Diagnóstico
O diagnóstico da mielofibrose primária deve ser feito com especial cuidado em doentes com outras condições neoplásicas. Isto porque outros tumores incluindo mieloma e linfoma podem ser acompanhados por mielofibrose devido ao próprio tumor. Nestes casos, a mielofibrose pode ser revertida após o tratamento da doença subjacente. Do mesmo modo, doenças granulomatosas mielóides como a histoplasmose e a tuberculose também podem levar à mielofibrose.
Teste de rearranjo do gene BCR/ ABL: para excluir a leucemia granulocítica crónica.
Teste de mutação JAK2V617F: positivo em aproximadamente 50C60 % dos pacientes.
Diagnóstico diferencial
Leucemia granulocítica crónica
Leucemia de células pilosas
Histoplasmose
Sindromes mielodisplásticos
Eritrocitose verdadeira
Trombocitémia primária
Tuberculose
Princípios de tratamento
O tratamento da mielofibrose primária é principalmente de apoio. Isto inclui transfusões de sangue. A hidroxiureia pode ser administrada para a trombocitose. Os doentes assintomáticos, de baixo risco, podem ser observados sem tratamento.
Terapia com medicamentos
JAK1 e JAK2 inibidor, ruxolitinibe (Jakafi): Com base nos resultados dos ensaios COMFORT-1 e COMFORT-2, este medicamento foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em Novembro de 2011 para o tratamento da mielofibrose.
No ensaio préCOMFORT-1, os pacientes com mielofibrose de risco intermédio-2 ou de alto risco foram aleatorizados para dois grupos: ruxolitinibe (15mg ou 20mg oralmente duas vezes por dia) e placebo. O ponto final primário foi a proporção de doentes com ≥35% de redução do volume do baço às 24 semanas de tratamento, conforme avaliado por TC ou MRI. A proporção de pacientes que acabou por atingir este parâmetro de eficácia foi de 41,9%, em comparação com 0,7% no grupo placebo. [17].
O ensaio COMFORT-II foi um estudo fase III randomizado que comparou a eficácia do ruxolitinibe com o tratamento eficaz mais actual para doentes com mielofibrose primária e secundária. O ponto final primário foi a proporção de pacientes com uma redução de 35% no volume do baço, conforme avaliado por RM às 48 semanas de tratamento. Os resultados sugeriram uma taxa de eficácia de 28% para atingir o parâmetro primário, em comparação com 0% nos outros grupos de tratamento. [18].
Um acompanhamento posterior mostrou que o ruxolitinibe melhorou o tempo de sobrevivência global dos doentes com mielofibrose.
Outros medicamentos como a hidroxiureia, interferão, cladribina e leucovorina-mestre são também comummente utilizados para controlar a leucocitose, trombocitose ou organomegalia. A toxicidade deve ser tida em conta na sua aplicação.
O interferão pode ser utilizado como alternativa ao tratamento com hidroxiureia. Especialmente em doentes jovens <45 anos de idade. A taxa de resposta global é de 50%. Boa eficácia em doentes com hemocitose.
A quimioterapia intensa pode ser utilizada para induzir a remissão da doença. No entanto, a remissão hematológica não é alcançada e não altera o curso da doença.
Andrógenos e glucocorticoides podem ser utilizados para tratar anemia grave e melhorar os sintomas. A eficácia do tratamento é de cerca de 30%.
Talidomida em combinação com prednisona: doses baixas de talidomida (50mg) em combinação com prednisona têm menos efeitos secundários do que doses altas de talidomida. Contudo, alguns doentes têm um aumento significativo na contagem de glóbulos brancos ou plaquetas durante o tratamento, geralmente ocorrendo às 4-8 semanas, quando pode ser necessária uma terapia citoreducativa adicional.
A eficácia clínica da talidomida de baixa dose em combinação com prednisona no tratamento de 21 doentes com mielofibrose sintomática foi de 62% (13 doentes). 10 doentes eram dependentes da transfusão de glóbulos vermelhos, 7 (70%) melhoraram e 4 (40%) já não eram dependentes da transfusão. 8 doentes com trombocitopenia (contagem de plaquetas <100 x 109/L) e 6 (75%) tinham uma contagem elevada de plaquetas ≥50 Quatro dos 21 pacientes (19%) tiveram uma redução no tamanho do baço de mais de 50%.
A lenalidomida pode ser utilizada para tratar o mieloma múltiplo e a síndrome 5q-síndrome em síndromes mielodisplásicas. O estudo mostrou que a taxa de resposta global para o tratamento de 68 pacientes com mielofibrose sintomática com lenalidomida foi de 22% para a anemia; 33% para a esplenomegalia; e 50% para a trombocitopenia.
Estão a ser investigados novos medicamentos para o tratamento da mielofibrose. Estes incluem inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase, inibidores do factor de crescimento endotelial vascular e inibidores da Janus kinase 2 (JAK2).
Embora a talidomida e a lenalidomida possam aliviar a anemia em doentes com mielofibrose, os efeitos secundários da neuropatia periférica e da supressão da medula óssea limitam a sua utilização. A pomalidomida, uma nova geração de imunomoduladores, reduz a toxicidade e aumenta os efeitos antitumorais e imunomoduladores
A pomalidomida é eficaz no tratamento da anemia relacionada com a mielofibrose. estudo multicêntrico fase II, randomizado, duplo-cego foi concebido com quatro braços de estudo, incluindo pomalidomida 2mg/d mais placebo, pomalidomida 2mg/d fortificada com pinheiro, pomalidomida 0,5mg/d fortificada com pinheiro, e prednisona mais placebo. A pomalidomida foi administrada continuamente durante 28 dias para um total de 12 cursos de tratamento. Oitenta e quatro pacientes com anemia relacionada com mielofibrose foram aleatorizados e 20 pacientes alcançaram eficácia, 15 dos quais já não eram dependentes de transfusão. As taxas de eficácia foram de 23%, 16%, 36% e 19% nos quatro grupos, respectivamente. A resposta de eficácia foi durável (intervalo, 3,2-16,9 meses). A toxicidade de grau 3+ era rara e incluía: neutropenia (9%, 16%, 5% e 5%), trombocitopenia (14%, 16%, 9% e 5%) e trombose (9%, 5%, 0% e 0%).
A via Akt/mTOR também é activada em doentes com mielofibrose. estudo clínico fase 1/2 utilizou o inibidor everolimus do mTOR no tratamento de 39 doentes com risco elevado ou intermédio de mielofibrose primária ou secundária. estudo fase 2 avaliou a eficácia em 30 doentes. Não foi observada toxicidade dose-limitadora em doses até 10 mg/d. A reacção tóxica mais comum foi a mucosite oral de grau 1-2. O encolhimento do baço foi rápido e sustentado, com 22% dos pacientes com um encolhimento do baço superior a 50%; 44% dos pacientes com um encolhimento do baço superior a 30%.
A remissão completa dos sintomas sistémicos e do prurido foi alcançada em 69% e 80% dos pacientes. A resposta clínica não foi associada à quantidade de mutação JAK2 V617F, nem às células CD34+, nem aos níveis de citocinas. Em vez disso, os alvos conhecidos da acção mTOR: CCDN1 mRNA e níveis fosforilados p70s6k, e níveis de genes WT1 podem estar correlacionados com a eficácia.
Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas é um tratamento radical para a mielofibrose primária. A mielofibrose pode regredir após o transplante alogénico, e a remissão duradoura após o transplante foi relatada. Contudo, a hemoglobina <10 g/dl, anomalias de cariótipo, osteosclerose e velhice são factores de mau prognóstico para transplante. A transplantação com irmãos compatíveis com HLA como doadores tem uma taxa de mortalidade de 1 ano de 30%. Estudos recentes mostraram que o transplante não purificado de medula pode reduzir a mortalidade precoce e assim melhorar o resultado global.
Splenectomia
A esplenectomia pode ser utilizada para tratar esplenomegalia sintomática em casos de hipertensão portal, anemia progressiva dependente de transfusão ou onde a terapia de hidroxiureia falhou. A esplenectomia é também utilizada para trombocitopenia grave. No entanto, a eficácia não é mantida. Os doentes com mielofibrose têm uma incidência significativamente mais elevada de complicações pós-esplenectomia, incluindo: infecção, hemorragia e trombose. A taxa de mortalidade varia de 9 a 38%. Hepatomegalia e trombocitose significativas podem também ocorrer após a esplenectomia.
Foi relatado um aumento da taxa de conversão de AML de até 55% após esplenectomia em comparação com 27% em pacientes que não foram submetidos a esplenectomia. A esplenectomia é um factor de risco independente para a conversão da mielofibrose em AML.
Radioterapia
A radioterapia pode ser utilizada para tratar hematopoiese extramedular sintomática. Também é usado para tratar dores causadas por tumores ou osteocondrite. A irradiação da região esplénica tem uma resposta terapêutica à esplenomegalia ou ao enfarte esplénico, mas a eficácia é de curta duração (a duração média da eficácia é de 6 meses) [35]. Após irradiação esplénica, 25% dos doentes podem sofrer de citopenia alogénica persistente. Além disso, a esplenectomia após radioterapia à região esplénica comporta um risco muito elevado de hemorragia intra-abdominal. Portanto, a radioterapia da zona esplénica só é realizada em pacientes sem indicações de cirurgia.