Terapia endócrina intermitente para o cancro da próstata
A incidência do cancro da próstata está actualmente a aumentar a nível mundial. A incidência do cancro da próstata nos negros americanos é a mais elevada do mundo, e a incidência do cancro da próstata nos Estados Unidos ultrapassou agora a do cancro do pulmão como o primeiro tumor a pôr em perigo a saúde dos homens. Nos últimos anos tem havido um aumento acentuado da incidência do cancro da próstata na China. A terapia endócrina é um dos tratamentos mais importantes no nosso país, uma vez que muitos pacientes têm metástases no momento em que são vistos, ou as recorrências e metástases ocorrem após o tratamento radical da lesão primária limitada.
Em 1941, Huggins e Hodges publicaram o seu estudo vencedor do Prémio Nobel sobre o papel da remoção de andrógenos no cancro da próstata avançado, pioneiro da terapia endócrina para o cancro da próstata [1]. A terapia endócrina para o cancro da próstata inclui a terapia endócrina combinada (CAB), o descasque sozinho, a terapia endócrina neoadjuvante (NHT), a terapia endócrina adjuvante (AHT) e a terapia endócrina intermitente (IAD), enquanto a transformação do cancro da próstata de dependente de hormonas para não dependente de hormonas e, em última análise, para tumores insensíveis a hormonas após a terapia endócrina é a causa de morte específica do cancro em doentes com cancro da próstata causa. Estudos recentes demonstraram que o bloqueio androgénico completo não prolonga a progressão das células cancerosas da próstata para uma dependência não androgénica, e que o bloqueio androgénico completo traz consigo uma redução da qualidade de vida dos pacientes, tais como baixa libido, disfunção eréctil, fadiga, inteligência reduzida, distúrbios psicológicos – depressão mental, redução da força muscular, acumulação de gordura, redução da actividade física e mobilidade geral, bem como o aumento dos custos associados ao tratamento dos pacientes.
O novo conceito de tratamento IAD proposto por Goldenberg et al. sugere que após uma interrupção da supressão de alloandrogen, as células tumorais sobreviventes entram na via normal de diferenciação através da suplementação com androgénio, restaurando assim a apoptose e retardando a progressão para células independentes de hormonas [2, 3]. Desde então, tem havido numerosos relatórios sobre a utilização do conceito de IAD na gestão clínica do cancro da próstata [4, 5]. Nos últimos anos, foi demonstrado que a terapia endócrina intermitente pode retardar a transformação de células cancerosas da próstata dependentes de andrógenos em células não dependentes, reduzindo ao mesmo tempo a dosagem e os efeitos tóxicos dos medicamentos, melhorando significativamente a qualidade de vida dos pacientes e reduzindo o custo do tratamento.
Bases biológicas da terapia endócrina intermitente
Em 1941, Huggins et al. descobriram que as células cancerosas da próstata requerem um certo nível de andrógenos para sobreviver e crescer. Na ausência de andrógenos, as células epiteliais da próstata são reduzidas em tamanho e número por apoptose programada, e a proteína PSA específica da próstata é reduzida. Se as células epiteliais da próstata são incapazes de induzir a apoptose na ausência de andrógenos e continuam a crescer, são chamadas células não dependentes de andrógenos. O resultado final do bloqueio completo do androgénio é quase sempre um estado não dependente de hormonas. Uma vez que o tumor tenha desenvolvido propriedades independentes de hormonas, uma vez que tenha progredido para células insensíveis ao androgénio, torna-se altamente resistente a todos os medicamentos quimioterápicos citotóxicos e é pouco tolerante a qualquer tratamento posterior. Alguns agentes quimioterápicos têm uma taxa de remissão de tumores de aproximadamente 20%, mas estes tumores têm um período de regressão extremamente curto e nenhum tratamento citotóxico tem ainda uma sobrevida significativamente prolongada em pacientes com cancro da próstata.
Existem várias teorias para a geração de células andrógenas não dependentes do cancro da próstata:
(1) Teoria da selectividade clonal:Selecção clonal por instabilidade genética tumoral gerando aleatoriamente células anti-apoptóticas andrógenas não dependentes.
(2) Teoria adaptativa: Após a orquiectomia, 60% dos andrógenos são removidos da próstata, enquanto os andrógenos das glândulas supra-renais não são removidos, e as células cancerígenas adaptam-se gradualmente num ambiente de baixa concentração de andrógenos. Através de um mecanismo de adaptação de supressão de andrógenos e de regulação dos factores de crescimento, estes tornam-se gradualmente células insensíveis aos andrógenos.
(3)Teoria dos genes anti-apoptóticos: As células basais da próstata contêm um grande número de genes anti-apoptóticos, Bcl-2 ou mutante p53, todos eles com funções anti-apoptóticas.
(Em 1993, Sher e Kelly descobriram que as pessoas que tinham reagido bem à terapia de retardamento tinham os seus sintomas piorado e o seu PSA aumentado após o uso prolongado, e após a retirada da droga, os seus sintomas melhoraram rapidamente e o seu PSA diminuiu. Esta síndrome de abstinência por retardamento está associada a mutações do RA. A síndrome ocorre em aproximadamente 44-75% dos casos, na sua maioria 3 anos após a administração de drogas. Nos últimos 15 anos, a maioria das falhas de tratamento têm sido atribuídas à supressão incompleta de produtos androgénicos, pelo que têm sido feitas tentativas para maximizar a remoção de androgénicos através da combinação de hormonas que suprimem e bloqueiam tanto as fontes testiculares como as supra-renais. No entanto, esta abordagem aumenta os efeitos secundários e os custos associados ao tratamento e atrasa a progressão em apenas 3-6 meses na maioria dos pacientes [6].
(5) O factor de crescimento do peptídeo e o seu factor de crescimento epidérmico receptor (EGF) actua na próstata de forma parácrina sobre o estroma da próstata e células epiteliais para promover a divisão e regular a relação entre as células glandulares e estromais. No cancro da próstata, o EGF é convertido de um efeito parácrino para um efeito autocrino para estimular a produção de células cancerosas sem inibir o crescimento.
Uma análise de 113 espécimes perfurados de cancro da próstata tratados com terapia endócrina intermitente mostrou uma redução significativa na actividade de proliferação celular e nenhuma alteração significativa na taxa de apoptose durante os primeiros seis meses, sem tendência para um aumento significativo na pontuação de Gleason. A continuação da terapia endócrina intermitente resultou em nenhuma alteração significativa na actividade proliferativa, na taxa de apoptose ou na pontuação de Gleason. Os receptores de androgénio foram consistentemente expressos a um nível elevado em todos os espécimes. Isto sugere que a retirada de androgénio inibe o crescimento de tumores principalmente através da supressão da actividade de proliferação celular e que o tratamento endócrino intermitente pode não atrasar o aparecimento de células não dependentes de androgénio. Nem a actividade proliferativa das células nem a pontuação de Gleason aumentaram durante o tratamento continuado, sugerindo que a malignidade do tumor foi determinada no início do curso da doença. O perfil de expressão do receptor de androgénio sugere que o sistema de sinalização de androgénio permanece activo após a retirada do androgénio. Outro estudo demonstrou, testando células não dependentes de andrógeno do cancro da próstata induzidas em cultura celular, que os receptores de andrógeno eram baixos em relação às células sensíveis ao andrógeno, cresciam rapidamente na ausência de hormonas in vivo e in vitro, e que a expressão de Stat3 permanecia activa, e que a desregulação da activação de Stat3 inibia o crescimento de células não dependentes de andrógeno do cancro da próstata in vitro.
Estes estudos acima mencionados sugerem que os mecanismos pelos quais o androgénio não dependente do cancro da próstata surge são complexos e que nenhuma teoria pode racionalizar completamente este fenómeno complexo, sendo necessária mais investigação.
Globalmente, as provas actuais sugerem que os carcinomas de próstata que sobrevivem em estados andrógenos deficientes podem prolongar a progressão para estados não dependentes de hormonas, adquirindo potencial anti-apoptótico através da suplementação de andrógenos.
Modelos animais de terapia endócrina intermitente
As LNCaP são células tumorais dependentes do PSA de origem celular do corpo humano. Os investigadores cultivaram-nas em ratos nus e trataram-nas com androgénio intermitente e bloqueio contínuo de androgénio, respectivamente. O tempo para o desenvolvimento dos tumores LNCaP até à dependência não-hormonal foi de 77 dias para o grupo de bloqueio androgénio intermitente em comparação com 26 dias para o grupo de bloqueio androgénio contínuo. Após a castração, todos os valores de PSA sérico foram mais elevados no grupo de bloqueio androgénio contínuo do que antes da castração aos 28 dias, enquanto que apenas 75% foram mais elevados no grupo de bloqueio androgénio intermitente do que antes da castração aos 70 dias. Os dados deste grupo sugerem que o bloqueio intermitente de androgénio tem o potencial de atrasar o desenvolvimento para a não dependência de tumores em modelos animais [9].
Goldenberg et al. utilizaram o modelo de tumor shionogi para investigar a relação entre o bloqueio androgénico intermitente na composição das células estaminais tumorais e a expressão do gene relacionado com a apoptose TRPM-2. Cresceram células tumorais em ratos nus e castraram os ratos quando os tumores cresceram para 3 g. Quando os tumores degeneraram para 40% ou menos do seu volume original, foram transplantados para outro rato não castrado e contaram durante 1 ciclo. após 4 ciclos (151 ± 25 dias), os tumores desenvolveram-se para a não dependência hormonal e foram pelo menos 3 vezes mais longos em comparação com o grupo de bloqueio contínuo de androgénio (51 ± 25 dias). Estudos subsequentes dos números de células estaminais tumorais utilizando LimitingDilutionAssays revelaram que os números permaneceram estáveis durante os 3 primeiros ciclos, mas as células estaminais tumorais aumentaram 15 vezes no 4º ciclo. Antes do bloqueio dos andrógenos (0,8% de todas as células estaminais eram independentes das hormonas), a proporção aumentou para 47% após 4 ciclos de terapia hormonal intermitente [10].
Akakura et al. relataram que as células normais da próstata podem ser sujeitas a crescimento repetido induzido pelo androgénio e degeneração induzida por depósito várias vezes através da suplementação com androgénio e retirada de andrógenos. Estes estudos com animais sugerem que o tratamento com o IAD atrasa o desenvolvimento do cancro da próstata não dependente de hormonas [11].
Aplicações clínicas da terapia endócrina intermitente
Goldenberg et al. propuseram um novo conceito de supressão de androgénio intermitente, sugerindo que as células tumorais que sobrevivem à supressão de androgénio intermitente são forçadas a entrar numa via normal de diferenciação através da suplementação de androgénio, restaurando assim a apoptose e possivelmente atrasando a progressão para a não dependência de androgénio. O conceito de IAD tem sido clinicamente testado desde 1992.
A terapia endócrina intermitente refere-se ao tratamento do cancro da próstata com um PSA inferior a 0,2ng/ml após um período de terapia endócrina, que pode ser interrompido após 3-6 meses e reiniciado após o PSA ter atingido um determinado limiar, e assim por diante. Os benefícios do DIA incluem uma melhor qualidade de vida para o paciente, possível prolongamento da dependência de andrógenos, possíveis benefícios de sobrevivência e redução dos custos de tratamento. Melhoria significativa, por exemplo, restauração do desejo sexual O DIA é mais adequado para pacientes com lesões limitadas e recidivas locais após o tratamento.
Num estudo retrospectivo realizado por Oliver et al. de 20 pacientes com cancro da próstata que optaram por interromper o tratamento, 45% estavam sem progressão aos 9-42 meses de seguimento, 75% dos que recorreram (tempo médio para recorrência 9 meses) demonstraram uma segunda remissão de PSA, e a taxa de sobrevivência global de 3 anos foi de 85%, comparável ao tratamento contínuo [12]. estradiol (DES) para regular intermitentemente os níveis de testosterona sérica em 19 pacientes com cancro da próstata avançado. Após a interrupção do tratamento, 60% dos pacientes recaíram durante uma média de 8 meses (1-24 meses), mas todos os pacientes permaneceram novamente eficazes com o medicamento. Com o uso de drogas anti-androgénicas, tais como acetato de clormadinona e flutamida, e análogos da hormona luteinizante libertadora de hormonas (LHRH), tais como Inhibiton e Norelide, a supressão do androgénio tornou-se reversível. Ao contrário de estudos anteriores, as medições em série de PSA permitem uma monitorização adequada da actividade lesiva e podem ser usadas como indicador para iniciar e interromper o tratamento [13]. Goldenberg et al. trataram 47 pacientes com cancro da próstata com IAD e seguiram-nos durante uma média de 29 meses. O tratamento com bloqueio combinado de androgénio foi iniciado e continuou durante uma média de 9 meses, com excepção daqueles cujo PSA não atingiu o valor normal (<4,0 ng/ml) que foram considerados resistentes primários. pacientes cujo PSA caiu para um tratamento com medicamentos interrompido normal até o PSA atingir um valor médio de 10-20 ng/ml, quando foi aplicada uma lenta regressão do tumor. Este tratamento e nenhum tratamento é repetido até que a regulação do PSA se torne não dependente de andrógenos (o PSA aumenta continuamente apesar da terapia de supressão de andrógenos). A saúde dos pacientes melhorou e a libido e a função eréctil regressaram durante cada ciclo de tratamento descontinuado. Os resultados sugerem que o DAI pode atrasar a dependência das células tumorais dos andrógenos pelo menos três vezes sem grandes efeitos negativos na progressão da lesão ou no tempo de sobrevivência, ambos semelhantes à terapia de supressão contínua [3]. Por conseguinte, é necessário um estudo clínico aleatório fase III para avaliar correctamente o papel da terapia intermitente.
Os ensaios clínicos realizados por Panl et al. demonstraram também que o tratamento com DIA pode retirar os pacientes do tratamento durante um determinado período de tempo (7-15 meses); que o tempo de baixa do tratamento é encurtado com ciclos de reinício crescentes; e que a qualidade de vida dos pacientes melhora significativamente durante o período de baixa do tratamento. O tratamento com DIA pode prolongar a duração da dependência de andrógenos das células tumorais sem grandes efeitos negativos na progressão da lesão ou no tempo de sobrevivência. No entanto, os níveis de testosterona sérica não voltam ao normal em todos os pacientes durante o intervalo entre tratamentos [14]. O DAI é mais adequado para pacientes com lesões limitadas e recidiva local após o tratamento.
Zerbid e Conquy estudaram 68 pacientes (1/3 com metástases e 2/3 com recidiva de PSA após prostatectomia radical). O tratamento de bloqueio de Androgénio foi interrompido 6 meses após a estabilização do PSA e reiniciado quando o PSA era >4ng/ml. A duração média do tratamento no ciclo de tratamento 1 foi de 12 meses (variando entre 3-36 meses) e o tempo médio de tratamento no ciclo de tratamento 1 foi de 8 meses (variando entre 3-24 meses). No ciclo de tratamento 2, houve uma média de 6 meses de tratamento e 6 meses de ausência do tratamento. Aqueles com um impulso sexual activo antes do tratamento conseguiram recuperá-lo no intervalo entre tratamentos e todos os pacientes tiveram uma melhoria na qualidade de vida quando tiveram alta do tratamento [15].
Bruchovsky et al. realizaram terapia endócrina intermitente em 103 pacientes com recorrência bioquímica após radioterapia num estudo realizado durante 6 anos com um seguimento médio de 3,7 anos. a taxa de resposta do PSA foi de 95% e o tempo de baixa foi de 53% do tempo total, com o tempo de baixa a diminuir a cada ciclo, 63,7 semanas no primeiro ciclo e 25,6 semanas no quinto ciclo. O volume da próstata foi reduzido em 40% no primeiro ciclo, 34% no segundo ciclo e nenhuma redução no terceiro e quarto ciclos. No final do estudo, 38,5% dos pacientes ainda estavam a receber tratamento, 23,9% tinham falhado e 15,6% tinham morrido. A mortalidade por tumores foi de 2%. Os resultados sugerem que os pacientes com recorrência bioquímica após a radioterapia ainda podem receber terapia endócrina intermitente e ainda manter uma taxa de resposta elevada [16].
Questões relevantes na aplicação clínica
Modalidades de tratamento para o IAD: Principalmente abordagem MAB, mas também depósito farmacológico (LHRH-a) como goserelina, leuprolide e buserelin, ou o acetato de ciproterona esteróide (CPA) [2,3,14].
Critérios para a descontinuação do DAI: Em teoria, o bloqueio hormonal deve ser mantido até à apoptose e regressão tumoral devido ao depósito máximo e descontinuado antes das células tumorais terem progredido para uma dependência não hormonal.A duração de cada ciclo de tratamento do DAI e os critérios para a descontinuação variam, com a maioria dos autores a concordar que o tratamento deve ser continuado durante vários meses (3-6 meses) após PSA <0,2ng/ml antes da descontinuação. Na China, o critério de descontinuação recomendado é de 3-6 meses após PSA ≤0.2 ng/ml [17].
Critérios para reiniciar o tratamento após o tratamento intermitente: Os critérios para reiniciar o tratamento após o tratamento IAD também variam consideravelmente. Se o PSA voltar a >4ng/ml, 10-20ng/ml, 20ng/ml e subir para 1/2 do nível de pré-tratamento, para aqueles cujo PSA caiu 80% sem atingir os valores normais, o tratamento é reiniciado quando o PSA tiver subido 20% do valor mais baixo. A actual recomendação interna é iniciar uma nova ronda de tratamento quando o PSA for >4ng/m1 [17].
Indicações para IAD: cancro da próstata limitado que não pode ser tratado com cirurgia radical ou radioterapia; pacientes com doença localmente avançada (fase T3 a T4); margens patológicas positivas após cirurgia radical; recidiva após cirurgia radical ou radioterapia local.
Os riscos significativos e potenciais de IAD podem manter a dependência hormonal das células cancerosas da próstata, retardar a progressão das células cancerosas da próstata para uma dependência não hormonal e pode, em última análise, prolongar a sobrevivência do paciente.
Riscos potenciais do tratamento: se a progressão de androgénio-dependente para não-hormonal pode ser acelerada; se as lesões podem progredir no intervalo entre tratamentos precisam de ser confirmadas ou descartadas por estudos adicionais [17,18].
Uma Meta-análise recente de 1382 pacientes tratados com terapia endócrina intermitente e contínua mostrou que não havia informação suficiente para sugerir uma diferença na sobrevivência global, na sobrevivência específica do tumor ou na progressão da doença. A informação limitada disponível sugere que a terapia endócrina intermitente tem relativamente poucos efeitos secundários. A terapia endócrina intermitente é tão eficaz como a terapia endócrina contínua e permanece mais eficaz durante os períodos de não-tratamento [19]. Devido ao tamanho limitado da amostra, a eficácia e os benefícios da terapia endócrina intermitente precisam de ser mais investigados no contexto clínico por meio de medicina baseada em provas.