O carcinoma escamoso representa uma proporção decrescente do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), mas continua a representar cerca de 30% dos novos casos. O carcinoma escamoso tem características epidemiológicas, clinicopatológicas e moleculares únicas (por exemplo, forte associação com o tabagismo, baixa taxa de mutações EGFR e KRAS, baixa taxa de rearranjo ALK). Entretanto, as opções de tratamento para os doentes com carcinoma escamoso são muito limitadas, com agentes duplos contendo platina na primeira linha, docetaxel ou erlotinib na segunda linha, e nenhuma opção de tratamento específica recomendada posteriormente. Assim, qual é a situação atual do tratamento do cancro escamoso? O estudo ECOG1594 demonstrou que a gemcitabina combinada com cisplatina continua a proporcionar a melhor PFS (4,3 meses) e OS (9,4 meses); o pemetrexedo demonstrou uma fraca eficácia no cancro escamoso, pelo que não é recomendado; a utilização de bevacizumab no cancro escamoso é proibida por razões de segurança; o nanopaclitaxel combinado com carboplatina é mais eficaz do que o paclitaxel combinado com carboplatina como tratamento de primeira linha. O tratamento de primeira linha de nanopaclitaxel e carboplatina é mais eficaz do que o paclitaxel e a carboplatina, com uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 41% e uma menor incidência de neuropatia de 3/4 graus e osteoartralgia; e o estudo japonês LETS mostrou que a OS de S-1/carboplatina era melhor do que a de paclitaxel/carboplatina. Embora a exploração dos genes condutores do adenocarcinoma do pulmão e o desenvolvimento e a aplicação clínica dos fármacos específicos correspondentes tenham progredido consideravelmente nos últimos anos, sabe-se muito pouco sobre os genes condutores do carcinoma escamoso do pulmão e os estudos estão atualmente em curso. Fármacos anti-angiogénicos Existem vários fármacos anti-angiogénicos para o CPNPC avançado, que incluem anticorpos monoclonais anti-VEGF ou receptores VEGF e fármacos anti-angiogénicos multi-direccionados. 2014 A revista Lancet Oncology publicou os resultados do estudo de fase III do REVEL, que incluiu um total de 1.253 doentes com CPNPC que tinham falhado os regimes de quimioterapia de primeira linha à base de cisplatina (tanto cancros escamosos como não escamosos). Os doentes foram aleatoriamente seleccionados para o grupo do docetaxel ou do docetaxel combinado com ramucirumab. Em comparação com a quimioterapia isolada, o grupo do ramucirumab + combinação de quimioterapia melhorou significativamente a PFS e a OS dos doentes, cumprindo os objectivos primários pré-especificados do estudo; a OS e a PFS mantiveram-se consistentes com o benefício em análises de subgrupos de tipos histológicos, incluindo populações de cancro escamoso versus não escamoso. A PFS e a OS foram prolongadas em doentes com cancro escamoso no braço da quimioterapia combinada. A combinação de ramucirumab com DOC não aumentou a incidência de SAEs ou de acontecimentos adversos letais; REVEL é o primeiro estudo clínico a demonstrar um benefício de sobrevivência global de um novo medicamento em combinação com quimioterapia padrão em doentes com CPNPC de estádio IV que progrediram com quimioterapia à base de platina, e faz do ramucirumab o primeiro agente antiangiogénico que pode ser utilizado em doentes com CPNPC escamoso. medicamentos angiogénicos em doentes com CPNPC escamoso. Anticorpos monoclonais EGFR e EGFR-TKIs Para encontrar melhores estratégias de tratamento para o cancro do pulmão escamoso, os investigadores não desistiram de explorar e validar os genes controladores do cancro do pulmão escamoso. Os doentes com cancro escamoso têm as suas alterações genéticas únicas, como o stress oxidativo (KEAP1, NFE2L2, CUL3), a diferenciação escamosa (SOX2, NOTCH1, TP63) e o controlo do ciclo celular (CDKN2A, RB1). As mutações nos genes podem inativar muitos oncogenes, e 69% das vias de sinalização PI3K/RTK/RAS estão alteradas, conduzindo a uma proliferação, sobrevivência e tradução celular aberrantes. A Tabela 1 enumera os estudos clínicos sobre o tratamento de segunda linha do carcinoma escamoso utilizando anticorpos monoclonais EGFR e EGFR-TKI (ELCC, 2015), mas o único estudo que obteve uma diferença significativa foi o estudo SQUIRE. O estudo SQUIRE comparou o necitumumab (um anticorpo monoclonal de segunda geração que tem como alvo o EGFR, 800 mgD1, D8), o kenalog combinado com cisplatina contra o kenalog combinado com cisplatina no tratamento de doentes com carcinoma escamoso, e é o estudo clínico com o maior número de casos especificamente direcionado para o carcinoma escamoso do pulmão em estádio IV. Os resultados mostraram que o necitumumab em combinação com GP prolongou significativamente a PFS e a OS em comparação com o tratamento de primeira linha com GP. Estudos FLEX anteriores descobriram que o H-score > 200 da imunohistoquímica EGFR previa uma melhor eficácia da combinação de cetuximab com NP, mas infelizmente o H-score 200 como valor de sessão neste estudo não previu a eficácia do necitumumab. eficácia do necitumumab. As análises de subgrupos sugeriram que todas as populações (sexo, etnia, tabagismo, pontuação PS) poderiam beneficiar da terapêutica combinada, exceto os doentes com mais de 70 anos que não poderiam beneficiar da combinação. Inibidores do Recetor do Fator de Crescimento dos Fibroblastos (FGFR) 12% dos doentes com carcinoma escamoso têm amplificação do FGFR, e os estudos pré-clínicos demonstraram eficácia com os inibidores cediranib, nintedanib, pazopanib e ponatinib. O nintedanib tem como alvo o FGFR, o VEGFR e o PDGFR, e a fase III O estudo LUME-lung 1 de fase III avaliou a eficácia e a segurança do docetaxel em combinação com nintedanib (n=206) versus docetaxel em combinação com placebo (n=199) como regime de segunda linha para o CPNPC, e demonstrou que, independentemente do tipo histológico, a combinação prolongou a PFS, reduziu o risco de recorrência do tumor em 23% e prolongou significativamente a sobrevivência global OS dos doentes com adenocarcinoma. 42,1% da população incluída eram doentes com carcinoma escamoso, que apresentavam uma taxa de controlo da doença mais elevada do que os doentes com adenocarcinoma, mas uma OS inferior à dos doentes com adenocarcinoma. Por conseguinte, o tratamento de segunda linha de doentes com cancro escamoso com docetaxel em combinação com nintedanib proporcionou poucos benefícios. Anti-PD-1 O nivolumab liga-se ao recetor PD-1 e bloqueia a sua interação com o PD-L1 e o PD-L2, anulando assim a supressão das respostas imunitárias mediada pela via PD-1, incluindo as respostas imunitárias antitumorais. Em dezembro de 2014, a FDA concedeu uma aprovação acelerada ao nivolumab para o tratamento de doentes com melanoma irressecável ou metastático que não tenham respondido a outros medicamentos. O CheckMate 063 foi um estudo clínico de Fase II, multicêntrico e de braço único, que incluiu 117 casos de NSCLC escamoso IIIB/IV que tinham recebido pelo menos 2 terapias sistémicas prévias (65% tinham recebido 3 ou mais terapias), mas que tinham sofrido uma deterioração da sua doença na população do ensaio e que receberam injecções intravesicais de 3 mg/kg de nivolumab de 2 em 2 semanas, com o parâmetro de avaliação primário do estudo de OS. Os resultados mostraram eficácia de SD em 26% dos doentes com toxicidades toleráveis, uma OS mediana de 8,2 m (0-17) e uma taxa de sobrevivência a 1 ano de 41%. Os resultados do estudo de Fase III CA209-017 mostraram que o tratamento com nivolumab em doentes com cancro do pulmão escamoso de segunda linha melhorou a OS mediana em 3,2 meses em comparação com a monoterapia padrão com docetaxel. O nivolumab foi aprovado pela FDA a 4 de março de 2015 para o tratamento de NSCLC escamoso metastático com progressão da doença ocorrida durante ou após quimioterapia à base de platina, tornando-o o primeiro medicamento contendo PD no cancro do pulmão a inibidor PD-1 a mostrar eficácia na sobrevivência. Atualmente, o PD-L1 e o PD-1 têm de ser biomarcadores preditivos mais eficazes da eficácia da imunoterapia, e vários ensaios actuais baseiam-se nos níveis de expressão proteica baseados na imunohistoquímica (IHC), sendo que a heterogeneidade da expressão, o tipo de plataformas de ensaio e a escolha dos valores de corte têm de ser confirmados. Entretanto, a dosagem adequada, a sequência do tratamento e a estratégia da terapia combinada (quimioterapia combinada? outros inibidores de pontos de monitorização? TKI?) e os marcadores preditivos exactos de eficácia têm de ser clarificados. Estão a decorrer muitos estudos clínicos de imunoterapia no carcinoma escamoso, como o ipilimumab (anti-CTLA-4), o pembrolizumab (anti-PD-1), o MED14736 (anti-PDL1) e o MPDL3280a (anti-PDL1). Perspectivas Os Estados Unidos propõem o Lung Squamous Cell Carcinoma Major Protocol (LUNGMAP) para o cancro do pulmão escamoso avançado, no âmbito do qual os tecidos de cerca de 1 000 doentes com cancro do pulmão escamoso avançado serão sequenciados anualmente para obter múltiplas alterações genéticas no carcinoma escamoso, e este protocolo permitirá a realização simultânea de muitos estudos clínicos aleatórios de fase II de novos agentes-alvo contra o cancro do pulmão escamoso no âmbito deste estudo clínico. Tratamento de segunda linha: quimioterapia combinada com inibidores PIK3 para mutações PIK3CA; inibidores CD4/6 para mutações CCND1; inibidores FGFR para amplificação FGFR; erlotinib combinado com inibidores HGF para amplificação c-MET; e MED14736 (anti-PD-1) para PDL1(+). Os profissionais de saúde e os doentes com cancro do pulmão de todo o mundo esperam que este estudo conduza a terapias orientadas que correspondam às alterações genéticas dos seus tumores e que permita a realização de outros estudos clínicos de forma mais eficiente e rápida. Ao mesmo tempo, poderão ser descobertos mais genes condutores latentes desconhecidos no carcinoma escamoso, proporcionando novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos oncológicos, pelo que esperamos resultados encorajadores destes estudos.