1. conceito básico de PMF
O PMF é uma doença clonal proveniente de células estaminais hematopoiéticas da medula óssea e manifesta-se na proliferação excessiva de tecido fibroso da medula óssea. As principais características são anemia, aspiração seca frequente da medula óssea e biopsia confirmada de hiperplasia do tecido fibroso da medula óssea. Os glóbulos vermelhos semelhantes à teardropia são vistos no sangue periférico e a hepatoesplenomegalia está presente.
2. etiologia e patogénese da DPP
A etiologia é desconhecida. A radiação, certos agentes de contraste e solventes industriais (por exemplo benzeno, tolueno) podem aumentar o risco de doença.
Pode ocorrer em todos os grupos etários. É ligeiramente mais comum nos homens do que nas mulheres, e a idade média de início é de 65 anos. Uma idade de início superior a 65 anos é um indicador de um mau prognóstico. Os pacientes em crianças ocorrem geralmente com menos de 3 anos de idade.
O tempo médio de sobrevivência é de 3,5-5,5 anos. A taxa de sobrevivência de 10 anos é inferior a 20%.
Vinte por cento dos doentes irão converter-se a leucemia aguda (LA) no prazo de 10 anos.
3. sinais e sintomas de PMF
Principais sintomas
25% dos doentes não têm sintomas óbvios, apenas esplenomegalia ou células sanguíneas anormais no exame físico
Sintomas comuns: fadiga fácil, fraqueza, dispneia e palpitações (devido a anemia); saciedade precoce, desconforto no abdómen superior esquerdo (devido a esplenomegalia); perda de peso, suores nocturnos, hipotermia (devido a estado hipermetabólico)
A presença de sintomas sistémicos tais como perda de peso, suores nocturnos e febre é um indicador de um mau prognóstico
A esplenomegalia ou mesmo um baço gigante é a característica mais distintiva do PMF
Exame físico.
Baço gigante: firme, liso, sem ternura
Enfarte esplénico: endurecimento marcado com sons friccionais
Outros sinais.
Hepatomegalia: vista em 60% dos doentes
Palidez: visto em 60% dos pacientes
Petechiae: visto em 20% dos pacientes
gânglios linfáticos aumentados: visto em 20% dos doentes
Manifestações de hipertensão portal: vistas em 10% dos pacientes
4. características de rotina do sangue e medula óssea do DPP
Sangue de rotina e esfregaço de sangue periférico
Anemia. A hemoglobina abaixo de 10g/dl é um indicador de mau prognóstico
Os glóbulos vermelhos semelhantes às teardropas são vistos em esfregaços de sangue, que são exclusivos da doença e têm valor de diagnóstico como ajuda
Leucocitose precoce e leucopenia tardia. Uma contagem de leucócitos acima de 25 x10/L é um indicador de um mau prognóstico. Em particular, a leucocitose (>30×10/L) comporta um elevado risco de conversão para a leucemia aguda.
Podem ser vistos granulócitos de fase média e tardia, e mesmo alguns progranulócitos e granulócitos juvenis precoces estão presentes. As células progenitoras do sangue periférico ≥1% são um indicador de mau prognóstico.
Vê-se trombocitose precoce e trombocitopenia tardia.
Biópsia de rotina da medula óssea e da medula óssea
Os aspirados de rotina de medula óssea são frequentemente secos e são característicos da doença
A biopsia da medula óssea é necessária para confirmar o diagnóstico. Os espécimes de biopsia mostram proliferação activa da medula, megacariocitose, aumento de reticulócitos e distribuição desigual da reticulina.
As anomalias cromossómicas podem estar presentes em 50-60% dos doentes. O cariótipo anormal indica um mau prognóstico.
5. diagnóstico e pontuação de risco do DPP
Que testes são necessários para uma suspeita de diagnóstico de DPP?
(1) História detalhada e exame físico
(2) Exames de sangue de rotina e esfregaço de sangue periférico
(3) Rotina de medula óssea e biópsia de medula óssea, exame cromossómico da medula óssea
(4) Testes genéticos da medula óssea
Teste do gene BCR/ ABL: para excluir o CML.
Teste de mutação JAK2V617F: positivo em cerca de 50-60% dos doentes, utilizado como ajuda no diagnóstico
(5) A exclusão do MF secundário é particularmente importante
Outros tumores incluindo mieloma, linfoma e LMC podem ser associados à mielofibrose devido ao próprio tumor. Nestes casos, a mielofibrose pode ser revertida após o tratamento da doença subjacente. Do mesmo modo, doenças granulomatosas mielóides como a histoplasmose e a tuberculose também podem levar à mielofibrose.
6. tratamento PMF
Não há tratamento específico para PMF.
O principal objectivo do tratamento é melhorar a hematopoiese da medula óssea, corrigir a anemia, a hemorragia e aliviar os sintomas de compressão devido à esplenomegalia.
Após o diagnóstico de NMP, deverá ter uma discussão detalhada e aprofundada com o seu médico de cuidados primários para compreender o estado da sua doença, doença subjacente e situação financeira para escolher um plano de tratamento que lhe seja adequado.
(1) inibidores JAK2
Estes são a última geração de medicamentos orais para o tratamento de PMF. Estes incluem INCB018424 (Ruxolitinibe), CEP-701, XL019, TG101348 e ITF2357, dos quais INCB018424 (Ruxolitinibe) foi aprovado pela FDA dos EUA em Novembro de 2011 para o tratamento de pacientes com DPP de risco intermédio a elevado. Dezenas de pacientes estão actualmente inscritos em ensaios clínicos na China e o medicamento está a ser testado gratuitamente. Está previsto o seu lançamento na China no próximo ano. Os resultados do ensaio clínico internacional mostraram que o Ruxolitinib reduziu o tamanho do baço em mais de 35% em 41% dos pacientes com 24 semanas, e outros resultados mostraram que o fármaco melhorou o tempo de sobrevivência global dos pacientes com PMF. Os efeitos adversos mais comuns da droga foram trombocitopenia, anemia, diarreia e edema.
(2) Interferão
Interferon alfa (IFN-α) inibe a proliferação de linhas de megacariócitos e suprime a produção e libertação de factores de crescimento fibrilogénicos derivados de megacariócitos/placa, tais como PDGF e TGF-β, sugerindo que o IFN-α poderia ser utilizado no tratamento de PMF. Recentemente, o IFN-α demonstrou ser um agente hipocelular eficaz na fase hiperproliferativa precoce, mas tem uma eficácia extremamente limitada em doentes com mielofibrose grave que têm anemia grave ou citopenia alogénica. A dose habitual é de 3,5 x 106 unidades/dose três vezes por semana durante um mínimo de 12 meses.
(3) Hormonas
Os andrógenos podem melhorar a anemia em 1/3 a 1/2 dos doentes e os glicocorticóides podem melhorar a anemia grave ou trombocitopenia em 1/3 dos doentes. Assim, os doentes com anemia e/ou trombocitopenia podem ser tratados inicialmente com uma combinação de andrógenos (stanozolol, 6mg/d ou danazol, 200mg, oralmente, q6h ou q8h) e glicocorticóides (prednisona, 40mg/d) para pelo menos 3 meses.
(4) Imunomoduladores
A talidomida tem efeitos anti-angiogénicos, imunomoduladores e desreguladores nos níveis de TNF-α e melhora a anemia, trombocitopenia e esplenomegalia em doentes com PMF. A eficácia global da talidomida é de aproximadamente 60%, numa dosagem de 100 mg a 400 mg/d apenas. Os principais efeitos adversos incluem sonolência, fadiga, obstipação, tonturas, depressão e tremores. Melhor em combinação com prednisona
Como droga imunomoduladora de segunda geração (IMiD), a lenalidomida é mais estável quimicamente do que a talidomida e tem efeitos antitumorais e imunomoduladores mais fortes, ao mesmo tempo que supera os efeitos adversos comuns da talidomida. A lenalidomida pode ser utilizada como agente único ou em combinação com prednisona.
(5) Transplante de células estaminais hematopoiéticas
O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (Allo-HSCT) é a única cura promissora para PMF até à data. Os principais factores que afectam o resultado do transplante são o pré-transplante Hb<100g/L, a mielosclerose e a GVHD aguda e crónica grave após o transplante. a esplenectomia pré-transplante pode reduzir o implante retardado e é, portanto, recomendada em pacientes com baços significativamente aumentados. Os doentes mais jovens com pior prognóstico podem ser tratados com Allo-HSCT se houver um doador adequado relevante disponível. O transplante autólogo hematopoiético de células estaminais (Auto-HSCT) é outra opção de tratamento para pacientes com idade >45 anos que falharam o tratamento convencional.
(6) Quimioterapia
Agentes quimioterápicos orais: Maryland e outros agentes alquilantes, 6-TG, hidroxiureia reduziram o tamanho do baço e fígado em alguns pacientes, melhoraram sintomas como suores nocturnos e perda de peso, aumentaram a hemoglobina, reduziram a contagem de plaquetas e o conteúdo de fibras de medula óssea, com uma taxa efectiva de 40%.
Agentes quimioterápicos intravenosos: Cladribina, Decitidina (DAC), azactidina (5AC), Tipifarnib pode ser experimentado com uma taxa efectiva de 20%.
(7) Splenectomia
Indicação: esplenomegalia dolorosa;
transfusão maciça de sangue ou anemia hemolítica refractária;
Trombocitopenia grave;
hipertensão portal.
Contra-indicações à cirurgia:
Hepatite activa;
Doenças pulmonares e cardiovasculares graves;
Elevada contagem de plaquetas.
(8) Radioterapia esplénica
As indicações para uso clínico são.
(i) Dores severas na região esplénica (enfarte esplénico);
(ii) esplenomegalia significativa com contra-indicações à esplenectomia;
(iii) ascite devido à metaplasia mielóide peritoneal;
(iv) Dores esqueléticas localizadas graves;
⑤ tumor hematopoiético extramedular fibroso.
Limitações: curta duração da manutenção
7) Avaliação da eficácia do DPP
Critérios de consenso do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para resposta ao tratamento da mielofibrose com metaplasia mielóide
1. remissão completa (CR)
(1) Desaparecimento completo dos sinais e sintomas relacionados com a doença, incluindo a hepatoesplenomegalia palpável.
(2) A remissão da contagem de sangue periférico é definida como Hb ≥ 110 g/L, PLT ≥ 100 x 109/L e ANC ≥ 1 x 109/. Além disso, as 3 contagens de células de linhagem não devem ser superiores ao limite superior do normal.
(3) A contagem de leucócitos de esfregaço de sangue periférico normal inclui glóbulos vermelhos nucleados, células primitivas e granulócitosa ingénuos na ausência de esplenectomia.
(4) A remissão histológica da medula óssea é definida por um grau de contagem de células nucleadas calibradas por idade, granulócitos primitivos <5% e um grau de mielofibrose ≤ grau 1b.
2. remissão parcial (PR) Atende a todos os critérios em CR excepto a remissão histológica mielóide. É necessária uma biópsia de medula óssea repetida para avaliar PR a fim de detectar alterações que podem ou não ser favoráveis, embora não satisfaçam os critérios para CR.
3. melhoria clínica (IC) que não satisfaz nem os critérios CR/PR nem os critérios PD (ver abaixo), o que satisfaz uma das seguintes condições e dura ≥ 8 semanas
(1) Aumento do nível de Hb de pelo menos 20 g/L ou fora de transfusão (apenas para pacientes com um nível de Hb basal <100 g/L)c.
(2) esplenomegalia palpável de pelo menos 50% de retracção a um valor basal de pelo menos 10cm ou esplenomegalia palpável tornando-se não palpável a um valor basal >5cmd.
(3) PLT contar pelo menos 100% de contagem elevada e absoluta ≥ 50 x 109/L (apenas em pacientes com um valor base de contagem de plaquetas < 50 x 109/L).
(4) ANC aumentou pelo menos 100% e ANC ≥ 0,5 x 109/(apenas para pacientes com valor basal de ANC < 1 x 109/L).
4. a progressão da doença (DP) está sujeita a uma das seguintes condições.
(1) esplenomegalia progressiva: é definida como o desenvolvimento de uma esplenomegalia palpável >5 cm abaixo da margem costal esquerda naqueles sem esplenomegalia prévia ou um aumento de pelo menos 100% em esplenomegalia com um valor basal de 5-10 cm ou um aumento de pelo menos 50% em esplenomegalia com um valor basal >10 cm.
(2) A transformação leucémica é identificada nas células primitivas da medula óssea ≥20%.
(3) A percentagem de células primitivas do sangue periférico aumentou para pelo menos 20% e persistiu durante pelo menos 8 semanas.
5) Doença estável (SD) Não se encontrando em nenhuma das situações acima.
6. recaída Perda de RC, RP ou IC. Por outras palavras, um paciente que tenha alcançado RC ou RP deve ser considerado como tendo recaído quando já nem sequer cumpre os critérios para IC. Contudo, a mudança de CR para PR ou de CR/PR para CI deve ser formalmente registada e comunicada.