Em 2013, Oxaliplatina (nome comercial Loxadine) foi aprovada na China para carcinoma hepatocelular localmente avançado e metastásico que não é passível de ressecção cirúrgica ou tratamento local. Este foi o primeiro regime de quimioterapia sistémica oxaliplatina aprovado para o tratamento do carcinoma hepatocelular no mundo.
Por detrás deste marco miliário, muitas pessoas desconhecem que o cancro do fígado foi em tempos uma área que os medicamentos de quimioterapia não conseguiram conquistar.
Carcinoma hepatocelular foi outrora um “porco duro de roer” com quimioterapia
Como uma terapia sistémica, a quimioterapia tem um lugar insubstituível no tratamento de muitos cancros. Em particular, para pacientes com cancro metastásico avançado inoperável, a quimioterapia é um instrumento importante para aliviar os sintomas e prolongar a sobrevivência.
Em contraste, o cancro do fígado tem sido um “duro de roer” para os medicamentos de quimioterapia. Embora as tentativas de utilização do recém introduzido 5-fluorouracil, e mais tarde da adriamicina, cisplatina e mitomicina, no cancro avançado do fígado tenham sido feitas já nos anos 50, não está provado que prolonguem a sobrevivência.
Por que é o cancro do fígado tão “óleo e sal” face à quimioterapia?
- Em primeiro lugar, muitos doentes com cancro do fígado têm uma combinação de hepatite e cirrose, e com disfunção hepática, a dose de medicamentos de quimioterapia não pode ser demasiado forte, nem pode ser usada com demasiada frequência, o que afectaria inevitavelmente a eficácia do tratamento.
- Segundo, as células cancerígenas do fígado são multirresistentes e têm alguma resistência natural a estes medicamentos.
- Finalmente, estes medicamentos quimioterápicos convencionais são eles próprios mais tóxicos, o que pode compensar ou mesmo mascarar os benefícios.
Durante muito tempo, a investigação em quimioterapia sistémica para o cancro do fígado esteve paralisada.
Despite a introdução do sorafenibe, o primeiro agente visado para o cancro do fígado, em 2007, ainda tem as desvantagens de ser estritamente indicado (necessitando de ser específico do genótipo), caro e potencialmente resistente. Depois da resistência aos medicamentos, as pessoas ainda precisam de encontrar novos medicamentos de quimioterapia para os manter vivos.
Só em 2010 que a oxaliplatina, um medicamento de quimioterapia altamente eficaz e menos tóxico, quebrou o molde.
Como é que a oxaliplatina destrói as células cancerosas?
Platinums são uma grande família de fármacos que se tornaram famosos na batalha contra tumores sólidos com medicamentos de quimioterapia.
A primeira geração é a cisplatina, que é “altamente eficaz e altamente tóxica”; a segunda geração é representada pela carboplatina, que é globalmente menos tóxica mas tem efeitos secundários mais fortes de supressão da medula óssea do que a cisplatina.
Oxaliplatina, a terceira geração de fármacos de platina, é menos tóxica para o tracto gastrointestinal e o sangue do que as duas gerações anteriores, e não tem quase nenhuma toxicidade hepática ou renal. Os efeitos secundários neurotóxicos comuns são também reversíveis e desvanecem-se após a descontinuação da droga.
O mecanismo pelo qual mata células cancerígenas é também simples: bloqueia principalmente a replicação e transcrição do ADN das células cancerígenas, impedindo o seu crescimento e multiplicação sem fim.
Oxaliplatina já é bem conhecida como um medicamento de quimioterapia vulgarmente utilizado. Desde 2000, tem sido utilizado no tratamento de cancros colorrectais, gástricos e ovarianos, frequentemente em combinação com ácido folínico 5-fluorouracil/cálcio.
Este é um agente quimioterápico “versátil”, e um que os especialistas no campo do cancro do fígado não serão capazes de deixar passar facilmente.
O primeiro “desafio” da China com oxaliplatina para o carcinoma hepatocelular foi bem sucedido
Em 2007, a equipa do Académico Sun Yan e do Professor Qin Shukui iniciou um estudo clínico internacional multicêntrico randomizado e controlado de fase III (codinome “EACH”) e apresentou resultados provisórios na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2010.
O ensaio envolveu um total de 371 doentes com cancro do fígado localmente avançado ou metastásico, inoperável ou tratado localmente, de vários países e regiões asiáticos, sendo a maioria dos doentes da China, responsáveis por 75% dos doentes.
Os resultados provisórios mostraram que em comparação com o regime de agente único adriamycin (também conhecido como doxorubicina), o regime de quimioterapia FOLFOX4 à base de oxaliplatina aumentou a sobrevida global mediana dos pacientes com cancro do fígado avançado de 4,9 meses para 6,4 meses, com a 20% menor risco de morte e a 38% menor risco de recidiva e metástase.
Isto é, metade dos pacientes com cancro do fígado avançado tiveram a sua sobrevivência prolongada para mais de seis meses com regimes de quimioterapia contendo oxaliplatina.
Conhecendo que o prognóstico do próprio cancro do fígado avançado é pobre, a sobrevivência média na Europa e nos EUA é de 6-9 meses se apenas for dado tratamento de apoio, enquanto nos países asiáticos é apenas 3-4 meses! Para os doentes asiáticos, isto é um grande avanço.
O estudo passou então por 4 anos de seguimento antes de tudo ter terminado em 2014. O estudo descobriu que os regimes de quimioterapia à base de oxaliplatina prolongaram a sobrevida global mediana dos doentes chineses com cancro do fígado de 4,3 meses para 5,9 meses!
Embora houvesse uma toxicidade hematológica mais proeminente no braço de quimioterapia oxaliplatina, tudo era controlável. Este resultado é promissor.
Foi devido ao desempenho único da oxaliplatina no ensaio que em 2013 aprovámos a oxaliplatina para o tratamento do cancro do fígado que não é adequado para a ressecção cirúrgica ou tratamento local.
Quimioterapia de infusão de oxaliplatina e artéria hepática de mãos dadas com sucesso
Desde que a oxaliplatina pode ser utilizada em quimioterapia sistémica para o cancro do fígado, pode ser “transposta” para quimioterapia local, ou seja, quimioterapia de infusão de artérias hepáticas?
De acordo com estudos anteriores, a quimioterapia de infusão arterial hepática tem uma alta taxa de resposta e um longo período de sobrevivência, mas os resultados não são consistentes e variam de pessoa para pessoa, com tempos de sobrevivência que variam de 6 meses a 15,9 meses.
Então os investigadores começaram a considerar combinar quimioterapia FOLFOX4 com quimioterapia de infusão de artérias hepáticas.
Em 2017, os resultados do estudo codinome “FOXAI” foram publicados em Gut, que incluía 55 pacientes com cancro do fígado avançado, 93,9% dos quais tinham cirrose induzida pelo vírus da hepatite B.
Os resultados mostraram que os pacientes tiveram um tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 6,1 meses até à progressão do tumor de 7,1 meses. A taxa de sobrevivência de seis meses atingiu 71,4% e a taxa de sobrevivência de um ano atingiu 55,1%.
Isto é, metade dos doentes com cancro do fígado com as opções de tratamento acima referidas foram capazes de controlar eficazmente a progressão da doença durante mais de seis meses e sobreviver por mais de um ano!
Baseado no bom desempenho de FOLFOX4 para quimioterapia de infusão de artérias hepáticas em ensaios, os investigadores concordam geralmente que esta terapia pode proporcionar benefícios significativos aos doentes com cancro hepático avançado e espera-se que se torne o padrão de cuidados para o cancro hepático avançado.
Sumário
Oxaliplatina, um medicamento de quimioterapia altamente eficaz, de baixa toxicidade e acessível, tem sido utilizado de forma flexível no tratamento do cancro do fígado, quebrando o gargalo do tratamento “sem quimioterapia para o cancro do fígado” e trazendo esperança aos doentes com cancro do fígado.
O regime FOLFOX4 à base de oxaliplatina tem mostrado bons resultados em doentes com cancro hepático avançado, especialmente quando combinado com quimioterapia de infusão de artérias hepáticas.
O passo seguinte ainda requer que os peritos médicos e os pacientes trabalhem em conjunto e continuem a explorar. Esperamos também um melhor desempenho da oxaliplatina, o que trará mais benefícios aos doentes com cancro do fígado.