ou a perda de eficácia seja alcançada. As vantagens e desvantagens da descontinuação devem ser ponderadas. O paciente deve ser acompanhado de perto por um médico experiente.
A descontinuação não é recomendada em doentes com doença hepática descompensada ou descompensação cirrótica que ocorre durante o curso do tratamento. Pacientes com insuficiência renal
O Adefovir é excretado pelos rins e portanto os doentes com insuficiência renal requerem um ajuste do intervalo de dosagem. Depuração de creatinina
Os pacientes com uma depuração de creatinina ≥ 50 mL/min não requerem o ajuste do intervalo de dosagem. Os regimes de ajuste detalhados para intervalos de dosagem em pacientes com depuração de creatinina < 50 mL/min são mostrados no Quadro 1. O número de doses não deve exceder o número recomendado no quadro (ver [Precauções] – Função Renal). Embora os estudos farmacocinéticos tenham incluído doentes com funções renais prejudicadas, estas directrizes para ajustamentos dos intervalos de dosagem não foram avaliadas quanto à segurança e eficácia no contexto clínico. Por conseguinte, os resultados clínicos nestes pacientes devem ser acompanhados de perto. Não foram realizados estudos em doentes com clearance de creatinina inferior a 10 mL/min. Por conseguinte, não está disponível nenhum regime de dosagem.
Quadro 1: Regimes de dosagem recomendados para doentes com insuficiência renal
Depuração de creatinina (mL/min) 30-4910-29 Pacientes em hemodiálise* Dose recomendada
e intervalo de doseamento 10mg
1 dose a cada 48 horas 10mg
1 dose após diálise a cada 72 horas 10mg
Cada 7 dias *O regime de dosagem recomendado é derivado dos resultados de um estudo de 3 sessões de diálise de alto fluxo por semana.
Pacientes com deficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste do regime de dosagem em doentes com deficiência hepática (ver [Farmacocinética] – Doentes com deficiência hepática).
Reacções adversas]
Estudos clínicos domésticos
O estudo ADF30001 é um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, de 52 semanas em 480 pacientes chineses com hepatite crónica B com HBeAg-positivo, para avaliar a eficácia e segurança do adefovir 10mg em pacientes chineses. Os seguintes eventos adversos foram notificados em pelo menos um caso na população do estudo durante o período de estudo de 52 semanas e foram avaliados pelo investigador como relacionados com drogas: fadiga, reacções gastrointestinais (desconforto abdominal, dor epigástrica, diarreia, náuseas, angústia gástrica), nasofaringite, tonturas, erupção cutânea, alopecia, dor hepática, aborto espontâneo, insónia, testes laboratoriais anormais (ALT elevado, CPK e ALP, neutrofílica e leucopenia), com uma incidência global de ≤2% para qualquer acontecimento adverso isolado. O mais comum era a fadiga. O único acontecimento adverso grave foi um aborto espontâneo.
Foram relatados eventos adversos de exacerbação da hepatite em pacientes que interromperam o tratamento com adefovir de acordo com o protocolo do ensaio, o que é consistente com os resultados observados nos últimos estudos clínicos internacionais.
Estudos clínicos internacionais
Pacientes adultos com doença hepática compensada
Em Estudos 437 e 438, os pacientes receberam adefovir 10 mg (n=294) ou placebo, respectivamente
(n=228) durante 48 semanas. No estudo de acompanhamento em 438, os pacientes continuaram a receber adefovir
O tipo e extensão das reacções adversas após 48 semanas foi semelhante às primeiras 48 semanas, com um ligeiro aumento da incidência em comparação com as primeiras 48 semanas.
A incidência de reacções adversas foi semelhante no grupo de tratamento adefovir 10mg e no grupo de tratamento placebo. Todos os eventos clínicos adversos relacionados com o tratamento com uma incidência de ≥3% em pacientes no braço de tratamento estão listados no Quadro 2 e comparados com o braço placebo.
Quadro 2
De todos os pacientes tratados com adefovir nos estudos 437 e 438
Incidência ≥ 3% de eventos adversos relacionados com o tratamento (Grau 1-4) (0-48 semanas) Adefovir 10 mg placebo (n=294) (n=228) Mal-estar 13% 14% Dor de cabeça 9% 10% Dor abdominal 9% 11% Náusea 5% 8% Distensão gastrointestinal 4% 4% Diarreia 3% 4% Dispepsia 3% 2%
A incidência de resultados laboratoriais anormais observados no grupo de tratamento adefovir 10mg nestes estudos foi semelhante à do grupo placebo. No entanto, as transaminases hepáticas elevadas ocorreram a um ritmo mais elevado no grupo dos placebo.
A incidência de ≥1% de todos os graus 3 e
Os resultados laboratoriais anormais de grau 4 estão resumidos no Quadro 3.
Quadro 3
Incidência de ≥1% de todos os resultados laboratoriais de grau 3 e 4 em todos os pacientes tratados com Adefovir 10mg em estudos 437 e 438
taxa de resultados laboratoriais anormais de grau 3 e grau 4 (0-48 semanas) Adefovir 10mg
Placebo (n=294) (n=228) ALT (>5 vezes o limite superior do normal) 20% 41% hematúria (≥3+) 11% 10% AST (>5 vezes o limite superior do normal) 8% 23% creatina-cinase (>4 vezes o limite superior do normal) 7% 7% amilase (>2 vezes o limite superior do normal) 4% 4% glicosúria (≥3+) 1% 3%
Nos estudos 437 e 438, os pacientes receberam adefovir 10mg e placebo durante 48 semanas, respectivamente. Entre os pacientes com boa função renal, foram observados aumentos da creatinina sérica de ≥0.3 mg/dL a partir dos valores de base em 4% e 2% dos pacientes dos grupos de tratamento e controlo, respectivamente, com 48 semanas. nenhum paciente teve um aumento da creatinina sérica de ≥0.5 mg/dL a partir da base com 48 semanas. com 96 semanas, 10% e 2% dos pacientes com adefovir, respectivamente, tiveram um aumento da creatinina sérica de ≥0.5 mg/dL a partir da base pela análise do estimador Kaplan-Meier. os pacientes tiveram aumentos de creatinina sérica de ≥0,3 mg/dL e ≥0,5 mg/dL a partir da linha de base (sem controlo de placebo após a semana 48). Dos 492 pacientes, um aumento da creatinina sérica de ≥0.3 mg/dL a partir da linha de base ocorreu em 29 pacientes, dos quais 20 sofreram uma diminuição dos valores de creatinina sérica (≤0.2 mg/dL aumento a partir da linha de base) após a continuação do tratamento, 8 permaneceram inalterados e 1 diminuiu após a interrupção do tratamento.
Foram observados aumentos nos valores de creatinina sérica em dois ensaios clínicos alargados e abertos.
Dos 125 doentes HBeAg-negativos (tratados até 226 semanas), quatro doentes desenvolveram um aumento confirmado da creatinina sérica de pelo menos 0,5 mg/dL da linha de base, com um a retirar-se do ensaio devido a concentrações elevadas de creatinina sérica. Nenhum paciente apresentou um nível sérico confirmado de fósforo <2,0 mg/dL.
Dos 65 doentes HBeAg positivos (tratados até 234 semanas), 6 doentes tiveram um aumento confirmado de creatinina sérica de pelo menos 0,5 mg/dL da linha de base, 2 dos quais se retiraram do ensaio devido a concentrações elevadas de creatinina sérica. 2 doentes tiveram um nível confirmado de fósforo sérico <2,0 mg/dL e não se retiraram do ensaio como resultado.
Foram observadas provas clínicas e laboratoriais de exacerbação da hepatite após a interrupção do tratamento com adefovir 10 mg. Os pacientes foram acompanhados durante 6 meses após a descontinuação e a incidência de elevações de ALT pós-descontinuação foi maior no grupo de tratamento adefovir 10mg do que no grupo placebo. Este ressalto ALT após a descontinuação era normalmente auto-limitado e não havia provas de associação com doença hepática descompensada clinicamente ou laboratorialmente confirmada.
Pacientes em risco especial
Num estudo aberto, pacientes com hepatite B crónica antes (n=226) e depois (n=241) de transplante hepático com evidência clínica de resistência à lamivudina foram tratados com adefovir por até 203 semanas, com uma duração média de 51 e 99 semanas, respectivamente. A maioria destes pacientes tinha algum grau de insuficiência renal subjacente ou tinha outros factores de risco de insuficiência renal durante o período de tratamento. Pela análise do estimador de Kaplan-Meier, a creatinina sérica aumentou em ≥0.3 e ≥0.5 mg/dL a partir da linha de base em 26% e 16% dos pacientes com 48 semanas de tratamento, respectivamente, e pela análise do estimador de Kaplan-Meier, observou-se uma diminuição do fósforo sérico em 4% e 6% dos pacientes com 48 e 96 semanas de tratamento, respectivamente. Contudo, a extensão do efeito do adefovir nas alterações da creatinina sérica e do fósforo sérico é difícil de avaliar devido à coexistência de múltiplos factores de risco de insuficiência renal nestes doentes.
Foram observadas alterações na creatinina sérica em pacientes antes e depois do transplante hepático com factores de risco de função renal anormal, incluindo ciclosporina e tacrolimus combinados, insuficiência renal subjacente, hipertensão, diabetes e em transplantes. O Adefovir foi descontinuado em 4% (19/467) dos pacientes de transplante hepático pré e pós-transplante devido a eventos renais.
Os eventos adversos comuns (incidência >1% de) em pacientes pré e pós-transplante de fígado que recebem adefovir incluem
Sistémico: mal-estar
Neurológico: dor de cabeça
Sistema digestivo: náuseas, dores abdominais, vómitos, diarreia Metabolismo e nutrição: hipofosfatemia
Pele e tecido subcutâneo: prurido, erupção cutânea
Sistema geniturinário: elevação da creatinina (muito comum: incidência >10%), função renal anormal, insuficiência renal Dados pós-comercialização
Para além das reacções adversas comunicadas nos ensaios clínicos, foram comunicadas as seguintes possíveis reacções adversas após a comercialização do adefovir. A frequência destes acontecimentos adversos não foi avaliada, uma vez que foram notificados voluntariamente e a partir de um número desconhecido de pessoas.
Anormalidades metabólicas e nutricionais: hipofosfatemia
Anormalidades musculares e do tecido conjuntivo: osteocondrose (manifestada por dor óssea e fracturas ocasionais) e miopatia, ambas associadas a lesões tubulares proximais.
Anormalidades do sistema digestivo: pancreatite
Anomalias renais e urinárias.
Falha renal, lesões tubulares proximais, síndrome de Fanconi
Contra-indicações
Este produto está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao adefovir, adefovir, ou qualquer um dos excipientes nas formulações de cápsulas de adefovir.
[Precauções].
Avisos
1. o agravamento da hepatite após a cessação do tratamento. Foram relatadas exacerbações agudas da hepatite em pacientes que interromperam o tratamento da hepatite B (incluindo o tratamento com adefovir). Por conseguinte, os pacientes que interrompem a terapia de adefovir devem ser monitorizados de perto durante vários meses quanto à função hepática, incluindo as manifestações clínicas e os parâmetros laboratoriais. O tratamento da hepatite B deve ser retomado, se necessário.
2. nefrotoxicidade. A nefrotoxicidade é uma toxicidade dose-limitante do tratamento de adefovir, particularmente em doentes com infecção pelo VIH
(60 e 120 mg diários) e em doses mais elevadas em doentes com hepatite B crónica (30 mg diários), a nefrotoxicidade é caracterizada por um aumento progressivo retardado da creatinina sérica e uma diminuição do fósforo sérico. A administração a longo prazo de adefovir (10 mg diários) pode resultar em nefrotoxicidade retardada. No entanto, é particularmente provável que provoque uma insuficiência renal em pacientes que têm eles próprios factores de risco de insuficiência renal, têm insuficiência renal subjacente ou estão a usar medicamentos que têm impacto na função renal (por exemplo ciclosporina, tacrolimus, aminoglicosídeos, vancomicina e medicamentos anti-inflamatórios não esteróides).
A função renal e o fósforo sanguíneo precisam de ser monitorizados em todos os doentes em terapia de adefovir, particularmente aqueles com insuficiência renal pré-existente ou outros factores de risco. Podem ser necessários ajustes de dosagem em doentes que desenvolvem insuficiência renal numa base basal ou terapêutica (ver [DOSAGE]). Os riscos e benefícios do tratamento com adefovir devem ser cuidadosamente avaliados antes de interromper o adefovir em pacientes que desenvolvem nefrotoxicidade no tratamento.
3. resistência ao VIH. Todos os doentes devem ser monitorizados em relação aos anticorpos do VIH antes de iniciar a terapia de adefovir. Em doentes com hepatite B crónica co-infectados com VIH (a infecção pelo VIH não é diagnosticada ou não é tratada), a utilização de terapia anti-hepatite B com actividade anti-HIV, tal como o adefovir, pode fazer com que o VIH se torne resistente. Não foi demonstrado que o Adefovir inibe o ARN do VIH nos doentes. Contudo, existe informação limitada sobre a utilização de adefovir no tratamento de doentes com hepatite B crónica com co-infecção com o VIH.
4. acidose láctica/severe hepatomegalia com esteatose. Foram relatadas hepatomegalia grave com acidose láctica e esteatose hepática, incluindo mortes, apenas com análogos nucleósidos ou em combinação com terapia anti-retroviral.
A maior parte destes casos foram em mulheres. A obesidade e a exposição crónica a nucleosídeos podem ser factores de risco. Os análogos nucleósidos devem ser utilizados com especial cautela em doentes com doenças hepáticas que tenham factores de risco conhecidos; contudo, foram notificados casos em doentes sem factores de risco conhecidos. O tratamento adequado deve ser retido quando os doentes desenvolvem acidose láctica ou hepatotoxicidade significativa (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo sem elevação significativa da transaminase).
Precauções
A dose utilizada não deve exceder a dose recomendada. Duração do tratamento
Não foi estabelecido o curso óptimo do tratamento. Função Renal
O tratamento a longo prazo com 10 mg de adefovir tem um baixo risco global de insuficiência renal após a dosagem em doentes com boa função renal; pode causar insuficiência renal em doentes com factores de risco per se para insuficiência renal, insuficiência renal subjacente ou que estejam a usar medicamentos que têm um efeito sobre a função renal (por exemplo ciclosporina, tacrolimus, aminoglicosídeos, vancomicina e anti-inflamatórios não esteróides). Recomenda-se que todos os pacientes devem ter a sua depuração de creatinina testada antes de tomarem o adefovir.
É importante que todos os pacientes tenham a sua função renal e o fósforo sanguíneo monitorizados durante o tratamento adefovir. A monitorização é recomendada de quatro em quatro semanas para o primeiro ano de medicação e pode ser feita posteriormente de três em três meses. Recomenda-se uma monitorização mais frequente para doentes com factores de risco para desenvolver insuficiência renal ou com um historial de insuficiência renal.
Porque o adefovir é excretado renalmente, ajustar o regime de dosagem para pacientes com depuração de creatinina <50 mL/min (ver [Dosagem]). Os doentes com doença renal em fase terminal (DRIS) tratados com outras formas de diálise que não a hemodiálise (por exemplo, diálise peritoneal ambulatorial) não foram estudados.
Estudos clínicos descobriram um aumento da creatinina sérica e/ou uma diminuição do fósforo sérico em doentes tratados com adefovir em doses 3-12 vezes superiores à dose recomendada de 10 mg para a hepatite B crónica.
Foram também encontradas alterações na creatinina sérica em doentes após transplante hepático. Estas alterações são geralmente leves ou moderadas e têm sido observadas em doentes com múltiplos factores de risco de alteração da função renal (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]).
Adefovir não foi clinicamente avaliado em pacientes que recebem concomitantemente drogas nefrotóxicas ou drogas segregadas através da mesma proteína de transporte renal (proteína de transporte de aniões orgânicos humanos 1 [hOAT1]).
Deve ter-se cuidado ao combinar 10 mg de adefovir com drogas activamente secretadas através dos túbulos renais, uma vez que tais combinações podem causar aumento das concentrações séricas de adefovir ou da droga combinada devido à competição pelo mesmo caminho de eliminação (ver [Interacções medicamentosas]).
Função hepática
Foram relatadas exacerbações agudas da hepatite em pacientes que interromperam o tratamento da hepatite B (incluindo o tratamento com adefovir). É portanto importante que a função hepática seja controlada regularmente durante pelo menos vários meses em pacientes que interrompam o tratamento com adefovir. O tratamento da hepatite B deve ser retomado, se necessário.
Em ensaios clínicos estrangeiros, as exacerbações da hepatite após a interrupção da terapia adefovir ocorreram em cerca de 25% dos doentes
(ALT ≥ 10 vezes o limite superior do normal). A maioria destes eventos ocorreu no prazo de 12 semanas após a interrupção do tratamento. Estes pacientes que desenvolveram exacerbações da hepatite geralmente não tiveram seroconversão do HBeAg e mostraram ALT elevada e reemergência da replicação viral. Em estudos de pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos com função hepática compensada, as exacerbações da hepatite não foram geralmente acompanhadas pelo início da descompensação hepática. No entanto, os doentes com doença hepática avançada ou cirrose podem estar em risco acrescido de descompensação hepática. Embora a maioria dos eventos pareça ser autolimitada ou remeter após o reinício do tratamento, foram relatados casos graves de exacerbação da hepatite, incluindo mortes isoladas. Por conseguinte, é importante que os pacientes sejam acompanhados de perto após a interrupção do tratamento.
A acidose láctica (sem hipoxemia), geralmente associada a esteatose hepática e hepatomegalia grave, incluindo casos fatais isolados, tem sido relatada em doentes tratados com análogos nucleosídicos. O tratamento com análogos nucleosídeos deve ser interrompido quando há um rápido aumento dos níveis de transaminase, hepatomegalia progressiva ou acidose láctica metabólica inexplicada. Deve ter-se cuidado na utilização de análogos nucleósidos em qualquer paciente com hepatomegalia ou outros factores de risco conhecidos de doença hepática (especialmente em mulheres obesas). Estes pacientes devem ser acompanhados de perto.
Co-infecção com HIV
Em doentes com co-infecção crónica da hepatite B (infecção por HIV não diagnosticada ou não tratada), tratamento anti-hepatite B com actividade anti-HIV, como o adefovir (10 mg é a dose recomendada para a hepatite B, doses mais elevadas podem ter actividade anti-HIV
), o que pode tornar o VIH resistente. Os doentes co-infectados com VIH devem ter os seus níveis de RNA VIH controlados com terapia antiviral eficaz (< 400 cópias/mL) antes de iniciar o tratamento da infecção pelo HBV com adefovir 10mg. Não foi demonstrado que o adefovir 10mg suprima o RNA do VIH em pacientes, no entanto, existe informação limitada sobre a utilização do adefovir no tratamento de pacientes com hepatite B crónica com co-infecção com VIH.
Outros
Não se conhece a segurança e eficácia deste produto em crianças e adolescentes menores de 18 anos e em idosos com mais de 65 anos de idade.
Os pacientes devem ser informados de que o tratamento com adefovir não reduz o risco de transmissão do vírus da hepatite B a terceiros e, por conseguinte, são ainda necessárias medidas de protecção adequadas.
O ácido nivalico é um produto do metabolismo do adefovir ao adefovir no corpo e é excretado dos rins em combinação com a carnosina livre. Adefovir deve, portanto, ser utilizado com precaução em doentes com deficiência conhecida de carnitina congénita. O significado clínico da ligação à carnitina não é conhecido. Os efeitos da combinação de adefovir com drogas que reduzem os níveis de carnosina, tais como ácido valpróico ou outras drogas que libertam ácido pivalico, não foram estudados. Este produto 10 mg uma vez por dia para o tratamento de doenças crónicas
Nos estudos clínicos de infecção pelo HBV, as alterações nos níveis de carnitina sérica foram semelhantes nos doentes dos grupos de tratamento e placebo. Por conseguinte, os pacientes não necessitam de suplemento de rotina com levocarnitina ou monitorização dos níveis séricos de carnitina durante o tratamento com adefovir 10mg uma vez por dia.
Adefovir não deve ser utilizado em combinação com fumarato de tenofovir disoproxil ou produtos contendo fumarato de tenofovir disoproxil, incluindo Truvada (comprimidos combinados de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) e Atripla (comprimidos combinados de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato).
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
O efeito do adefovir sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas não foi estudado. Um efeito adverso do adefovir em tais actividades não pode ser presumido com base em propriedades farmacológicas.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Fertilidade
Estudos com animais mostraram que o adefovir não tem qualquer efeito sobre a fertilidade em machos e fêmeas (ver [Farmacologia e Toxicologia] – Dados de Segurança Preclínica).
Gravidez
Classificação de Gravidez C
Não existe informação suficiente sobre a utilização de adefovir em mulheres grávidas.
Estudos com animais com administração intravenosa de adefovir mostraram toxicidade reprodutiva (ver [Farmacologia e Toxicologia] – Dados de Segurança Preclínica). Estudos animais de administração oral de adefovir não demonstraram efeitos teratogénicos ou embriotóxicos.
O Adefovir não deve ser utilizado em mulheres grávidas se possível, e se for necessário, as vantagens e desvantagens devem ser ponderadas. O Adefovir só deve ser considerado para utilização durante a gravidez se o benefício potencial for definitivamente maior do que o risco para o feto.
Não há informação disponível sobre o efeito do adefovir na transmissão de mãe para filho do HBV. Por conseguinte, deve ser seguido o regime padrão recomendado para a imunização de bebés para prevenir a infecção pelo HBV em recém-nascidos.
Como o risco potencial para o desenvolvimento do embrião humano não é conhecido, recomenda-se a contracepção eficaz para mulheres em idade fértil tratadas com adefovir.
Aleitamento materno
Não se sabe se o adefovir é segregado no leite materno humano. Por conseguinte, as mães que estão a tomar adefovir devem ser aconselhadas a não amamentar os seus bebés.
Uso Pediátrico]
A eficácia e segurança deste produto em doentes com menos de 18 anos de idade não é conhecida (ver
Precauções]
-Outros). O Adefovir não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.
Uso geriátrico
A eficácia e segurança deste produto em pacientes idosos com mais de 65 anos de idade não é conhecida (ver [ ]).
(ver [Precauções] – Diversos).
Deve ter-se cuidado nos doentes idosos que recebem este produto devido à redução da função cardíaca e renal e à frequência das co-morbilidades e do uso concomitante de outros medicamentos.
O uso concomitante de outras drogas é mais frequente.
Interacções medicamentosas]
O adefovir é rapidamente convertido em adefovir in vivo. Em concentrações significativamente mais elevadas do que as observadas in vivo
(>4000 vezes), o adefovir não inibe nenhuma das seguintes enzimas CYP450 humanas comuns.
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Adefovir não é um substrato activo para estas enzimas. Contudo, não é claro se o adefovir é capaz de induzir as enzimas CYP450. Com base nos resultados de experiências in vitro e na via de eliminação renal do adefovir, é improvável que o adefovir actue como um inibidor ou substrato para interacções mediadas pelo CYP450 com outros medicamentos.
O Adefovir é excretado através dos rins por filtração glomerular e secreção tubular activa (ver [
Farmacocinética]
-Elimination). Com excepção do ibuprofeno, lamivudina, acetaminofeno, meperidina/sulfametoxazol e tenofovir DF, os efeitos do adefovir não foram avaliados.
Com excepção do ibuprofeno, lamivudina, acetaminofeno, meperidina/sulfametoxazol e tenofovir DF, não foram avaliadas as interacções medicamentosas entre 10 mg de adefovir e outras drogas que são secretadas através dos rins ou que se sabe afectarem a função renal.
A combinação de 10 mg de adefovir com outras drogas secretadas através dos túbulos renais ou drogas que alteram a secreção tubular renal pode aumentar as concentrações séricas de adefovir ou da droga combinada (ver [PRECAUÇÕES] – Função Renal). 10 mg de adefovir devem ser utilizados com precaução em combinação com drogas secretadas activamente através dos túbulos renais porque as duas drogas competem pelo mesmo caminho de eliminação e podem causar aumento das concentrações séricas de adefovir ou da droga combinada. concentrações de soro. Quando o adefovir é combinado com drogas excretoras renais ou outros medicamentos conhecidos por afectarem a função renal, os pacientes devem ser monitorizados de perto em relação a eventos adversos.
Adefovir não altera a farmacocinética da lamivudina, metotrexato/sulfametoxazol, acetaminofeno e ibuprofeno. Quando adefovir 10mg foi combinado com lamivudina 100mg, a farmacocinética de ambos não foi alterada.
Quando 10 mg de adefovir foram administrados concomitantemente com ibuprofeno (800 mg, 3 vezes por dia), adefovir
Cmax (33%), AUC (23%) e a recuperação urinária aumentaram. Este aumento parece ser devido a uma maior biodisponibilidade oral em vez de uma diminuição da depuração renal.
[Overdose de drogas].
Sinais e Sintomas
Reacções gastrointestinais leves a moderadas após doses elevadas deste produto (250 mg e 500 mg uma vez por dia, 25-50 vezes superior à dose recomendada para o tratamento da infecção crónica pelo HBV) durante 14 dias consecutivos em doentes seropositivos.
Tratamento
Se ocorrer uma overdose, o paciente deve ser monitorizado quanto a provas de toxicidade e, se necessário, uma terapia de apoio padrão.
O adefovir pode ser desobstruído por hemodiálise e a desobstrução do adefovir por hemodiálise com correcção do peso mediano é de 104 mL/min. Não foram realizados estudos sobre a desobstrução do adefovir por diálise peritoneal.
[Ensaios clínicos].
HBeAg-positivo hepatite crónica B
O estudo 437 foi um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, de adefovir em doentes HBeAg-positivos com hepatite B crónica. A eficácia e segurança do adefovir 10mg foi avaliada em três grupos: adefovir 10mg, 30mg e placebo. A idade média dos pacientes era de 33 anos. 74% dos pacientes eram homens, 59% asiáticos, 36% brancos e 24% tinham antecedentes de terapia prévia com interferão. Na linha de base
os doentes tinham uma pontuação mediana total de Knodell Histological Activity Index (HAI) de 10, um nível mediano de ADN sérico do HBV medido pela reacção em cadeia multiplex de 8,36 log10
cópias/mL e um nível ALT mediano de 2,3 vezes o limite superior do normal.
HBeAg negativo (anti-HBe positivo / HBV ADN positivo) hepatite crónica B
O estudo 438 foi um estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo de adefovir em doentes HBeAg-negativos, anti-HBe positivos, que avaliou a eficácia e segurança do adefovir 10mg. A idade média dos pacientes era de 46 anos. 83% eram pacientes do sexo masculino, 66% eram caucasianos, 30% eram asiáticos e 41% tinham antecedentes de terapia de interferão. Na linha de base, os pacientes tinham um Índice de Actividade Histológica Knodell
(HAI) na linha de base era uma pontuação total mediana de 10, o nível mediano de ADN sérico HBV medido pelo ensaio de reacção enzimática multiplex em cadeia era de 7,08 log10
cópias/mL e uma média ALT de 2,3 vezes o limite superior do normal.
O parâmetro de eficácia primária em ambos os estudos foi a melhoria histológica às 48 semanas; os resultados são mostrados nas Tabelas 4 e 5.
Quadro 4
Resposta histológica às 48 semanas* Estudo 437 Estudo 438 Adefovir
10mg placebo Adefovir
10mg placebo (n=168) (n=161) (n=121) (n=57) Melhoria*** 53%25%64%35% Sem melhoria 37%67%29%63% Dados em falta/possível de avaliar 10%7%7%7%2%* População com intenção de tratamento (pacientes com ≥1 dose do medicamento em estudo) com dados de biopsia de base avaliáveis.
**Melhoria histológica definida como ≥2 redução de pontos na pontuação de Knodell na necrose-inflamatória e nenhum agravamento da pontuação de Knodell na fibrose.
Quadro 5
Alteração na pontuação de fibrose Ishak às 48 semanas
Número de casos com informação adequada de biopsia de controlo Estudo 437 Estudo 438 Adefovir
10mg placebo Adefovir
10mg placebo (n=150) (n=146) (n=112) (n=55) Melhoria da pontuação da fibrose Ishak* 34% 19% 34% 14% sem alteração 55% 60% 62% 50% deterioração 11% 21% 4% 36%* Alteração da pontuação da fibrose Ishak ≥1 ponto
Com 48 semanas, foram observadas melhorias nos seguintes indicadores em doentes tratados com adefovir em comparação com placebo: alterações médias do ADN sérico do HBV (log10 cópias/mL), normalização ALT e seroconversão HBeAg (Quadro 6).
Quadro 6
Alterações séricas do ADN HBV, normalização ALT e seroconversão HBeAg às 48 semanas Estudo 437 Estudo 438 Adefovir
10mg placebo Adefovir
10mg placebo (n=167) (n=171) (n=123) (n=61) Soro ADN HBV
Média ± desvio padrão de mudança em relação à linha de base
(log10 cópias/mL) -3,57±1,64-0,98±1,32-3,65±1,14-1,32±1,25 normalização ALT 48% 16% 72% 29% seroconversão HBeAg 12% 6%-*-** A seroconversão HBeAg não ocorre em doentes HBeAg negativos.
Nos Estudos 437 e 438, os pacientes HBeAg-positivos continuaram o tratamento com adefovir até 72 semanas.
Os pacientes HBeAg-negativos foram tratados com adefovir durante até 144 semanas, resultando numa diminuição contínua do DNA sérico médio do HBV dos pacientes. Em ambos os estudos verificou-se um aumento na proporção de doentes com ADN HBV negativo e ALT normalizado. No Estudo 437, a taxa de conversão do HBeAg e a seroconversão do HBeAg também foi aumentada em pacientes tratados com adefovir durante até 72 semanas (Tabelas 7 e 8).
Quadro 7
Taxas de regressão de DNA HBV, normalização ALT e seroconversão HBeAg nas semanas 24, 48 e 72 – Estudo 437
(Todos os pacientes do grupo de tratamento 10mg, n=309)* 24 semanas 48 semanas 72 semanas ADN sérico negativo do HBV por PCR
(<400 cópias/mL)14%26%46%ALT normalizado 41%67%75%HBeAg seroconvertido 13%23%44%HBeAg seroconvertido 8%14%23%*Kaplan-Meier método de estimativa
Quadro 8
Alteração no ADN sérico do HBV e ALT nas semanas 96 e 144 e a proporção de doentes com ADN HBV negativo e ALT normalizado – Estudo 438
(Pacientes no grupo de tratamento 10mg) Mudança de ADN sérico mediano do HBV na semana 96 (n=79) Semana 144 (n=67)
(log10 cópias/ml) -3,47
(n=70)-3.63
(n=67) ADN HBV negativo por PCR
(< 1000 cópias/ml) 71%
(50/70) 79%
(53/67) Alteração mediana na ALT
(IU/L)-59
(n=71)-54
(n=67) Proporção de ALT normalizada 73% (47/64)69% (43/62)
Pacientes antes e depois do transplante de fígado
O estudo 435 foi um estudo aberto e descontrolado que incluiu 324 pacientes com hepatite B crónica com provas clínicas de resistência à lamivudina, 128 dos quais eram pré-transplante hepático e 196 eram pós-transplante hepático. Os níveis medianos de ADN do soro de base HBV medidos pelo ensaio de reacção enzimática multiplex em cadeia foram 7,4 e 8,2 log10 em doentes pré e pós transplante hepático, respectivamente
Os níveis medianos de base ALT foram 1,8 vezes e 2,1 vezes o limite superior do normal, respectivamente. Os resultados deste estudo são apresentados no Quadro 9. A magnitude da diminuição do ADN sérico do HBV com adefovir em pacientes resistentes à lamivudina foi semelhante independentemente da variabilidade da polimutase do ADN do HBV do paciente na linha de base.
O significado clínico destes resultados e a sua relação com a melhoria histológica não é clara.
Quadro 9
Eficácia dos pacientes pré e pós-transplante às 48 semanas Parâmetros de eficácia Pré transplante de fígado Pós transplante de fígado (n=128) (n=196) Alteração do ADN sérico do HBV a partir da linha de base
Média ± desvio padrão (log10
cópias/ml)
-3.8±1.4
Pontuação -4,1±1,6Child-Pugh-Turcotte
Estável ou melhorado 92% * 96% conversão ao normal para os seguintes indicadores:** ALT 76% 49% albumina 81% 76% bilirrubina 50% 75% tempo protrombina 83% 20% * perfil 24 semanas
** Pacientes cujo denominador era um valor anormal na linha de base.
Pacientes com evidência de resistência clínica à lamivudina
Num estudo duplo cego e controlado em 59 pacientes com hepatite B crónica resistente à lamivudina, 48 semanas de monoterapia com lamivudina, monoterapia com adefovir ou adefovir combinado com lamivudina mostraram reduções nos níveis séricos de ADN do HBV (média ± desvio padrão) em relação à linha de base de 0,31 ± 0,93, 4,00 ± 1,41 e 3,46 ± 1.10 log10 cópias/ml. Os resultados foram semelhantes para monoterapia ou adefovir combinado com tratamento com lamivudina. O significado clínico destas alterações do ADN do HBV não foi determinado.
Quarenta pacientes com HBeAg positivo ou negativo, resistente à lamivudina descompensada, com hepatite B crónica tratada com lamivudina 100 mg mais 10 mg deste produto durante 52 semanas mostraram uma diminuição mediana do ADN sérico do HBV de 4,6 log10
cópias/ml. A função hepática também melhorou após um ano de tratamento.
Resistência às drogas.
Dados de estudos clínicos.
A monoterapia HBV resistente ao adefovir emergiu de estudos clínicos.
Num estudo clínico de fase 3 controlado por placebo de 271 variantes HBeAg-positivas ou pré-c regionais recebendo 48 semanas de
10 mg de tratamento adefovir de doentes com hepatite B crónica com isolados de HBV foram genotipados e fenotipados. Não foram detectadas estirpes mutantes de DNA polimutase HBV associadas à resistência ao adefovir em pacientes na linha de base e nas 48 semanas em que foi realizada a análise genética.
A probabilidade acumulada de mutações associadas à resistência de adefovir em pacientes com HBAeAg-negativos com 96, 144, 192 e 240 semanas foi de 3%, 11%, 18% e 29%, respectivamente.
A incidência média de mutações associadas à resistência do adefovir em doentes com HBAeAg positivos após 135, 189 e 235 semanas de tratamento foi
A incidência foi de 3%, 17% e 20% respectivamente.
Adefovir mais lamivudina no tratamento de pacientes resistentes à lamivudina.
Num estudo aberto de pacientes com fígado pré e pós-transplante com provas clínicas de resistência à lamivudina, não foram observadas variantes associadas à resistência adefovir com 48 semanas.
Após até 3 anos de exposição, nenhum paciente tratado com adefovir e lamivudina era resistente ao adefovir
O medicamento não foi utilizado em nenhum paciente tratado com adefovir e lamivudina. No entanto, quatro pacientes que interromperam a lamivudina desenvolveram mutações rtN236T durante a monoterapia de adefovir, e todos desenvolveram um ressalto sérico do HBV.
Farmacologia e Toxicologia
Perfil farmacodinâmico
Mecanismo de acção
Adefovir é um análogo nucleósido acíclico fosforilado de adenosina monofosfato. É fosforilado pela acção das kinases celulares a um metabolito activo, o difosfato de adefovir. O difosfato de adefovir inibe a polimutase do ADN HBV (transcriptase inversa) de duas maneiras: ao competir com o substrato natural trifosfato deoxiadenosina, e ao causar o alongamento e a terminação do cordão de ADN após a integração no ADN viral. O difosfato de adefovir tem uma constante de inibição (Ki) de 0,1 µM contra a polimutase de ADN HBV, mas é menos eficaz contra a polimutase a de ADN humano e a gama com valores de Ki de 1,18 µM e 0,97 µM, respectivamente.
Actividade antiviral
Adefovir inibiu 50% da replicação de DNA viral in vitro (IC50) em concentrações que variam de 0,2 a 2,5 µM, conforme determinado pela transfecção de linhas de células tumorais hepatocelulares humanas com HBV. Adefovir em combinação com lamivudina mostrou actividade adicional anti-HBV in vitro.
Resistência às drogas
Análise genotípica a longo prazo (96-144 semanas) da resistência em pacientes tratados com adefovir mas com ADN sérico detectável do HBV identificado com variantes rtN236T e rtA181V associadas à resistência do adefovir. Estudos in vitro constataram que a variante rtN236T resultou numa redução de 4 a 14 vezes na susceptibilidade do HBV ao adefovir, e que os pacientes que desenvolveram esta variante
A variante rtA181V resultou numa redução de 2,5-3 dobras na susceptibilidade ao adefovir in vitro, com os níveis séricos de ADN HBV a recuperar em 2 dos 3 pacientes que desenvolveram esta variante.
Cross-resistance
As variantes recombinantes HBV contendo mutações associadas à resistência à lamivudina (rtL_180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M+rtM204V, rtV173L) no gene da polimutase do ADN HBV são sensíveis ao adefovir in vitro. Adefovir também mostrou efeitos anti-HBV em pacientes com HBV mutante associado à lamivudina, com uma diminuição mediana do DNA sérico do HBV de 4,3 log10 cópias/ml. As variantes do HBV contendo mutações de DNA multimerase (rtTT128N e rtR153Q ou rtW153Q, associadas à resistência à imunoglobulina da hepatite B) eram sensíveis ao adefovir in vitro. As estirpes HBV que exprimem a variante rtN236T associada à resistência do adefovir foram 2-3 vezes menos sensíveis à lamivudina in vitro, mas permaneceram sensíveis à lamivudina in vivo. Os dados preliminares in vitro e dos doentes sugerem que as estirpes da variante rtA181V do HBV que exprimem a doença associada à resistência ao adefovir são 3 vezes menos susceptíveis à lamivudina in vitro.
A resistência adequada leva a um ressalto da carga viral, que exacerba a hepatite B, diminui a função hepática, leva à falência hepática e é potencialmente fatal.
Em doentes com evidência de resistência à lamivudina (rtL180M, rtA181T, e/ou rtM2041/V)
ou pacientes com exposição prévia à lamivudina, para reduzir o risco de resistência, o adefovir deve ser administrado em combinação com a lamivudina e não sozinho.
Para os doentes que recebem monoterapia de adefovir, para reduzir o risco de resistência, deve ser considerada uma mudança no regime de tratamento se os níveis séricos de ADN HBV forem consistentemente superiores a 1000 cópias/mL.
Estudos toxicológicos
Toxicidade crónica: Nos estudos com animais (ratos, ratos e macacos), a nefropatia tubular caracterizada por alterações histológicas e/ou elevados níveis de azoto ureico e creatinina sérica foi a principal resposta tóxica dose-limitante ao adefovir. A nefrotoxicidade foi observada em estudos com animais que ocorreram em exposições pelo menos 3-10 vezes superiores às da dose terapêutica humana recomendada (10 mg/dia).
Genotoxicidade: Adefovir era mutagénico num ensaio de células linfocitoma murino in vitro (com ou sem activação metabólica), mas não teve efeito perturbador cromossómico num ensaio in vivo de micronúcleo em ratos em doses até 2.000 mg/dia.
Adefovir induziu aberrações cromossómicas nos linfócitos do sangue periférico humano in vitro sem activação metabólica. Adefovir não era mutagénico nos ensaios de mutação por reversão bacteriana de Ames usando estirpes de Salmonella typhimurium e Escherichia coli (com ou sem activação metabólica).
Toxicidade reprodutiva: o Adefovir não teve qualquer efeito sobre a fertilidade ou reprodução quando administrado oralmente a ratos machos e fêmeas. Não houve embriotoxicidade ou malformação embrionária em ratos ou coelhos dados por via oral adefovir.
Em ratos grávidas que receberam adefovir por via intravenosa, foi observado um aumento da embriotoxicidade e malformações fetais (edema generalizado, depressão da vesícula ocular, hérnia umbilical e dobra da cauda) em doses que produziram uma toxicidade materna significativa (20 mg/kg/dia equivalente a 38 vezes a exposição na dose terapêutica recomendada para humanos). Não foram observados efeitos adversos com uma dose intravenosa de 2,5 mg/kg/dia equivalente a 12 vezes a exposição humana.
Carcinogenicidade: Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e ratos, a administração oral de adefovir nas doses de 10 mg/kg/dia e 5 mg/kg/dia equivalente a 10 e 4 vezes a dose terapêutica humana (10 mg/dia), respectivamente, não mostrou efeitos carcinogénicos.
Farmacocinética
Absorção
Adefovir, adefovir dipivaloyl methyl ester, é o medicamento precursor do ingrediente activo adefovir. A biodisponibilidade do adefovir após administração oral de 10 mg é de 59 %. A mediana do tempo para o pico da concentração sanguínea (Cmax) após uma dose oral única de 10 mg foi de 1,75 horas (intervalo: 0,58-4,0 horas) em doentes com hepatite crónica B. A mediana do tempo para o pico da concentração sanguínea (Cmax) após uma dose oral única de 10 mg foi de 1,75 horas (intervalo: 0,58-4,0 horas).
A mediana Cmax foi a média geométrica de 16,70 (9,66-30,56) ng/mL e a mediana AUC0-∞ foi de 204,40 (109,75-356,05) ngh/mL (ver Quadro 10-3 para valores médios correspondentes). Os parâmetros farmacocinéticos para a administração oral de 10 mg deste produto a sujeitos chineses são apresentados no Quadro 10-1.
Efeito dos alimentos na absorção oral
A exposição sistémica do adefovir não é afectada quando o adefovir 10 mg é tomado com alimentos. Distribuição
Estudos pré-clínicos demonstraram que o adefovir é distribuído na maioria dos tecidos após a administração oral do adefovir, com as mais altas concentrações de distribuição incluindo tecidos renais, hepáticos e intestinais. As concentrações de Adefovir em estudos in vitro variaram de 0,1 a
25 μg/mL quando
A ligação ao plasma humano ou às proteínas de soro humano foi de ≤ 4 %. Dosagem intravenosa 1.0 ou
O volume estável de distribuição após administração intravenosa de 1,0 ou 3,0 mg/kg/dia foi de 392±75 e 352±9 mL/kg respectivamente.
Metabolismo
O adefovir é rapidamente convertido em adefovir após administração oral. O Adefovir não inibe nenhuma das seguintes isozimas de CYP450 humano: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 em concentrações muito superiores às in vivo (>4.000 vezes), o Adefovir não é um substrato para estas enzimas. Com base nos resultados das experiências in vitro e nas vias de eliminação conhecidas do adefovir, é pouco provável que o adefovir interaja com outros medicamentos através de interacções mediadas pelo CYP450.
Eliminação
Adefovir é excretado através de filtração glomerular e secreção tubular activa através dos rins. Adefovir 10mg pode ser recuperado na urina após 24 horas a 45 % da dose administrada após doses múltiplas. As concentrações de adefovir plasmático foram reduzidas de forma biexponencial com uma semi-vida média de eliminação terminal de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).
Os parâmetros farmacocinéticos deste produto foram semelhantes nas três populações de sujeitos chineses saudáveis, sujeitos americanos saudáveis e doentes com VHB dos EUA. (Ver Tabelas 10-1, 10-2, 10-3)
Quadro 10-1. parâmetros farmacocinéticos deste produto em sujeitos chineses saudáveis (média geométrica)
Farmacocinética
Parâmetros AUC0-
(ngh/mL) Cmax
(ng/mL)tmax
(h)t1/2z
(h)CL renal
(L/h)uma dose única
(Estudo 489) 18920.80.637.0612.1 Estado estável
(Estudo 489) 22020.40.638.7914.5
Quadro 10-2 Parâmetros farmacocinéticos deste produto em indivíduos saudáveis dos EUA (média geométrica)
Farmacocinética
Parâmetros AUC0-
(ngh/mL) Cmax
(ng/mL)tmax
(h)t1/2z
(h)CL renal
(L/h)uma dose única
(Estudo 476) 19220,4 0,76 6,42 – estado estacionário
(Estudo 475) 207*21,7 1,02 7,03 10,6
Quadro 10-3 Parâmetros farmacocinéticos deste produto em doentes com HBV nos EUA (média geométrica)
Farmacocinética
Parâmetros AUC0-
(ngh/mL) Cmax
(ng/mL)tmax
(h)t1/2z
(h)CL renal
(L/h)uma dose única
(Estudo 472) 21017.51.757.229.78a estado estacionário
(Estudo 472) 204*18.31.007.149.24 Nota: AUC e Cmax são meios geométricos, tmax, t1/2z(h) e rim CL
são valores medianos
*: AUC0-tau
a : Convertido a partir do peso corporal estimado 60 kg, por exemplo 163(mL/h/kg) = 163/1000(L/h/kg)
163/1000(L/h/kg) x 60kg = 9,78(L/h)
Linear/não-linear:
Os parâmetros farmacocinéticos do adefovir são proporcionais à dose administrada e não são afectados por dosagens múltiplas na gama de 10-60mg.
Populações especiais
Género
A farmacocinética do adefovir é semelhante em pacientes do sexo masculino e feminino.
Idosos
Há uma falta de informação sobre a farmacocinética do adefovir nos idosos.
Crianças
Há uma falta de informação sobre a farmacocinética do adefovir nas crianças.
Etnicidade
Os dados disponíveis não sugerem que as propriedades farmacocinéticas do adefovir sejam diferentes entre grupos étnicos.
Pacientes com insuficiência renal
O Cmax, AUC0-∞ e t1/2 de adefovir estão aumentados em doentes com insuficiência renal moderada a grave ou doença renal em fase terminal (DRIS) que requerem diálise. Recomenda-se portanto que os pacientes com depuração de creatinina < 50 mL/min (ml/min) ou aqueles com DREE existente e que necessitem de diálise necessitem de ajustar o intervalo de dosagem quando tratam com adefovir 10mg
(ver [DOSAGE]).
Os parâmetros farmacocinéticos do adefovir em doentes com hepatite B não crónica com diferentes graus de insuficiência renal estão indicados no Quadro 11. Neste estudo, os indivíduos receberam adefovir 10 mg como dose única.
Quadro 11
Adefovir parâmetros farmacocinéticos em doentes com diferentes graus de função renal
(Média ± desvio padrão)
Indicadores de função renal Normal Moderado Moderado Moderado Limpeza de creatinina de linha de base severa
(mL/min)>80
(n=7)50 – 80
(n=8)30 – 49
(n=7)10 – 29
(n=10)Cmax
(ng/mL) 17,8±3,2222,4±4,0428,5±8,5751,6±10,3 AUC 0-
(ngh/mL)201±40.8266±55.7455±1761240±629CL/F
(mL/min)469±99.0356±85.6237±11891.7±51.3CL Kidney
(mL/min)231±48.9148±39.383.9±27.537.0±18.4
Quatro horas de hemodiálise eliminaram aproximadamente 35% da dose de adefovir. A eficácia da diálise peritoneal na limpeza do adefovir não foi avaliada.
Pacientes com deficiência hepática
O perfil farmacocinético em pacientes com deficiência hepática moderada a grave é semelhante ao de indivíduos saudáveis. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com deficiência hepática.
Armazenamento
Armazenar num local selado e seco abaixo de 25°C.
Embalagem
Garrafa de polietileno de alta densidade: 14 cápsulas/garrafa, 1 garrafa/caixa, cada garrafa contém 1 saco de dessecante de sílica gel; 30 cápsulas/garrafa, 1 garrafa/caixa, cada garrafa contém 1 saco de dessecante de sílica gel.
[Data de expiração].
24 meses.
【Execution norma
【Approval Number】
Quasi-Zi H20060666
【Marketing Autorização Holder】 【Effective Data
Nome da empresa: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Endereço registado: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang City, Província de Jiangsu
Fabricante
Nome da empresa: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Endereço de produção: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang City, Província de Jiangsu
Código Postal: 222062
Número de telefone: 0518-85804002
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