A mielofibrose primária (PMF) é um tipo de neoplasma mieloproliferativo crónico. Actualmente, a investigação sobre a patogénese da mielofibrose (MF) tem vindo a intensificar-se, e os instrumentos de tratamento têm vindo a ser gradualmente melhorados. O estado actual da investigação sobre o diagnóstico de DPP, estratificação de risco, benefícios e potenciais toxicidade da terapia inibidora da cinase JAK e terapia combinada é revisto na Reunião Anual da Associação Europeia de Hematologia (EHA) de 2014.
1. diagnóstico do DPP
MF é uma doença proliferativa clonal de células estaminais caracterizada pela secreção excessiva de citocinas pró-fibroblásticas causando proliferação de tecido fibroso da medula óssea, hemopoiese extramedular e conversão em leucemia aguda, incluindo PMF, MF secundária à trombocitémia primária (PET-MF) e MF secundária à eritroblastose verdadeira (PPV-MF). As principais alterações patológicas na biopsia da medula óssea são MF, bem como o tecido fibroso não homogéneo (reticulina); as radiografias mostram graus variáveis de osteosclerose, manifestada pelo aumento da densidade mineral óssea com áreas translúcidas salpicadas; a esperança de vida do paciente é significativamente reduzida. Para confirmar o diagnóstico de PMF, é necessário excluir outras doenças que causam MF, tais como leucemia granulocítica crónica, leucemia de células pilosas, linfoma não-Hodgkin, infecções (tuberculose, Leishmania protozoária), radiação, esclerose sistémica, lúpus eritematoso sistémico, etc. Embora existam neoplasias mieloproliferativas não classificadas (MPN-U), não há informação suficiente para fazer recomendações para a gestão terapêutica da MPN-U e há controvérsia em relação ao diagnóstico de fibrose precoce ou pré-MF. Se o MF reactivo devido a outras doenças tiver sido excluído, a informação de diagnóstico relevante, como as mutações JAK2V617F e CLAR, deve ser utilizada para classificar o NMP sempre que possível e diagnosticar o PMF com base numa combinação de apresentação clínica, morfologia da medula óssea, citogenética e evidência genética molecular (Figura 1). Um diagnóstico preciso pode orientar o tratamento do DPP e determinar o prognóstico.
2. estratificação do risco de PMF
Os factores que afectam o prognóstico do DPP incluem a idade, contagem de glóbulos brancos, conteúdo de hemoglobina, taxa de células periféricas ingénuas do sangue, sintomas sistémicos, cariótipo e mutações genéticas específicas. Os sistemas de pontuação prognóstica comummente utilizados para MF incluem o International Prognostic Staging System (IPSS), Dynamic IPSS (DIPSS) e DIPSS plus. Em comparação com as IPSS e DIPSS, o DIPSSplus incorpora a cariotipagem e permite uma diferenciação mais precisa entre pacientes de alto e baixo risco. Os cariótipos que sugerem um mau prognóstico incluem +8, -7/7q-, inv(17q), inv(3), 12p-, 11q23 rearranjos e cariótipos complexos. As revisões do sistema de pontuação acima referido podem incluir resultados para ASXL1, EZH2, IDH1/2 e SRSF2 (estudos recentes sugerem que estas mutações podem indicar um mau prognóstico e uma elevada probabilidade de conversão para leucemia aguda), ou um teste combinado para CLAR e ASXL1. Contudo, o rastreio destas mutações não está actualmente incluído no sistema de rastreio de rotina e de pontuação prognóstica.
As causas de hemoglobinopoiese que não a verdadeira eritrocitose incluem hipoxia crónica, doença pulmonar, insuficiência respiratória, doença de altitude, doença cardíaca cianótica congénita, doenças congénitas do transporte de oxigénio, hemoglobinemia por hiperaffinidade, metabolismo eritrocitário defeituoso (baixo 2,3-DPG), metemoglobinemia, tabagismo intenso (carboxihemoglobinemia), tumores renais, doença renal cística/policística, transplante renal, hipoxia do tecido renal (por exemplo, estenose da artéria renal), hemangioma cerebelar, carcinoma hepatocelular, abuso de andrógenos, síndrome de Cushing, aldosteronismo primário, feocromocitoma (raro), síndrome de Barth; as causas de trombocitose, para além da trombocitose primária, são observadas na anemia por deficiência de ferro, perda de sangue (aguda ou crónica), esplenectomia, pós-cirurgia, septicemia, septicemia, meningite abscessos de diverticula, etc., doenças inflamatórias crónicas (ex. vasculite), doenças inflamatórias intestinais, doenças do tecido conjuntivo, artrite reumatóide, malignidades, etc.; a mielofibrose é observada em doenças hematológicas malignas (ex. leucemia mielóide crónica), mielofibrose aguda (AML-M7), síndromes mielodisplásicas, mieloma, leucemia de células pilosas, linfoma não-Hodgkin, Hodgkin linfoma, mastocitose sistémica, carcinoma metastático, infecções (ex. tuberculose, leishmaniose), drogas/toxinas (ex. benzeno, contraste de tório), radiação, doenças ósseas (ex. doença de Paget), osteoporose, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo, lúpus eritematoso sistémico, síndrome das plaquetas cinzentas.
3. tratamento de PMF
A causa mais comum de morte em doentes com MF é a conversão para leucemia granulocítica aguda (cerca de 20% ). Contudo, mais pacientes morrem de outros eventos associados a MF, tais como a progressão da doença em lesões não leucémicas, sintomas sistémicos graves, cachexia, hipertensão portal e trombose ou eventos cardiovasculares. Actualmente, os principais tratamentos para PMF incluem o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas, hidroxiureia oral para reduzir a carga de leucócitos, esplenectomia ou radioterapia na área esplénica, transfusão de glóbulos vermelhos e/ou administração subcutânea de eritropoietina, andrógenos orais e imunomoduladores para melhorar a anemia, e inibidores da cinase JAK que visam a mutação JAK2V617F.
(1) Eficácia clínica dos inibidores de JAK cinase
(1) ruxolitinibe
ruxolitinibe foi o primeiro inibidor de cinase JAK aprovado e o seu ensaio clínico associado de fase III, o ensaio COMFORT, incluiu doentes com MF que estavam em risco intermédio 2 ou alto risco para IPSS, tinham um baço pelo menos 5cm abaixo da caixa torácica e uma contagem de plaquetas >100×109/L. Este estudo não só confirmou a eficácia do ruxolitinibe na redução do baço, como também demonstrou que o ruxolitinibe era eficaz em A sua diferença na melhoria dos sintomas sistémicos e da qualidade de vida dos pacientes foi estatisticamente significativa, melhorando a sobrevivência dos pacientes e reduzindo o risco de morte em cerca de 50%. Dados do estudo COMFORT II mostraram anteriormente que alguns pacientes com MF tratados com ruxolitinibe tiveram uma redução variável na carga alela mutante JAK2V617F. O estudo COMFORT foi o primeiro a relatar uma correlação entre o alargamento do baço e o prognóstico, com um aumento de 9% do risco de morte por cada 50ml de aumento do volume do baço. Os efeitos secundários mais comuns do ruxolitinibe foram a anemia e a trombocitopenia. Os níveis de hemoglobina atingem o seu ponto mais baixo na semana 12 (diminuição de aproximadamente 10%) e estabilizam aproximadamente 10g/L abaixo da linha de base na semana 24, com as plaquetas a diminuir aproximadamente 40% antes de atingirem um estado estável. Contudo, a interrupção do tratamento devido a anemia grave ou trombocitopenia foi rara (<1% em todos os grupos do ensaio) e a anemia e a trombocitopenia podiam ser melhoradas através da redução da dose de ruxolitinibe. No estudo COMFORT, a incidência de reacções adversas não hematológicas de grau 3/4 era baixa, mas as infecções eram relativamente comuns.
② Outros inibidores de kinase JAK
a. fedratinibe (SAR302503)
O ensaio clínico de fase D de fedratinib (JAKARTA-2), recentemente concluído, mostrou alguns benefícios terapêuticos deste agente em MF. O estudo subsequente da fase III (JAKARTA) em doentes intolerantes ou ineficazes ao ruxolitinibe mostrou efeitos terapêuticos do fedratinib a médio prazo, mas o ensaio foi interrompido devido ao elevado número de casos de encefalopatia de Wernicke.
b. pacritinibe (SB1518)
O pacritinibe é um inibidor de JAK2 e FLT3 e em ensaios clínicos iniciais causou um grau inferior de depressão da medula óssea mas nenhuma anemia grave que exigisse transfusão de sangue. Está em curso um ensaio clínico fase III (PERSIST-1) de pacritinibe oral para MF com plaquetas baixas e esplenomegalia sintomática (incluindo PET-MF, PPV-MF e PMF)
c. momelotinibe (CYT387)
O momelotinib é um inibidor JAK1/JAK2 que completou agora os ensaios clínicos da Fase I/II. A principal vantagem é a redução da dependência transfusional: 49 dos 72 pacientes dependentes de transfusão tiveram alta transfusional e foram mantidos durante 12 semanas. os ensaios clínicos de fase III do momelotinib estão em curso para confirmar ainda mais a sua fiabilidade na redução da dependência transfusional.
d. Outros inibidores de cinase JAK
Outros inibidores de cinase JAK incluem BMS-911543, NS-018, INCB-039110 e outros. Este último é um inibidor selectivo de JAK1 que reduziu os sintomas sistémicos em 75% do grupo humano e reduziu o tamanho do baço em 14% dos sujeitos.
(2) Segurança dos inibidores de cinase JAK
Foram recentemente levantadas três preocupações de segurança relativamente aos inibidores da cinase JAK, incluindo a síndrome da abstinência, a toxicidade neurológica e o risco de infecção. Os primeiros relatórios mostraram uma síndrome inflamatória significativa e de mau prognóstico após a descontinuação do ruxolitinibe, e não foram observadas reacções adversas persistentes semelhantes durante os 3 anos de seguimento subsequentes, sugerindo que tais reacções podem ser uma síndrome inflamatória de retirada grave devido à descontinuação do ruxolitinibe e que o tamanho do baço deve ser acompanhado de perto se, durante o tratamento com ruxolitinibe Se o baço continuar a crescer durante o tratamento com ruxolitinibe, os sintomas associados ao MF podem voltar aos níveis de base ou mesmo continuar a progredir após a descontinuação do medicamento. Portanto, quando a interrupção do tratamento com ruxolitinibe é considerada, a dose deve ser gradualmente reduzida ou combinada com a terapia com corticosteróides.
Os ensaios clínicos de fedratinibe e XL109 foram recentemente interrompidos devido ao desenvolvimento de neurotoxicidade no XL109 como resultado de fedratinib induzindo sintomas semelhantes à encefalopatia de Wernicke. Embora o ruxolitinibe tenha tido poucos efeitos adversos semelhantes, é ainda necessária uma revisão crítica desta classe de compostos e é necessário esclarecer se os inibidores JAK/STAT afectam o metabolismo da tiamina ou afectam outras vias neurais dependentes do JAK/STAT.
No estudo COMFORT, os pacientes MF tratados com ruxolitinibe tinham uma probabilidade ligeiramente mais elevada de desenvolver infecção. Outros relatórios relevantes que destacam infecções graves em doentes tratados com inibidores de cinase JAK incluem pneumonia criptocócica, toxoplasma reticulose bilateral, reactivação do vírus da hepatite B e um caso de encefalopatia cerebral multifocal progressiva de matéria branca. Houve um caso de infecção por Mycobacterium tuberculosis no estudo COMFORT-II; e recentemente, foi relatado um caso de tuberculose linfonodal em dois dos 20 pacientes com MF tratados com ruxolitinibe em áreas com uma elevada incidência de tuberculose. Possíveis mecanismos de susceptibilidade à infecção incluem inibição da proliferação, activação e migração de células dendríticas de origem mononuclear e inibição significativa da proliferação e diferenciação das células T após exposição ao ruxolitinibe. É portanto necessário esclarecer se os efeitos dos inibidores de JAK cinase sobre o sistema imunitário são gerais ou específicos. Estão em curso estudos relacionados.
(3) Inibidores de cinase não-JAK
① Interferon
Interferon tem sido relatado para melhorar as anomalias moleculares e reduzir o tecido fibroso da medula óssea ± teve produção no início de MF.
(ii) Everolimus
Everolimus, um inibidor de mTOR, demonstrou uma remissão completa dos sintomas sistémicos e prurido em 69% e 80% dos sujeitos em estudos clínicos de fase I/II em 30 pacientes, respectivamente. A taxa de eficácia global foi de 60% (8 remissões principais, 7 remissões parciais e 3 remissões menores) utilizando os critérios de eficácia do Grupo de Trabalho Europeu MF e 23% (1 remissão parcial e 6 melhorias clínicas) utilizando os critérios do IWGMRT.
(iii) Pabisterostat
Pabisterostat é um inibidor de pan deacetylase e um paciente conseguiu uma remissão quase completa após 16 meses de tratamento com este inibidor.
(iv) Pomalidumida
A pomalidumida é um agente imunomodulador. A Pomalidumida foi considerada muito eficaz na melhoria da anemia em ensaios clínicos de fase II. Contudo, na fase III dos ensaios clínicos (RESUME), a pomalidumida não melhorou significativamente a dependência transfusional em comparação com as actuais “opções de tratamento mais eficazes” tais como andrógenos, interferon, eritropoietina e placebo, embora tenha sido eficaz na melhoria da trombocitopenia.
⑤ Sinalização de porcos-espinhos
Estudos têm demonstrado anormalidades na via de sinalização do ouriço-cacheiro em tumores malignos hematológicos. Num modelo de rato de MF, foram encontradas anomalias na sinalização de porcos-espinhos e TGF-β1, mTOR e p53. A combinação de inibidores JAK2 e Hedgehog foi recentemente relatada para melhorar a eficácia em modelos de rato. estão em curso ensaios clínicos de erismodegib (LDE225) e ruxolitinib em combinação para PMF.
(vi) Agentes relacionados com a lisiloxidase
A lisil oxidase (LOX) e a lisil oxidase (LOXL) catalisam a ligação cruzada de colagénio e elastina e são aberrantemente expressas em doentes de PMF. O uso de um anticorpo monoclonal AB-0023 contra LOXL2 foi considerado terapêutico em modelos de tumores de roedores. simtuzumab (GS-6624), um AB-0023 humanizado, é seguro e bem tolerado em doentes com doenças hepáticas e encontra-se actualmente em ensaios de fase II para fibrose pulmonar e hepática.
(vii) imetelstat (GRN163L)
imetelstat é um inibidor da telomerase. Foi encontrada uma maior actividade de telomerase em doentes com MF. Nove dos 22 pacientes com MF tratados com imetelstat foram eficazes, e quatro pacientes tiveram inversão de MF e correcção da morfologia anormal dos megacariócitos. No entanto, ocorreu uma severa mielossupressão e espera-se que mais dados apoiem isto.
(4) Terapia combinada de PMF
O uso de inibidores de cinase JAK em combinação com drogas convencionais ou experimentais é de grande importância no tratamento de MF e na melhoria do prognóstico dos doentes com MF. No entanto, existem desafios significativos na avaliação da eficácia destas terapias experimentais: para determinar a sobrevivência global ou a sobrevivência sem leucemia, são necessárias grandes populações de doentes e observação a longo prazo. A taxa de resposta em volume de baço (ou seja, a proporção de redução do baço) é agora o parâmetro padrão ou primário para determinar a eficácia do DPP, mas ainda é necessário encontrar novos indicadores observacionais, tais como carga alélica, contagem de células CD34, classificação MF e outras assinaturas genéticas, para facilitar a rápida determinação da eficácia através de alterações nestes indicadores indirectos ao seleccionar novos agentes ou terapias combinadas.
(i) panobinostato em combinação com ruxolitinibe
A combinação de panobinostato e ruxolitinibe tem sido bem tolerada e eficaz no tratamento de MF, mesmo em doses mais baixas do que em monoterapia, e demonstrou reduzir o tamanho do baço e melhorar os sintomas sistémicos associados a MF.
② ruxolitinibe em combinação com interferão peguilado
ruxolitinibe em combinação com interferão peguilado conseguiu uma rápida remissão molecular de MF e foi bem tolerado.
(iii) inibidor da cinase JAK combinado com transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
Em pacientes com MF que são susceptíveis de se submeterem ao TCTH alogénico mas têm um baço significativamente aumentado e sintomas sistémicos graves, a utilização de inibidores da cinase JAK pode reduzir rapidamente o tamanho do baço e melhorar o estado geral do paciente para assegurar o transplante. Estão actualmente em curso dois ensaios, incluindo os resultados do estudo JAK-ALLO em França, que mostraram que a utilização de ruxolitinibe antes do HSCT alogénico pode ter toxicidade imprevisível e grave: síndrome de lise tumoral (3 casos) e choque cardiogénico (3 casos); estes efeitos adversos devem ser cuidadosamente considerados noutros ensaios clínicos prospectivos e na prática clínica.
4. questões e perspectivas
A profundidade da investigação sobre a patogénese de PMF e o desenvolvimento de novos tratamentos nos últimos anos, bem como o benefício contínuo dos pacientes de novos regimes, é de facto encorajador. No entanto, a segurança e eficácia a longo prazo destes novos regimes deve ser avaliada. O desenvolvimento de inibidores de cinase JAK e terapias combinadas trará esperança a mais pacientes com PMF.