Data de aprovação: 30/06/2008
Data da revisão: 10 de Dezembro de 2009
29 de Setembro de 2010
Ago 03, 2011
28 de Janeiro de 2013
22 de Setembro de 2013
15 Jan 2014
03 de Fevereiro de 2015
14 de Abril, 2016
Drogas de Prescrição
Paclitaxel para injecção (Albumin Bound) Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
Avisos
O paclitaxel (ligado à albumina) para injecção deve ser utilizado sob a supervisão de um médico experiente em quimioterapia. As complicações que ocorrem durante o tratamento só podem ser geridas adequadamente se estiverem disponíveis instalações adequadas de diagnóstico e tratamento.
O medicamento não deve ser administrado se a contagem de neutrófilos do sangue periférico do paciente for inferior a 1500/mm3 antes do tratamento. A neutropenia grave pode levar à infecção e para permitir a monitorização de doentes para possível mielossupressão (principalmente neutropenia), recomenda-se a contagem periódica de sangue periférico para todos os doentes tratados com este produto.
Nota: As propriedades farmacológicas do Paclitaxel para Injecção (ligado à albumina) são diferentes das de outras formulações de Paclitaxel. Não trocar ou misturar este produto com outras formulações de Paclitaxel. Nome da droga
Nome genérico: Paclitaxel for Injection (Albumin-bound)
Nome comercial inglês: Abraxane®.
Nome inglês: Paclitaxel for Injection (Albumin Bound)
Hanyu Pinyin: Zhusheyong Zishanchun (Baidanbai Jiehexing)
Ingredientes
Cada frasco contém 100mg de paclitaxel e 900mg de albumina humana, que é o ingrediente activo deste produto, enquanto a albumina humana actua como dispersante, estabilizador e portador do fármaco principal.
Nome químico do paclitaxel: 5β, 20-epoxy-1,2α, 4,7β,10β, 13α-hexahydroxy-paclitaxel-11-en-9-one -4,10-diacetate-2-benzoato 13-(2R,3S)-N-benzoyl-3-fenilisoserina éster.
Fórmula da estrutura química do paclitaxel.
Fórmula Molecular: C47H51NO14
Peso molecular: 853,91
【Properties】.
Este produto é uma massa ou pó liofilizado estéril branco a amarelo claro.
Indicações]
Indicado para o tratamento de cancro da mama metastásico que falhou a quimioterapia combinada ou cancro da mama que se repetiu nos 6 meses seguintes à quimioterapia adjuvante. A menos que clinicamente contra-indicado, a quimioterapia prévia deve incluir um agente anticancerígeno anthracycline.
Specification】100mg
【Use e dosage】.
Para pacientes com cancro da mama metastásico que tenha falhado a quimioterapia combinada ou cancro da mama que tenha recorrido após quimioterapia adjuvante, a dose recomendada é de 260mg/m2 administrada por via intravenosa durante 30 minutos de 3 em 3 semanas.
Função hepática anormal.
Independentemente da indicação, não é necessário ajuste de dose para pacientes com anomalias hepáticas leves (bilirrubina total superior à ULN e inferior ou igual a 1,5 x ULN e aspartato aminotransferase [AST] inferior ou igual a 10 x ULN). Utilizar a mesma dose que para pacientes com função hepática normal.
Para o tratamento de pacientes com cancro da mama metastásico com função hepática anormal moderada a grave (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 5 x ULN e AST ≤ 10 x ULN), recomenda-se uma redução de dose
Se a paciente tolerar pelo menos 2 cursos de tratamento subsequentes, a dose reduzida pode ser aumentada para a dose utilizada em pacientes com cancro da mama com função hepática normal.
Para pacientes com um bilirrubin > total; 5 x ULN ou AST > 10 x ULN, a ABRAXANE está contra-indicada nos pacientes independentemente da indicação devido à falta de dados suficientes.
Para o ajuste da dose inicial, recomenda-se a seguinte tabela 1.
Tabela 1: Dose inicial recomendada para pacientes com funções hepáticas anormais níveis de AST (SGOT ) Bilirrubina níveis de Paclitaxel para injecção (ligada à albumina)a Mild <10 x ULN >ULN para ≤1.5 x ULN260 mg/m2 Moderado <10 x ULN e >1.5 a 3 x ULN200 mg/m2b Grave <10 x ULN & gt;3 a ≤5.0 x ULN200 mg/m2b >10 x ULN ou >5.0 x ULN não recomendadoa Dose recomendada apenas para o primeiro curso. A necessidade de ajustamento da dose para cursos de tratamento subsequentes deve referir-se a níveis de tolerância individual.
b Se a paciente tolerar a dose mais baixa durante dois cursos, pode ser considerado um aumento da dose para 260 mg/m2 para pacientes com cancro da mama metastásico em cursos subsequentes. função renal anormal: Não é necessário ajuste da dose inicial de ABRAXANE para pacientes com função renal anormal ligeira a moderada (clearance estimado de creatinina ≥30 ml/min a <90 ml/min). Em doentes com anomalias renais graves ou doença renal terminal (estimativas de depuração de creatinina <30 ml/min), não existem dados suficientes para recomendar uma dose (ver [Farmacocinética]). Em ensaios controlados aleatorizados, foram excluídos pacientes com creatinina sanguínea >2 mg/dL.
Redução da dose: Se os doentes desenvolverem neutropenia grave (ANC<500/mm3 durante 1 semana ou mais) ou neurotoxicidade sensorial grave durante o tratamento, a dose subsequente deve ser reduzida para 220 mg/m2. Se a neutropenia grave ou neurotoxicidade sensorial grave voltar a ocorrer como descrito acima, a dose subsequente deve ser ainda reduzida para 180 mg/m2. Os pacientes com neurotoxicidade sensorial de grau 3 devem ser suspensos e o tratamento não deve ser continuado até que a neurotoxicidade tenha recuperado para ≤ grau 2 e seja necessária uma dose mais baixa para o tratamento subsequente.
Precauções de preparação e administração: Este produto é um medicamento anticancerígeno citotóxico e, tal como outros compostos potencialmente tóxicos semelhantes ao paclitaxel, deve ser manuseado com cuidado e recomendam-se luvas para o manuseamento. Em caso de contacto da pele com este produto (pó liofilizado ou suspensão dissolvida), este deve ser lavado imediata e completamente com água e sabão. Os sintomas após contacto local podem incluir picadas, sensação de ardor e vermelhidão e inchaço. Se as membranas mucosas entrarem em contacto com o produto, devem ser lavadas cuidadosamente com água corrente.
Recomenda-se a observação atenta do local de injecção durante o gotejamento intravenoso para estar atento a qualquer possível fuga vascular. Conforme necessário, a duração do gotejamento deve ser limitada a 30 minutos para reduzir as reacções locais associadas ao gotejamento. (Ver [Precauções])
Pré-tratamento: O paciente não precisa de receber pré-tratamento antialérgico antes da administração deste produto.
Preparação do medicamento antes do gotejamento intravenoso: Este produto é um bloco ou pó liofilizado estéril antes da dispersão e dissolução. Para evitar erros, leia cuidadosamente as seguintes instruções de preparação do medicamento antes da dispersão e dissolução.
Dispersar e dissolver cada frasco com 20 ml de cloreto de sódio 0,9% Injecção sob manipulação asséptica.
Utilizar uma seringa esterilizada para injectar lentamente 20 ml de cloreto de sódio 0,9% Injecção ao longo da parede interior do frasco durante não menos de 1 minuto.
Não injectar 0,9% de cloreto de sódio Injecção directa sobre o bloco/liofilizado/pó, pois pode formar-se espuma.
Uma vez concluída a injecção, deixar o frasco em repouso durante pelo menos 5 minutos para garantir que o bloco/pó liofilizado esteja completamente saturado.
Agitar suavemente a ampola ou inverter lentamente a ampola para cima e para baixo durante pelo menos 2 minutos para permitir que todos os blocos/pólo liofilizados na ampola se dispersem e se dissolvam completamente para evitar a formação de espuma.
Se ocorrer espuma, sair durante 15 minutos até que a espuma desapareça.
Após dispersão e dissolução, cada ml de suspensão contém 5 mg de paclitaxel.
Calcular com precisão o volume total de dosagem para cada paciente e retirar lentamente o volume de dosagem necessário do frasco de suspensão composto ABRAXABE para dentro da seringa.
Volume total de dosagem (ml) = dose total (mg) ÷ 5 (mg/ml)
A solução na garrafa após dispersão e dissolução deve ser um líquido homogéneo, branco leitoso e livre de partículas visíveis. Se as partículas em suspensão puderem ser observadas, o frasco deve ser novamente invertido suavemente para cima e para baixo para assegurar uma dispersão completa e dissolução sem partículas visíveis antes de pingar. Se a precipitação for observada, então a solução deve ser descartada.
A quantidade necessária de suspensão deve ser aspirada com precisão para um novo saco de infusão de policloreto de vinilo (PVC) estéril ou não-PVC para administração de gotejamento intravenoso, de acordo com o volume de administração calculado.
Não é necessário utilizar um conjunto especial de infusão de di-(2-etil-hexil) sem ftalatos (DEHP) para a preparação e administração gota-a-gota deste produto. A utilização de dispositivos médicos contendo óleo de silicone como lubrificante (isto é, seringas e sacos de infusão) para a reconstituição e injecção de ABRAXANE pode resultar na precipitação de proteínas a partir da solução medicinal.
Inspeccionar visualmente a suspensão dissolvida da ABRAXANE no saco IV antes da administração. Se for observada precipitação de proteínas, filtrar a suspensão reconstituída da ABRAXANE através de um filtro 15 μm. Os filtros com um tamanho de poro inferior a 15 μm não devem ser utilizados.
Qualquer fármaco utilizado transvascularmente deve ser cuidadosamente inspeccionado a olho nu para detecção de partículas visíveis e alterações de cor na solução antes da sua utilização, em condições em que a solução e o recipiente sejam observáveis.
Estabilidade: Este produto é estável quando armazenado fechado na sua embalagem original a uma temperatura de 20°C a 30°C até à data indicada no rótulo. Nem o congelamento nem a refrigeração terão um efeito adverso sobre a estabilidade do produto.
Estabilidade da suspensão na garrafa após dispersão: o produto deve ser utilizado imediatamente após a dispersão, mas se necessário e não utilizado imediatamente, a garrafa que contém a suspensão deve ser devolvida à embalagem original para evitar a luz e armazenada num frigorífico a 2°C a 8°C durante até 8 horas.
Estabilidade da suspensão no saco de infusão após dispersão e dissolução: a suspensão preparada conforme necessário deve ser utilizada imediatamente após a transferência do frasco para o saco de infusão. A suspensão na bolsa de infusão pode ser armazenada à temperatura ambiente (20°C a 25°C) e sob luz ambiente durante até 8 horas.
Deitar fora qualquer solução não utilizada.
[Reacções adversas].
Devido às condições muito variáveis em que os ensaios clínicos são conduzidos, a incidência de reacções adversas observadas nos ensaios não pode ser directamente comparada com a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos de outros medicamentos e pode não reflectir a incidência de reacções adversas na terapia propriamente dita.
As reacções adversas mais comuns (≥20%) foram alopecia, neutropenia, neurotoxicidade sensorial, ECG anormal, fadiga/fraqueza, dor muscular/artralgia, níveis elevados de AST, níveis elevados de fosfatase alcalina, anemia, náuseas, infecção e diarreia.
Resumo da segurança em ensaios clínicos
Os acontecimentos adversos significativos que ocorreram em ensaios clínicos controlados aleatórios com este produto ou injecção de paclitaxel em doentes com cancro da mama metastásico na Europa, EUA e China são apresentados no Quadro 2.
Quadro 2: Incidência de eventos adversos importantes em ensaios clínicos controlados aleatorizados com cada três semanas de dosinga
Percentagem de pacientes Paclitaxel para injecção
(Albumina-limitada)
260mg/m2 /IV 30 minutosb Injecção de paclitaxel
175mg/m2 /IV 3 horassc,d doentes europeus e americanos
(N=229) Pacientes chineses
(N=104) Pacientes europeus e americanos
(N=225) Pacientes chineses
(N=106) Neutropenia de medula óssea
< 2.0×109/L
< 0,5×109/L
80
9
92
7
82
22
75
7 Thrombocytopenia
< 100×109/L
< 50×109/L
2
<1
21
5
3
<1
16
<1 Anemia
< 11g/dL
< 8g/dL
33
1
71
10
25
<1
57
9 infecção 24520<1 neutropenia com febre2<110 sangramento2<120 reacções alérgicas todas 43126 f0020 sistema cardiovascular grave alterado sinais vitaisg bradicardia<1<1<10 hipotensão 5758 eventos cardiovasculares graves f3<140 anormalidades ECG todas 60ND52ND Valores de base normais 35ND30ND Tosse respiratória 7262 dispneia 1229<1 neuropatia sensorial qualquer sintoma 71765674 sintomas graves f10726 dor muscular/artralgia qualquer sintoma 44494947 sintomas graves f8242 fraqueza qualquer sintoma 47173922 sintomas graves f8<132 retenção de líquidos qualquer sintoma 1008<1 sintomas graves f00<10 náusea gastrointestinal qualquer sintoma 30232219 sintomas graves f30<1<1 vómitos qualquer sintoma 18141013 sintomas graves f401<1 diarreia qualquer sintoma 27151515 sintomas graves f<1<110 mucosite qualquer sintoma 7865 sintomas graves f <1<100 alopecia 90769481 erupção cutânea qualquer sintoma 82668 sintoma grave f0001 pruritus 62139 função hepática anormal (aqueles com linha de base normal) bilirrubina elevada 7378 fosfatase alcalina elevada 36123114 AST elevada (SGOT) 39243221 reacção no local de injecção<101<1a: com base na pior Análise
b: Paclitaxel para injecção (com albumina) 260mg/m2 /IV 30 min doseamento
c: injecção de paclitaxel 175mg/m2 /3 horas de dosagem intravenosa
d: Pré-tratamento com anti-alérgico antes da administração no grupo de injecção de paclitaxel
e: incluindo reacções alérgicas relacionadas com o tratamento, tais como rubor facial, dispneia, dores no peito, hipotensão, erupções cutâneas no dia da administração
f: Acontecimentos adversos graves de pelo menos Grau 3
g: Ocorrendo no momento da dosagem
ND/Não há informação disponível
Eventos adversos que ocorrem em sistemas sistémicos.
Hematológicos: Anemia, mielossupressão, trombocitopenia, neutropenia e neutropenia com febre têm sido relatados em ensaios clínicos deste produto. A neutropenia estava relacionada com a dose e regressou ao normal. Num ensaio clínico aleatório controlado em doentes com cancro da mama metastásico, o paclitaxel (ligado à albumina) foi administrado a uma dose de 260 mg/m2 de 3 em 3 semanas no grupo injectável e 175 mg/m2 de 3 em 3 semanas no grupo de injecção de paclitaxel. A incidência de neutrofilia inferior a 500/mm3 (grau 4) foi de 9% em doentes europeus e americanos após tratamento com este produto, e a incidência de neutropenia de grau 4 foi de 22% no grupo de injecção de paclitaxel após tratamento. A incidência de neutropenia de grau 4 em doentes chineses foi de 7% após este tratamento e a injecção de paclitaxel.
Infecções: infecção por Candida, infecção do local de injecção, infecção oral por Candida, infecção do tracto respiratório e pneumonia foram as complicações infecciosas mais comuns. <1% dos doentes desenvolveram sepsis e sepsis neutropénica.
Reacções alérgicas: Foram relatadas reacções alérgicas em ensaios clínicos deste produto. Em ensaios clínicos controlados aleatórios em doentes europeus e americanos, foram relatadas reacções anafiláticas de grau 1 ou 2 no dia da administração, manifestando-se como dispneia (incidência 1%), rubor cutâneo, hipotensão, dores no peito e arritmia (ambas incidência <1%). Em ensaios clínicos controlados e aleatorizados realizados na China, 3% dos doentes tiveram reacções cutâneas de grau 1 ou 2 no dia da administração, manifestadas como prurido e erupção cutânea. Não há estudos deste produto em doentes com histórico de hipersensibilidade ao paclitaxel ou à albumina humana.
Sistema cardiovascular: Arritmias, bradicardia, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, edema, insuficiência ventricular esquerda, taquicardia supraventricular, taquicardia, rubor, hipotensão, hipertensão e bloqueio atrioventricular têm sido relatados em ensaios clínicos. Em ensaios clínicos controlados aleatórios em doentes europeus e americanos com cancro da mama metastásico, 5% das doentes sofreram uma queda na pressão arterial durante o período de dosagem de 30 minutos, <1% sofreram bradicardia. Em doentes chineses, 7% dos doentes sofreram uma queda na tensão arterial e <1% sofreram bradicardia durante a dosagem. Estas alterações nos sinais vitais são geralmente assintomáticas e não requerem nem uma gestão especial nem a interrupção do tratamento.
Eventos adversos cardiovasculares graves potencialmente associados à monoterapia com este produto, incluindo isquemia/infarto do miocárdio, dores no peito, paragem cardíaca, taquicardia supraventricular, edema, trombose, tromboembolismo pulmonar, enfarte pulmonar e hipertensão, ocorreram em aproximadamente 3% dos pacientes na Europa e nos EUA. Também foram relatados acidentes cerebrovasculares (AVC) e ataques isquémicos transitórios. Pacientes chineses com eventos cardiovasculares graves após tratamento com este produto<1%.
As anomalias de ECG pré-tratamento são comuns em doentes europeus e americanos. As anomalias do ECG durante o tratamento são geralmente assintomáticas, independentes da dose administrada e não têm qualquer impacto no tratamento. Foram observadas anormalidades de ECG em 60% de todos os pacientes. Trinta e cinco por cento dos pacientes com um ECG normal antes do tratamento desenvolveram alterações no ECG durante o tratamento. As alterações ECG mais frequentemente relatadas foram anomalias de despolarização não específicas, bradicardia sinusal e taquicardia sinusal. A ocorrência de bloqueio atrioventricular tem sido relatada raramente em ensaios clínicos deste produto como monoterapia no cancro da mama metastásico.
Respiratório: Tosse, dispneia, pneumonia intersticial, derrame pleural, embolia pulmonar, tromboembolismo pulmonar e pneumonia por radiação têm sido relatados em ensaios clínicos. A dispneia foi relatada em 12% das pacientes com cancro da mama metastásico, tosse em 7%, e pneumotórax em <1% dos ensaios clínicos controlados aleatorizados na Europa e nos EUA. Em ensaios clínicos controlados aleatórios em doentes chineses com cancro da mama metastásico, 2% das doentes desenvolveram tosse ou dispneia após tratamento com este produto.
Neurológico: neuropatia sensorial e neuropatia periférica sensorial têm sido relatados em ensaios clínicos. A frequência da neuropatia sensorial foi positivamente correlacionada com a dose cumulativa administrada. O tratamento foi interrompido devido à neurotoxicidade sensorial em 3% de todos os pacientes (7/229). Dos 24 pacientes (10%) que desenvolveram neurotoxicidade sensorial periférica de grau 3, 14 tiveram uma melhoria sintomática após 22 dias (mediana), dos quais 10 pacientes continuaram o tratamento após a redução da dose e 2 retiraram-se do tratamento. Dos 10 pacientes sem melhoria sintomática documentada, 4 interromperam o tratamento devido a neuropatia sensorial.
Num ensaio clínico aleatório controlado de cancro da mama metastásico realizado na China, 76% dos pacientes do grupo de injecção de paclitaxel (ligado à albumina) desenvolveram neurotoxicidade sensorial, dos quais 7% (7/104) foram de grau 3. No grupo de controlo que recebeu injecção de paclitaxel, 74% dos pacientes desenvolveram neurotoxicidade sensorial, 6% dos quais eram de grau 3. Os sete pacientes do grupo paclitaxel (ligado à albumina) que desenvolveram neurotoxicidade sensorial de grau 3 tiveram um tempo de remissão de 8 a 33 dias, dos quais um paciente foi retirado do tratamento devido a neurotoxicidade sensorial e quatro pacientes necessitaram de uma redução de dose.
Não foi observada neurotoxicidade sensorial de grau 4 nem em pacientes europeus ou americanos nem em pacientes chineses. Apenas uma neurotoxicidade motora de grau 2 foi relatada em cada um dos dois braços de tratamento do ensaio controlado na Europa e nos EUA.
Distúrbios oculares/olhos e perturbações visuais: Visão turva, conjuntivite, aumento da produção de lágrimas, ceratite e distúrbios oculares/visuais foram relatados em ensaios clínicos com este produto. Em estudos clínicos realizados em doentes europeus e americanos, as reacções adversas oculares/visuais representaram 13% de todos os doentes (N = 366) e 1% dos casos graves, com sintomas incluindo ceratite e visão turva, vistos em doentes que receberam doses para além das recomendações clínicas (doentes a 300 mg/m2 ou 375 mg/m2) e eram geralmente reversíveis.
Num estudo clínico fase I deste produto em pacientes chineses, uma paciente que recebia uma dose de 350 mg/m2 desenvolveu uma visão turva transitória de grau 3 após o tratamento; num ensaio clínico aleatório controlado em pacientes chineses com cancro da mama metastásico, quatro pacientes (4%) relataram uma visão turva ligeira, todas com uma apresentação sintomática transitória que se resolveu espontaneamente.
Dores musculares/artralgias: Arthralgia, dores músculo-esqueléticas e dores musculares têm sido relatadas em ensaios clínicos deste produto. São normalmente transitórios, ocorrendo 2 a 3 dias após a dosagem e recuperando após alguns dias.
Reacções cutâneas: Queda de cabelo, erupções generalizadas, alterações nas unhas, pigmentação/descoloração das unhas e prurido têm sido relatadas em ensaios clínicos com este produto. Em ensaios clínicos controlados aleatórios na Europa, EUA e China, 8% dos pacientes europeus e americanos e 26% dos pacientes chineses referiram erupção cutânea após tratamento com este produto; 6% dos pacientes europeus e americanos e 21% dos pacientes chineses referiram prurido. Os sintomas cutâneos apareceram mais frequentemente 2 a 3 dias após os primeiros cursos de tratamento e geralmente resolvidos espontaneamente após alguns dias ou necessitando apenas de uma gestão sintomática.
Função hepática: Elevada fosfatase alcalina, elevada aminotransferase de aspartato e elevada bilirrubina foram relatadas em ensaios clínicos deste produto.
Níveis elevados de GGT de grau 3 ou 4 foram relatados em 14% dos pacientes no braço de tratamento deste produto e em 10% dos pacientes no braço de injecção de paclitaxel.
Função renal: A creatinina elevada tem sido relatada em ensaios clínicos deste produto. Foi observada creatinina elevada em 11% dos pacientes europeus e americanos (1% eram graves) após tratamento com este produto. A elevação de creatinina suave foi observada em <1% dos pacientes chineses após a dosagem. Não houve interrupção do tratamento, redução de dose ou dosagem atrasada devido à nefrotoxicidade.
Gastrointestinal: Náuseas/vómitos, diarreia e mucosite oral têm sido relatados em ensaios clínicos deste produto.
Outros eventos clínicos: reacções adversas metabólicas/nutricionais de desidratação, retenção de líquidos; reacções adversas sistémicas de mal-estar, dores no peito, edema, fadiga, reacções no local de injecção, sonolência, febre e mal-estar geral também foram relatadas em ensaios clínicos deste produto. Aproximadamente 10% dos pacientes europeus e americanos desenvolveram edema após o tratamento com este produto, sem relatos de edema grave. Não foram notificados casos de edema em doentes chineses.
Foi realizada uma análise de seguimento em 981 pacientes tratados com monoterapia Abraxane para o cancro da mama metastásico, dos quais 15% tinham ≥65 anos de idade e 2% ≥75 anos de idade. A incidência de epistaxe, diarreia, desidratação, fadiga e edema periférico foi maior nos doentes ≥65 anos de idade.
Resumo da segurança pós-comercialização desta e de outras preparações de paclitaxel
Salvo indicação em contrário, o seguinte refere-se a reacções adversas que ocorreram desde a aprovação deste produto para comercialização. Como estas reacções adversas foram comunicadas espontaneamente e o número de grupos dos quais foram comunicadas é desconhecido, não é possível especular de forma fiável sobre a incidência destas reacções adversas ou determinar uma relação causal com a exposição a drogas. Em alguns casos, os eventos adversos graves observados ao receber a injecção de paclitaxel também podem ocorrer em doentes tratados com este produto.
Hematologia: Hemocitopenia completa foi relatada após a administração deste produto.
Reacções alérgicas: Foram relatadas reacções alérgicas graves após a administração deste produto. Não existem estudos sobre a utilização deste produto em doentes com histórico de hipersensibilidade ao paclitaxel ou à albumina humana.
Sistema cardiovascular: Insuficiência cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda e bloqueio atrioventricular foram relatados após a administração deste produto. A maior parte destes casos teve um uso prévio de drogas cardiotóxicas, tais como as anthraciclinas, ou um historial de doenças cardíacas subjacentes.
Respiratório: Pneumonia, pneumonia intersticial e embolia pulmonar foram relatados em doentes tratados com este produto, e pneumonia por radiação em doentes que recebem radioterapia simultânea. A fibrose pulmonar foi relatada durante a monitorização contínua da segurança da injecção de paclitaxel e pode ser observada com o tratamento com este produto.
Neurológico: paralisia do nervo craniano, paralisia da corda vocal, e obstrução do intestino paralítico devido a neuropatia autonómica foram relatados.
Distúrbios visuais: Potenciais evocados visuais anormais resultantes da injecção de paclitaxel foram relatados na literatura, sugerindo que a droga pode causar danos persistentes ao nervo óptico. Esta anormalidade também pode ser observada com o tratamento deste produto.
Edema macular do cistoide: Relatos de diminuição da acuidade visual devido ao edema macular do cistoide (CME) em doentes tratados com este produto, bem como outros análogos de paclitaxel são raros (<1/1000 casos). A CME deve recuperar após a cessação do tratamento.
Função hepática: Relatórios de necrose hepática e morte por encefalopatia hepática recebidos durante a monitorização contínua da segurança da injecção de paclitaxel podem igualmente ser vistos com o tratamento deste produto.
Gastrointestinal: Obstrução intestinal, perfuração intestinal, pancreatite e colite isquémica foram relatados após tratamento com este produto. A colite intestinal pequena (apendicite) devida à neutropenia foi relatada em doentes tratados com paclitaxel injecção como monoterapia ou em combinação com quimioterapia, mesmo quando concomitantemente suplementada com G-CSF.
Reacções no local de injecção: Foi relatada uma fuga deste produto. Em vista de possíveis fugas, recomenda-se a observação atenta das reacções do local de injecção durante a administração.
Eventos adversos graves tais como flebite, celulite, esclerose cutânea, peeling epidérmico, necrose e fibrose foram relatados durante a monitorização contínua da segurança da Injecção de Paclitaxel. As reacções no local da injecção podem ocorrer durante a titulação prolongada ou podem ser adiadas até 1 semana a 10 dias após a administração. A reincidência de fuga vascular no local de injecção original (“recaída”) na sequência de uma mudança de local de injecção de paclitaxel devido a fuga vascular no local de injecção também foi relatada.
Outros eventos clínicos: reacções cutâneas, incluindo erupções cutâneas generalizadas, erupções papulares e eritema, foram relatadas após a administração deste produto. Houve também relatos de reacções de fotossensibilidade, recordação de radioterapia e eritema palmo-plantar doloroso em alguns pacientes que tinham anteriormente utilizado capecitabina. Foi também relatada a síndrome de Stevens-Johnson e a epidermólise bolhosa tóxica.
A conjuntivite e o aumento da produção de lágrimas também têm sido relatados na monitorização contínua da segurança da injecção de paclitaxel.
Exposição acidental
A exposição acidental a este produto não foi relatada. No entanto, foram relatados na literatura angústia respiratória, dores no peito, dores oculares ardentes, dores de garganta e náuseas após inalação de paclitaxel. A exposição local pode resultar em formigueiro, sensação de ardor e vermelhidão e inchaço locais.
Contra-indicações]
Este produto não deve ser administrado se a contagem de neutrófilos do sangue periférico do paciente for inferior a 1500/mm3 antes do tratamento.
Este produto está contra-indicado em pacientes hipersensíveis ao paclitaxel ou à albumina humana.
[Precauções].
Hematologia: A supressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é dose-dependente e tóxica dose-limitadora. Não deve ser administrado se a contagem de neutrófilos do sangue periférico do paciente for inferior a 1500/mm3 antes do tratamento. Para monitorizar os doentes para uma possível mielototoxicidade durante a dosagem, devem ser realizadas contagens periódicas do sangue periférico. O medicamento pode ser continuado quando a contagem de neutrófilos do paciente tiver recuperado para >1500/mm3 e a contagem de plaquetas >100,000/mm3. Se ocorrer neutropenia grave (abaixo de 500/mm3 durante 7 dias ou mais) durante o tratamento, a dose administrada deve ser reduzida com tratamento subsequente (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Sistema nervoso: A neurotoxicidade periférica pode ocorrer com a utilização deste produto. A neurotoxicidade periférica de grau 1 ou 2 geralmente não requer ajuste de dose. O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica de grau 3 requer a interrupção da terapia até à recuperação para grau 2 ou menos e uma redução na dose com terapia subsequente (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Anormalidades hepáticas: Como a exposição e toxicidade do paclitaxel pode ser aumentada por função hepática anormal, deve ter-se cuidado ao administrar este produto a doentes com função hepática anormal. (Ver [Dosagem] [Precauções] e [Farmacocinética])
Os pacientes com funções hepáticas anormais podem estar em risco aumentado de toxicidade (particularmente o desenvolvimento de mielossupressão); estes pacientes devem ser acompanhados de perto para evitar o desenvolvimento de mielossupressão grave. ABRAXANE não é recomendado para pacientes com bilirrubina total > 5 x ULN ou AST > 10 x ULN.
Reacções de hipersensibilidade grave: A ocorrência de reacções de hipersensibilidade grave é rara, incluindo eventos anafilácticos fatais muito raros. Se um paciente tiver tido uma reacção de hipersensibilidade grave ao tratamento com este produto, este não deve ser utilizado novamente.
Utilização em pacientes do sexo masculino: Os pacientes do sexo masculino que recebem este produto são aconselhados a utilizar contracepção durante o tratamento.
Albumina humana: Este produto contém albumina sérica derivada de sangue humano, mas devido ao rigoroso rastreio dos dadores de sangue e ao rigoroso controlo de qualidade durante o fabrico, o risco de infecção viral através do tratamento com este produto é extremamente baixo, tal como o risco teórico de contrair a síndrome de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Não foram notificados até à data casos de infecção viral ou da doença de Creutzfeldt-Jakob.
Efeitos sobre a capacidade de condução e manuseamento de máquinas: Eventos adversos como fadiga, sonolência e mal-estar podem afectar a condução e o manuseamento de máquinas.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Utilização na Gravidez: O risco para o feto decorrente da utilização durante a gravidez é da categoria D. Não foram realizados estudos clínicos adequados e insuficientes em mulheres grávidas. A utilização deste produto em mulheres grávidas pode causar sérios danos ao feto. O risco potencial para o feto deve ser ponderado contra o risco potencial para o feto se este produto for utilizado por uma mulher grávida ou se a paciente ficar grávida enquanto toma o medicamento. As pacientes devem ser aconselhadas a evitar a gravidez se estiverem em idade fértil e receberem tratamento com este produto.
Num estudo da toxicidade do desenvolvimento reprodutivo em ratos, as fêmeas que receberam 6 mg/m2 (2% da dose humana máxima recomendada) nos dias 7-17 da concepção experimentaram toxicidade embrionária, incluindo morte intra-uterina, aumento da absorção embrionária (até 5 vezes), redução do tamanho da ninhada/ninhadas sobreviventes nas fêmeas, e redução do peso da ninhada, malformada ou mutante. As malformações fetais incluem tecido mole e anomalias esqueléticas, tais como olhos salientes, dobras da retina, pequenas fissuras oculares e ventrículos dilatados. Também foram observadas anomalias do tecido mole e do esqueleto em fetos de ratos grávidos que receberam 3 mg/m2 (1% da dose humana máxima recomendada).
Mulheres em lactação: Não se sabe se o paclitaxel é segregado no leite humano. O paclitaxel e/ou os seus metabolitos podem ser segregados no leite de ratos. Como muitos medicamentos podem ser segregados no leite humano, existe um risco potencial de reacções adversas graves em bebés, pelo que as mulheres tratadas com este produto devem optar por deixar de amamentar ou interromper o uso do medicamento.
Uso Pediátrico]
Não existe informação sobre a segurança e eficácia deste produto em doentes pediátricos.
Uso geriátrico]
Num estudo clínico multicêntrico randomizado controlado na Europa e nos Estados Unidos, 13% dos 229 pacientes do grupo do paclitaxel (ligado à albumina) para injecção tinham mais de 65 anos de idade e 2% tinham mais de 75 anos de idade<2%; num estudo clínico multicêntrico randomizado controlado na China, 7% dos 104 pacientes do grupo do paclitaxel (ligado à albumina) para injecção tinham mais de 65 anos de idade. Não houve aumento na frequência de reacções tóxicas em doentes idosos tratados com este produto.
[Interacções medicamentosas].
Não foram realizados estudos de interacção de medicamentos com este produto.
Paclitaxel é metabolizado por citocromos CYP2C8 e CYP3A4. Uma vez que não foram realizados estudos de interacção medicamentosa, deve ter-se cuidado ao combinar este produto com inibidores conhecidos do citocromo CYP2C8 e CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol e outros antifúngicos imidazólicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibezil, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) ou indutores (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina). Deve ter-se cuidado ao usar (ver [Farmacocinética]).
Overdose]
As principais complicações previsíveis da overdose incluem depressão da medula óssea, neuropatia periférica e mucosite.
Ensaios clínicos
Cancro da mama metástático
Estudos clínicos de um braço, fase II aberta: Foram realizados dois ensaios clínicos fase II com este produto administrado por via intravenosa durante 30 minutos e de 3 em 3 semanas. Os dois ensaios foram semelhantes na concepção mas administrados em doses diferentes, com 43 casos no grupo dos 175 mg/m2 e 63 casos no grupo dos 300 mg/m2, tendo sido observada uma eficácia objectiva em ambos os ensaios.
Ensaios clínicos controlados aleatórios: Foram realizados dois estudos clínicos controlados aleatórios com injecção de paclitaxel, um em múltiplos países da Europa e dos EUA, com um total de 460 doentes com cancro da mama metastásico inscritos. A outra foi conduzida na China e envolveu 210 doentes com cancro da mama metastásico. Os pacientes foram aleatoriamente atribuídos ao paclitaxel (ligado à albumina) para grupo de injecção, 260 mg/m2, gotejamento de 30 minutos, administrado de 3 em 3 semanas, ou ao paclitaxel para grupo de injecção, 175 mg/m2, gotejamento de 3 horas, administrado de 3 em 3 semanas. Na entrada de doentes, 64% dos doentes europeus e americanos e 47% dos doentes chineses tinham escores de estado físico anormais (ECOG = 1 ou 2); 79% dos doentes europeus e americanos e 70% dos doentes chineses tinham metástases orgânicas; 76% dos doentes europeus e americanos e 61% dos doentes chineses tinham mais de 3 metástases; 14% dos doentes europeus e americanos e 17% dos doentes chineses não tinham recebido quimioterapia; 27% dos doentes europeus e americanos e 64% dos doentes chineses tinham recebido quimioterapia adjuvante O medicamento em estudo foi utilizado como tratamento de primeira linha para o cancro da mama metastásico em 42% dos doentes europeus, americanos e 59% dos chineses; 59% dos doentes europeus, americanos e 41% dos chineses utilizaram o medicamento em estudo como tratamento de primeira linha ou mais; e 77% dos doentes europeus, americanos e 58% dos chineses utilizaram um agente anticancerígeno anthracycline.
Nestes dois estudos clínicos controlados aleatorizados, a taxa de remissão confirmada de lesões alvo (a medida de eficácia primária do ensaio) foi de 21,5% (intervalo de confiança de 95%: 16,2%-26,7%) no grupo do paclitaxel (ligado à albumina) e 11,1% (intervalo de confiança de 95%: 6,9%-15,1%) no grupo da injecção de paclitaxel para doentes europeus e americanos, e A taxa de remissão foi de 54% (intervalo de confiança de 95%: 44,3%-63,4%) nos pacientes chineses do grupo do paclitaxel (ligado à albumina) e 29% (intervalo de confiança de 95%: 20,6%-37,9%) no grupo da injecção de paclitaxel. Uma comparação dos resultados dos pacientes entre os dois estudos é mostrada no Quadro 3. A diferença na sobrevivência global entre os dois grupos de ensaio nos ensaios europeus e americanos não foi estatisticamente significativa. Não estavam disponíveis dados sobre a sobrevivência global para o ensaio em doentes chineses.
Quadro 3: Comparação da eficácia em ensaios clínicos randomizados controlados multicêntricos
Paclitaxel para injecção
(com albumina)
(260 mg/m2) Injecção de paclitaxel
(175 mg/m2) Dados de eficácia confirmados para doentes europeus e americanosa Taxa de remissão de todos os casos
95% intervalo de confiança 50/233 (21,5%) 16,19%, 26,73% 25/227 (11,1%) 6,94%, 15,09% P valorb0,003 Falha da quimioterapia ou quimioterapia adjuvante após
Casos com recaída a 6 mesessc Taxa de remissão
95% intervalo de confiança 20/129 (15,5%) 9,26%, 21,75% 12/143 (8,4%) 3,85%, 12,94% Dados de eficácia confirmados para pacientes chinesesd Taxa de remissão de todos os casos
95% intervalo de confiança56/104 (54%) 44,3%, 63,4%31/106 (29%) 20,6%, 37,9%P valueb<0,001 doentes primários
(medicamento em estudo como tratamento de primeira linha) Taxa de remissão
95% intervalo de confiança 34/61 (56%) 43,3%, 68,2% 17/64 (27%) 15,7%, 37,4% Pacientes em tratamento repetido
(Droga de estudo como tratamento de primeira linha ou superior) Taxa de remissão
95% intervalo de confiança22/43 (51%) 36,2%, 66,1%14/42 (33%) 19,1%, 47,6%a Taxa de remissão de lesões alvo (TLRR) confirmada após 6 cursos de tratamento ter sido independentemente avaliada por médicos de laboratório radiológico de acordo com as disposições do protocolo clínico. O TLRR diagnosticado por um laboratório radiológico independente foi inferior à taxa de remissão relatada pelo investigador, uma vez que esta se baseou no juízo de eficácia feito após o paciente ter recebido o curso completo do tratamento.
b Usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel, os pacientes foram estratificados por tratamento de primeira linha ou mais do que de primeira linha
c A menos que clinicamente contra-indicado, a quimioterapia prévia deveria ter incluído um agente antineoplásico antraciclínico
d Avaliado pelo investigador clínico em conjunto com os resultados do radiologista de diagnóstico
Farmacologia e Toxicologia
É um medicamento anti-microtubular que promove a agregação de microtubos em dímeros de proteínas de microtubos e inibe a despolimerização dos microtubos para estabilizar o sistema de microtubos. Este efeito estabilizador interfere com o rearranjo cinético normal dos feixes de microtubos, bloqueando assim os processos interfásicos e mitóticos críticos. O paclitaxel induz uma disposição anormal ou “agregação” de microtubos ao longo de todo o ciclo celular e induz a formação de múltiplos estelados de microtubos durante a mitose.
Não foram realizados estudos sobre os potenciais efeitos carcinogénicos deste produto. Estudos in vitro mostraram que o paclitaxel causava aberrações cromossómicas nos linfócitos humanos e estudos in vivo mostraram que causava ensaios micronucleares anormais em ratos, enquanto que o ensaio Ames ou o ensaio de mutação CHO/HGPRT não mostraram qualquer efeito mutagénico.
A administração de 42 mg/m2 por semana (16% da dose humana máxima recomendada na superfície corporal) a ratos machos durante 11 semanas antes do acasalamento com fêmeas não administradas resultou numa redução da fertilidade nos machos, como evidenciado pela redução das taxas de concepção e pelo aumento dos abortos nas fêmeas pós-casalamento. Nos testes toxicológicos de dose única, observou-se atrofia/degeneração testicular em roedores (54 mg/m2) e cães (175 mg/m2) após a administração deste produto em doses inferiores às recomendadas para uso humano.
Farmacocinética]
Absorção
Estudos farmacocinéticos clínicos mostraram uma diminuição bifásica das concentrações de paclitaxel plasmático após 30 e 180 minutos de dose intravenosa na gama de doses de 80 mg/m2 a 375 mg/m2 (o nível de dose expresso em mg/m2 é a quantidade de paclitaxel neste produto), sendo que a diminuição rápida inicial representa uma rápida distribuição do fármaco no compartimento periférico e a diminuição lenta posterior representa a libertação do fármaco.
Na gama de doses de 80 mg/m2 a 300 mg/m2, a área sob a curva (AUC) aumentou proporcionalmente à dose administrada, mas não à duração da administração intravenosa. O volume médio de distribuição foi de 632 L/m2 (pacientes europeus e americanos) e 662,1 L/m2 (pacientes chineses); este grande volume de distribuição indica uma ampla distribuição extravascular e/ou ligação de paclitaxel aos tecidos.
Os dados farmacocinéticos de um estudo de dosagem intravenosa de 30 minutos com 260 mg/m2 de paclitaxel em comparação com um estudo de dosagem intravenosa de 3 horas com 175 mg/m2 de paclitaxel mostraram uma maior depuração total de 43% (pacientes europeus e americanos) e 56% (pacientes chineses) e um maior volume de distribuição de 53% (pacientes europeus e americanos) e 112% (pacientes chineses) em comparação com a injecção de paclitaxel. A diferença entre os picos de concentração sanguínea e os picos de concentração sanguínea corrigidos por dose deve-se principalmente às diferentes doses e taxas de gotejamento utilizadas para os dois medicamentos. Não houve diferença significativa na meia-vida terminal entre os dois medicamentos.
Distribuição
Após a administração de ABRAXANE a pacientes com tumores sólidos, o paclitaxel foi uniformemente distribuído em células sanguíneas e plasma e foi altamente ligado a proteínas plasmáticas (94%). Um estudo comparativo do próprio paciente mostrou que a proporção de paclitaxel não ligado no plasma dos pacientes após a administração de ABRAXANE (6,2%) era significativamente mais elevada do que a da forma de solução de paclitaxel (2,3%). Isto foi explicado pelo facto de que a ABRAXANE tinha significativamente mais paclitaxel não conjugado em comparação com a forma de solução de paclitaxel quando a dose global administrada era comparável. Experiências in vitro de ligação de proteínas séricas humanas a paclitaxel mostraram que a cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não afectava a ligação de paclitaxel a proteínas séricas a concentrações de paclitaxel de 0,1 a 50 µg/ml. Numa análise farmacocinética baseada na população, o volume total de distribuição foi de aproximadamente 1741 L; o grande volume de distribuição sugere uma extensa distribuição extravascular e/ou ligação tecidual de paclitaxel.
Metabolismo
Experiências in vitro com microsomas humanos do fígado e secções de tecidos mostraram que o paclitaxel é metabolizado principalmente por CYP2C8 a 6α-hydroxypaclitaxel e, em menor grau, por CYP3A4 a 3′-p-hydroxypaclitaxel e 6α-, 3′-p-bis-hydroxypaclitaxel. In vitro, o metabolismo do paclitaxel para 6α-hydroxypaclitaxel pode ser inibido por certos fármacos como o cetoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposida, etoposida e vincristina, mas para que esta inibição ocorra é necessário que a concentração do fármaco exceda a concentração do fármaco no organismo em doses terapêuticas normais. Testosterona, 17α-ethinylestradiol, ácido retinóico e quercetina, um inibidor específico do CYP2C8, também inibe a formação de 6α-hydroxypaclitaxel in vitro. In vivo, certos substratos, indutores ou inibidores de CYP2C8 e/ou CYP3A4 também podem alterar os parâmetros farmacocinéticos do paclitaxel.
A folga média global do paclitaxel varia de 13 L/h/m2 a 30 L/h/m2 numa gama de dose clínica de 80 mg/m2 a 300 mg/m2, com uma semi-vida média da fase terminal de 13 horas a 27 horas.
Excreção
Uma dose de 30 minutos de 260 mg/m2 deste produto resultou na recuperação de 4% do protótipo de paclitaxel em urina cumulativa, indicando que a depuração renal não é a principal via de excreção de drogas. Menos de 1% da dose total administrada foi excretada na urina como metabolitos, cujos metabolitos eram 6α-hydroxypaclitaxel e 3′-p-hydroxypaclitaxel. A excreção fecal de paclitaxel é responsável por aproximadamente 20% da dose total administrada.
Efeito da função hepática anormal
O efeito da função hepática anormal na farmacocinética do paclitaxel após a administração de ABRAXANE foi examinado em doentes com tumores sólidos avançados. Os resultados do estudo não mostraram qualquer efeito clinicamente significativo de anomalias hepáticas leves (bilirrubina total>1×ULN para ≤1.5×ULN, AST ≤10×ULN, n=8) na farmacocinética de paclitaxel. A taxa máxima de eliminação de paclitaxel em pacientes com bilirrubina moderada (bilirrubina total>1,5×ULN para ≤3×ULN, AST ≤10×ULN, n=7) ou grave (bilirrubina total>3×ULN para ≤5×ULN, n=5) as anomalias hepáticas foram reduzidas em 22% a 26% em comparação com pacientes com função hepática normal (bilirrubina total ≤ULN, AST ≤ULN, n=130). O paclitaxel médio AUC foi aumentado em aproximadamente 20%. Ver [Dosagem].
A eliminação do paclitaxel foi negativamente correlacionada com a bilirrubina total e positivamente correlacionada com a albumina sérica. A modelização farmacocinética/farmacodinâmica não sugere associação entre a função hepática (medida pelos níveis de albumina de base ou bilirrubina total) e a neutropenia após correcção para a exposição à ABRAXANE. Ver [DOSAGE].
Efeito da insuficiência renal
O efeito da disfunção renal pré-existente suave (clearance de creatinina ≥60 a <90 ml/min, n=61) ou moderada (clearance de creatinina ≥30 a <60 ml/min, n=23) sobre a farmacocinética do paclitaxel foi examinado em doentes com tumores sólidos avançados após a administração de ABRAXANE. Não houve efeito clinicamente significativo de anomalias renais leves a moderadas na depuração máxima e exposição sistémica (AUC e Cmax) do paclitaxel.
Há dados insuficientes sobre a farmacocinética em doentes com anomalias renais graves e não há dados disponíveis para doentes com doença renal em fase terminal.
Farmacocinética em doentes idosos
A farmacocinética da ABRAXANE em humanos com 24-85 anos de idade foi analisada e demonstrou que a idade não afectava significativamente a taxa máxima de depuração e exposição sistémica (AUC e Cmax) do paclitaxel.
Outros factores intrínsecos
A análise farmacocinética populacional da ABRAXANE não mostrou efeitos clinicamente significativos do peso corporal (40 kg a 143 kg), área de superfície corporal (1,3 m2 a 2,4 m2), sexo, raça (asiática versus caucasiana), idade (24 a 85 anos) e tipo de tumor sólido sobre a taxa máxima de eliminação e exposição sistémica (AUC e Cmax) de paclitaxel.
Storage】Store longe da luz, 20-30℃.
Package】In frascos de vidro, uma garrafa por caixa.
Caducidade date】36 meses
Standard】Imported norma de registo de medicamentos JX20060230
Registo de drogas importadas number】H20130650
[Fabricante].
Nome da empresa: Celgene Corporation
Endereço da empresa: 86 Morris Ave, Summit, NJ 07901, EUA (EUA)
Nome da planta: Fresenius Kabi USA, LLC.
Endereço da fábrica: Melrose Park, IL, 60160, EUA (EUA)
Número de telefone de contacto doméstico: 021-61339333