A mielofibrose primária (PMF) é uma doença mieloproliferativa clonal causada por anomalias nas células estaminais hematopoiéticas (HSC) e é uma neoplasia mieloproliferativa negativa BCR-ABL (MPN) juntamente com PV e ET. O PMF caracteriza-se pela proliferação de tecido fibroso na medula óssea e hemopoiese extramedular, com anemia progressiva, esplenomegalia, células ingénuas do sangue periférico, glóbulos vermelhos da lágrima e aspiração seca da medula óssea, acompanhada de sintomas sistémicos tais como febre, mal-estar, suores nocturnos e emaciação. O pior prognóstico entre as NMP, com uma sobrevivência mediana de aproximadamente 5 anos e eventual progressão para a falência da medula óssea ou transformação em leucemia aguda.
Tabela 1 Grupos de risco DIPSS-plus
Grupo de risco Valor integral Mediana de sobrevivência (anos)
Baixo risco 0 15,4
Risco intermédio-1 1 1 6,5
Risco intermédio-2 2-3 2.9
Alto risco ≥4 1.3
Em 2009 o International Collaborative Group (IWG-MRT) promulgou o International Prognostic Score System (IPSS) para PMF, mas apenas para pacientes com doença inicial não tratada. 2010 assistiu à introdução do International Dynamic Prognostic Scoring System (DIPSS) para pacientes em qualquer ponto da sua doença. Mais recentemente, foi proposta uma versão melhorada do Sistema Internacional de Pontuação Dinâmica Prognóstica (DIPSS-plus), combinando informação prognóstica sobre cariótipo, contagem de plaquetas e estado de transfusão (Tabela 1). Factores de mau prognóstico incluíram idade >65 anos, sintomas sistémicos (perda de peso >10% 1 ano antes do diagnóstico, febre inexplicável, suores nocturnos graves durante mais de 1 mês), HGB <100 g/L, PLT <100 × 109 wbc="">25 × 109/L, células primitivas do sangue periférico ≥0.010, dependência transfusional, cariótipo pobre [cariótipo complexo, +8, -7/7q- i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- ou 11q23] [1].
As opções de tratamento para PMF incluem o transplante de células estaminais hematopoiéticas, medicamentos convencionais, esplenectomia cirúrgica, radioterapia, e terapia com medicamentos para ensaios clínicos. As estratégias de tratamento são seleccionadas de acordo com subgrupos prognósticos, e foi sugerido que as opções de tratamento fossem seleccionadas com base na pontuação prognóstica DIPSS-plus (Figura 1) [2].
Figura 1 Opções de tratamento para doentes com mielofibrose primária
I. Transplante alogénico hematopoiético de células estaminais (allo-HSCT)
Allo-HSCT é a única cura possível para DPP e é indicado para pacientes com um mau prognóstico e um doador adequado. allo-HSCT foi realizado em 51 pacientes com DPP com pré-tratamento claro e não claro. e 32%, e a incidência de doença crónica de enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) foi de 30% e 35%, respectivamente. A eficácia do TLC-ALVO-MEDULAR claro e não claro é comparável, sendo o primeiro adequado para pacientes mais jovens e o segundo para pacientes mais velhos ou para aqueles que não podem tolerar o transplante de um medular claro devido a complicações. Para pacientes que tiveram uma recaída após o transplante, foi sugerida a infusão de linfócitos do doador para actuar como agente de enxerto-versus-mielofibrose (GVM).
Os factores de mau prognóstico para allo-HSCT incluem IPSS de risco intermédio-II/alto risco, dependência transfusional, cariótipo pobre, doador não relacionado ou doador irmão HLA não compatível, idade avançada, esplenomegalia significativa e mielosclerose [4]. Os resultados de um estudo multicêntrico mostraram que as taxas de sobrevivência global a 1 e 3 anos sem transplante em pacientes com DPP de alto ou médio risco com indicações para transplante variaram de 70,5% a 90,5% e 55,0% a 77,2% [5]. Por conseguinte, a decisão de transplantar ou não transplantar tem de ser tomada tendo em conta o subgrupo prognóstico de pacientes e a qualidade de sobrevivência esperada.
II. terapia convencional de medicamentos e progresso
1. melhoria da anemia: o tratamento é iniciado quando o HGB é <100g/L. Os medicamentos convencionais incluem glucocorticóides (0,5-1,0 mg kg-1 d-1), andrógenos (Danazol 200 mg 3 vezes por dia ou Stanozolol 2 mg 3 vezes por dia), eritropoietina (EPO) (30-50.000 U/semana, injecção subcutânea) e imunomoduladores, com uma taxa de resposta de 30%-40% para a anemia PMF tratada com monoterapia. Os pacientes primários podem ser tratados com uma combinação de andrógenos e corticosteróides durante pelo menos 3 meses, com andrógenos continuados e corticosteróides cónicos se eficazes[6]. A EPO é indicada para pacientes com EPO sérica <100 U/L, é menos eficaz em pacientes dependentes de transfusão e pode piorar a esplenomegalia quando usada em pacientes com esplenomegalia moderada ou maior. Todos os fármacos acima mencionados apresentam deficiências e o fármaco adequado é escolhido de acordo com a idade e tolerância do paciente.
Os imunomoduladores têm anti-angiogénicos, regulação de TNF-α e IL-6, regulação de IL-2 e IFN-α e aumento da proliferação e actividade da célula T e da célula NK. A talidomida melhora a anemia, a trombocitopenia e a esplenomegalia em doentes com PMF nas dosagens de 100-400mg/d apenas, com uma eficácia global de aproximadamente 60% começando com pequenas doses (50-100mg/d). Os principais efeitos adversos incluem neurotoxicidade, obstipação, trombocitose, sonolência, dor de cabeça, boca seca e erupção cutânea, que não são tolerados por alguns pacientes.
Mesa et al[7] utilizaram talidomida de dose baixa (50mg/d) em combinação com prednisona (dose inicial 0.5mg・kg-1・d -1) para tratar 21 pacientes com PNF, e a prednisona foi cónica após 3 meses, 20 deles completaram 3 meses de tratamento com uma taxa efectiva global de 62%; 6 dos 8 pacientes com PLT <100×109/L (75%) tiveram um aumento das plaquetas de 50% ou mais após o tratamento. Weinkove et al[8] também utilizaram talidomida (5mg/d) em combinação com prednisona ( Weinkove et al[8] também trataram 21 doentes com MF (15 com PMF e 6 com MF após PV/ET) com talidomida (5 mg/d) em combinação com prednisona ( 0,5 mg kg-1 d-1). A duração média da eficácia foi de 16 semanas e os efeitos adversos foram ligeiros, na sua maioria de grau 1 a 2. A taxa de resposta da talidomida à anemia PMF é de 20%-30%, mas é particularmente indicada para doentes com anomalias cromossómicas del(5q) e precisa de ser monitorizada de perto para a toxicidade mielossupressora.
2. para reduzir a esplenomegalia.
(1) Quimioterapia: A hidroxiureia (20-30mg/kg, 2-3 vezes por semana ou 1,5g/d) é preferível e tem uma taxa efectiva de redução do baço de cerca de 40%. 2009 American Blood Annual Meeting Siragusa et al. apresentaram um estudo sobre hidroxiureia para o tratamento da esplenomegalia em doentes com PMF. Os resultados mostraram uma taxa de resposta global de 35%, com taxas de resposta de 10%, 67% e 33% em pacientes com mutação JAK2 V617F negativa, carga alélica <50% e carga alélica >50%, respectivamente. A taxa de resposta à hidroxiureia foi portanto significativamente mais elevada em pacientes com mutação negativa JAK2 V617F do que naqueles que eram negativos. Os principais efeitos adversos da hidroxiureia incluem leucopenia, anemia ou morfologia anormal dos glóbulos vermelhos, trombocitopenia, sintomas gastrointestinais, úlceras de pele ou mucosas e sintomas neurológicos. Os pacientes ineficazes com hidroxiureia podem escolher outros medicamentos de quimioterapia. Os medicamentos recomendados pela European Leukaemia Network incluem cladribina (5mg m-2-d -1, 2h de infusão para 5d, 1 curso por mês, repetido para 4-6 cursos), mafran (2,5mg 3 vezes por semana), e leucovorin (2-6mg/d)[9]. 6-Thioguanine (6-TG) e outros agentes alquilantes são também utilizados no tratamento de PMF. Fontana et al[10] relataram que a combinação de danazol (200-800mg/d) com agentes quimioterápicos intermitentes (leucovorina 2-4mg/d ou 6-TG 50-100mg/d ou com citarabina 100-200mg/m cápsula) foi eficaz e bem tolerada no tratamento de pacientes idosos com mielofibrose. É bem tolerado e pode ser utilizado como tratamento alternativo para pacientes idosos.
(2) Radioterapia: Os pacientes com dor esplénica severa, esplenomegalia significativa com contra-indicações à esplenectomia, derrame peritoneal devido a metaplasia mielóide peritoneal, compressão da medula espinal ou tumores hematopoiéticos fibrosos extramedulares podem ser tratados com radioterapia. A redução do baço é eficaz, mas o efeito não é duradouro (3-6 meses). A radioterapia é mais adequada para doentes com hematopoiese extramedular não hepatoesplénica, com resultados significativos em doses baixas (100-500 cGy em 5-10 fracções), mas pode ocorrer morte relacionada com o tratamento e hemocitopenia persistente.
(3) Splenectomia: para doentes com esplenomegalia sintomática, anemia refractária dependente de transfusão de glóbulos vermelhos, trombocitopenia refractária e hipertensão portal sintomática que falharam o tratamento conservador. Contra-indicações à cirurgia.
①Active hepatite;
②Severe doença pulmonar e cardiovascular;
(iii) Alta contagem de plaquetas. A esplenectomia alivia os sintomas da compressão local (50%), melhora a anemia (50%), melhora a trombocitopenia (30%) e alivia a hipertensão portal (40%), com uma eficácia de aproximadamente 1 ano e uma sobrevivência mediana de aproximadamente 2 anos. As principais complicações incluem trombocitose extrema e leucocitose com um excesso de células primitivas [11]. Risco de trombocitose e trombose. A trombocitopenia grave é um sinal de transformação leucémica iminente e a excisão do baço não tem efeito favorável no prognóstico global desses pacientes. A esplenomegalia é um factor de mau prognóstico para os pacientes propostos para transplante de células hepáticas hematopoiéticas, pelo que se recomenda que os pacientes com um baço significativamente aumentado sejam esplenectomizados antes do transplante.
Melhoria dos sintomas sistémicos: pensa-se agora que os sintomas sistémicos estão relacionados com a libertação de citocinas pró-inflamatórias (IL-6). O tratamento com redução esplénica pode geralmente aliviar os sintomas sistémicos.
III. terapia experimental de medicamentos e progresso
Os medicamentos actuais são maioritariamente paliativos e não podem alterar o curso do DPP, quanto mais curá-lo, pelo que vários novos medicamentos estão a ser activamente colocados em ensaios clínicos.
1, inibidores JAK2: A mutação JAK2 V617F ocorre em cerca de metade dos doentes com PMF. após a mutação JAK2 V617F, mesmo sem a presença de sinais de crescimento, desaparece a inibição do domínio JH2 pseudoquinase do domínio JH1 kinase, de modo que a região JH1 com a composição da actividade da linha tirosina cinase, continua a fosforilação das moléculas de sinalização a jusante. Os inibidores JAK2 comummente utilizados estão divididos em específicos (Classe I) e não específicos (Classe II), com a Classe I visando principalmente moléculas da família JAK e a Classe II visando simultaneamente outras moléculas tais como FLT3 e PKC.
O INCB018424 (ruxolitinibe) é um inibidor selectivo JAK1/2 altamente eficaz, oralmente biodisponível, e é actualmente a terapia orientada mais próxima da aplicação clínica. O ensaio clínico de fase II [12] seleccionou 153 doentes com MF (PMF e doentes MF pós-PV/ET), incluindo aqueles que eram ineficazes, intolerantes ou recaíram no seu tratamento original. Os resultados confirmaram a eficácia clínica do INCB018424 em doentes com MF. A dose máxima tolerada foi de 25mg duas vezes por dia ou 100mg uma vez por dia durante uma duração mediana de 14,7 meses. A dose inicial de 15mg duas vezes por dia foi a mais eficaz e segura, com 17 dos 33 pacientes (52%) a apresentarem uma rápida melhoria dos sintomas sistémicos e uma redução de >50% no tamanho do baço durante mais de 12 meses. INCB018424 também foi eficaz em doentes sem a mutação JAK2 V617F. INCB01824 também reduziu os níveis de citocinas inflamatórias como IL-6 e TNF-α no sangue periférico. 3 de 153 doentes convertidos em leucemia aguda (AL) no prazo de 15 meses, sugerindo que INCBO18424 pode ter reduzido o risco de conversão em doentes com MF. INCB018424 foi bem tolerado, com uma taxa de efeitos adversos não hematológicos inferior a 10%, na sua maioria de grau 1 a 2, e uma interrupção abrupta do medicamento poderia causar uma “recuperação de citocinas”, levando a uma recaída dos sintomas. Os principais efeitos adversos hematológicos são a mielossupressão dose-relacionada, sendo a trombocitopenia reversível a mais comum. Foram recentemente notificados dois casos (1,3%) de síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS) após a descontinuação do medicamento.
A eficácia e segurança do TG101348, um inibidor oral JAK2 altamente selectivo para JAK2, foi investigado num ensaio clínico multicêntrico fase I/II [13] em 59 pacientes com MF (44 com PMF e 15 com pós-PV/ET MF). A dose máxima tolerada foi determinada em 680 mg/d para 28 d. Após 6 cursos, 73% dos pacientes tinham completado 6 cursos, altura em que 39% dos pacientes tinham um baço significativamente reduzido e 57% dos pacientes com elevada contagem de leucócitos e 90% dos pacientes com elevada contagem de plaquetas tinham normalizado a sua contagem de células. 47% dos pacientes tinham um baço reduzido e 56% dos pacientes tinham normalizado os seus leucócitos e plaquetas após 12 cursos. TG101348 também reduziu o nível de citocinas pró-inflamatórias no sangue e mais de metade dos pacientes mostraram uma rápida melhoria no suor nocturno, fadiga, comichão na pele e tosse. Além disso, o TG101348 reduziu significativamente a carga genética da mutação JAK2 V617F. Os efeitos adversos foram a elevação reversível da amilase sérica e maiores reacções gastrointestinais, com a incidência de náuseas, vómitos, diarreia, anemia e trombocitopenia (grau 3-4) a 3%, 3%, 10%, 35% e 24%, respectivamente, independentemente da dose.
CEP-701 (lestaurtinibe) é um inibidor oral AK2 e FLT3 que inibe tanto o tipo mutante como o tipo selvagem JAK2. 22 pacientes com JAK2 V617F-positivo MF (PMF e pós-PV/ET MF), incluindo pacientes recidivados, refractários, recém-diagnosticados, intermediários sintomáticos ou de alto risco, foram seleccionados para o ensaio clínico de fase II[14], numa dose de 80 mg duas vezes por dia. Seis destes pacientes (27%) conseguiram uma melhoria clínica (critério IWG-MRT), três tiveram uma redução do baço de 50% ou superior, dois estavam sem transfusão, e um teve uma redução do baço de 50% ou superior e um aumento de 100% ou superior nos valores absolutos de plaquetas e neutrófilos. O CEP-701 não reduziu significativamente os níveis de citocinas nos doentes e não foi observada qualquer redução na carga genética JAK2 V617F.
Oito pacientes (36%) sofreram efeitos adversos de grau 3 ou 4, principalmente mielossupressão (14% anemia e 23% trombocitopenia) e reacções gastrointestinais (72% diarreia, 50% náuseas e 27% vómitos). O estudo multicêntrico fase I/II do CEP-701, realizado pelo US Myeloproliferative Disease Research Consortium, utilizou diferentes doses e formas de dosagem do CEP-701, incluindo a solução oral CEP-701 (80-100mg duas vezes por dia) e cápsulas (100-160mg duas vezes por dia), com resultados preliminares mostrando um efeito moderado na redução do baço, redução de leucócitos, melhoria do estado dependente de transfusão e redução de JAK2 V617F A carga foi moderadamente eficaz, com uma elevada incidência de reacções gastrointestinais, e as cápsulas foram melhor toleradas do que a solução oral.
A eficácia dos inibidores de JAK2 em doentes com PMF é clara, mas há limitações na eficácia dos inibidores de JAK2, uma vez que os genes mutantes em PMF também incluem MPL, CBL, LNK, etc. Os inibidores de JAK2 actuam não só sobre JAK2 mas também sobre outras moléculas como FLT3, que produzem diferentes graus de efeitos adversos.
2. inibidores da deacetylase Histone (HDAC): A família HDAC é constituída por 18 genes. A análise quantitativa da expressão e actividade do mRNA HDAC classe I-III em células CD34+ de doentes com PMF mostrou um aumento da expressão do HDAC1, 2, 6, 8, 10 e SIRT1, 2, 3, 5, 7, enquanto a expressão HDAC4, 5, 11 e SIRT4 foi desregulada [15]. Os inibidores HDAC identificados até agora são classificados por estrutura nos seguintes tipos: ácidos gordos de cadeia curta, oxoácidos, tetrapeptídeos cíclicos, benzoato de amónio, cetonas electrofílicas e tipos não classificados.
ITF2357 (givinostat) é um inibidor sintético HDAC de classe I e II. 12 pacientes com PV, 1 paciente com ET e 16 pacientes com MF (PMF e pós-PV/ET MF), todos portadores da mutação JAK2 V617F, foram seleccionados para o ensaio de fase IIA [16]. A dose inicial era de 50 mg duas vezes por dia e a duração média da administração era de 20 semanas. Os resultados mostraram que o ITF2357 reduziu o prurido e o baço em doentes com MF em 38%. 7 doentes com MF completaram o curso de 24 semanas, 2 dos quais conseguiram uma melhoria clínica e 5 conseguiram uma doença estável (critérios IWG-MRT). Os efeitos adversos foram principalmente de grau 1 a 2, incluindo principalmente diarreia (62%), náuseas (10%), gastroparese (7%), anemia (21%), trombocitopenia (10%) e fadiga (17%), e foram bem tolerados. Os ensaios in vitro demonstraram que o ITF2357 é mais inibidor das células positivas JAK2 V617F e que a concentração necessária para inibir o crescimento das linhas celulares negativas JAK2 V617F é 100-250 vezes superior à necessária para inibir as linhas celulares positivas [17].
O inibidor HDAC LBH589 induziu sinergicamente apoptose em células MPN com o inibidor JAK2 TG101209 [18]. resultados preliminares de um ensaio fase IA/II de LBH589 apresentado na Reunião Anual 2009 da Sociedade Americana de Hematologia mostrou que em 10 pacientes com PMF e 3 pacientes com MF após PV, 9 pacientes mostraram uma redução no tamanho do baço e sintomas sistémicos, com eficácia duradoura 39 meses.
O ensaio clínico fase II de 5-azactidina, um inibidor da enzima de metilação do ADN [19], incluiu 34 doentes com MF (PMF e pós-PV/ET MF) a uma dose de 75 mg/m2 subcutaneamente durante 7 d durante 4 semanas. 8 doentes (24%) tiveram um efeito após 5 meses, dos quais 1 (3%) teve uma remissão parcial com duração A duração da remissão foi superior a 22 meses; 7 (21%) tiveram uma melhoria da cama (critério IWG-MRT), que foi mantida por um período médio de 4 meses. Os efeitos adversos foram principalmente mielossupressão, com neutropenia de 3-4 graus em 10 casos (29%).
4. Inibidor de transferência de farnesilase: Mesa et al [20] lideraram um ensaio clínico fase II de R11577 (tipifarnib). O estudo foi realizado em 34 pacientes com MF (PMF e pós-PV/ET MF) a uma dose de 300 mg administrada duas vezes por dia durante 3 semanas, com 4 semanas como curso de tratamento. A duração média da administração foi de 4,6 meses e as taxas de eficácia para o tratamento da hepatoesplenomegalia e da anemia foram de 33% e 38%. No entanto, não houve alterações significativas no grau de mielofibrose, angiogénese ou estado citogenético dos pacientes. Os efeitos adversos incluem mielossupressão, neurotoxicidade, mal-estar, erupção cutânea e hiponatraemia.
5. pomalidomida: um ensaio clínico multicêntrico fase II duplo-cego do imunomodulador pomalidomida de terceira geração [21] pacientes aleatorizados com MF (PMF e pós-PV/ET MF) para quatro grupos de tratamento: pomalidomida (2mg/d) combinada com placebo, pomalidomida (2mg/d) combinada com prednisona A eficácia da pomalidomida no tratamento da anemia após 3 cursos de tratamento foi de 38%, 23%, 40% e 25%, respectivamente, no curso 28-d, e o estado de mutação e cariótipo JAK2 V617F não afectou a eficácia. Os principais efeitos adversos da pomalidomida incluem neutropenia e trombose, que são significativamente menos neurotóxicos do que a talidomida e significativamente menos mielossupressores do que a ralidomida. O aumento da dose de pomalidomida (>2 mg/d) aumenta o efeito miosupressor, mas não melhora a eficácia [22]. Um ensaio clínico recente da fase II de Begna et al [23] mostrou que uma pequena dose (0,5mg/d) de pomalidomida era significativamente mais eficaz em pacientes JAK2 V617F-positivos do que naqueles que eram negativos.
6. interferão-alfa recombinante: o interferão-alfa tem uma eficácia extremamente limitada em doentes com anemia grave ou esplenomegalia e a sua utilização é limitada por um elevado número de efeitos adversos. silver et al [24] seleccionaram 17 doentes com interferão-alfa de baixo risco intermédio-1 (IPSS) e deram interferão-alfa recombinante-2a 50 ~ 3 milhões de U 3 vezes por semana ou interferão peguilado alfa-2a 45 μ ou 90 μ uma vez por semana, dos quais 2 casos tiveram remissão completa, 7 casos tiveram remissão parcial, 1 caso teve melhoria clínica, 4 casos tiveram doença estável, e 3 casos tiveram progressão da doença (critérios IWG-MRT), com uma taxa de resposta global de mais de 80% e pequenos efeitos adversos, todos eles toleráveis.
IV. Resumo e perspectivas
Os mecanismos moleculares da ocorrência de PMF são complexos, incluindo múltiplas alterações genéticas e cromossómicas, e a combinação de drogas pode ser suficiente para inverter o processo de PMF e restaurar a função hematopoiética da medula óssea. Os mecanismos moleculares do desenvolvimento de PMF precisam de ser melhor elucidados. É necessário identificar medicamentos mais específicos para aumentar a eficácia terapêutica e reduzir os efeitos terapêuticos adversos. Além disso, são necessários mais ensaios laboratoriais e clínicos para determinar se os fármacos e as doses adequadas para pacientes nos países ocidentais são também adequadas para pacientes na China.