I. Etiologia
Nos últimos anos, um grupo de factores de crescimento associados à proliferação do tecido conjuntivo, tais como o factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), o factor de crescimento derivado dos megacariócitos (MKDGF), o factor de crescimento epitelial (EGF) e o factor de crescimento beta-transformante (beta-TGF) foram sintetizados em megacariócitos e armazenados nos grânulos alfa das plaquetas.PMF tem ineficaz megacariopoiese e perturba os megacariócitos para libertar grandes quantidades de PDGF, EGF, e β-TGF estimulam sinergicamente a proliferação de fibroblastos e secretam colagénio, ao mesmo tempo que libertam o factor plaquetário. Esta última inibe a actividade da colagenase, resultando numa redução da degradação do colagénio e levando à formação de fibrilas ósseas. Quando a função paratiróide ou o metabolismo da vitamina D é perturbado, isto também pode levar à mielofibrose.
II. apresentação clínica
O início da doença é lento e alguns pacientes não têm sintomas conscientes no momento do diagnóstico ou apenas mostram fraqueza, suor excessivo, perda de peso e uma sensação de distensão na parte superior do abdómen devido à esplenomegalia. Em casos graves, pode haver dor óssea, febre, anemia e hemorragia; alguns doentes podem ter cálculos renais e alguns podem ter artrite gotosa devido a hiperuricemia. A perda de audição pode ocorrer em alguns pacientes devido à otosclerose. A febre pode ser causada por infecção na maioria dos casos e pode incluir diarreia inexplicável. Quase todos os pacientes têm esplenomegalia, já que a hematopoiese extramedular pode causar sintomas nos órgãos correspondentes. Em cerca de 10-20% dos casos, a cirrose é combinada com o aumento do fluxo sanguíneo portal devido à obstrução dos vasos sanguíneos que envolvem os sinusóides hepáticos e a hemopoiese extramedular dos sinusóides hepáticos. Um pequeno número de doentes pode ter icterícia devido à produção ineficaz de eritrócitos.
Testes
1. quadro sanguíneo: a maioria dos doentes presentes na clínica com anemia ligeira a grave, que pode ser grave em fases avançadas, geralmente do tipo ortocético, ortopigmentado. Os glóbulos vermelhos maduros têm alterações e anomalias significativas em forma de lágrima. Pode haver deficiência secundária de ácido fólico, para além de um aumento relativo do volume de sangue, bem como uma produção ineficaz de glóbulos vermelhos. A contagem de reticulócitos está ligeiramente aumentada, de 2% a 5%; a presença de jovens granulócitos e glóbulos vermelhos juvenis no sangue periférico é também uma característica da doença em cerca de 70% dos doentes. A contagem de leucócitos aumenta, geralmente para (10-30) x 109/L, mas raramente excede 50 x 109/L. Em alguns pacientes, a contagem de leucócitos pode diminuir para (2-4) x 109/L. Na classificação predominam os neutrófilos maduros, mas também se podem ver granulócitos intermédios e tardios, até mesmo granulócitos progressivos e precoces. Há um ligeiro aumento de eosinófilos e basófilos. A contagem de plaquetas varia, com cerca de 1/3 dos casos tendo aumentado as plaquetas, ocasionalmente até 1000 x 109/L. Plaquetas grandes e mal formadas podem ser vistas no sangue periférico, e ocasionalmente podem ser vistos fragmentos de megacariócitos ou megacariócitos. A função plaquetária está defeituosa.
2. esfregaço de medula óssea e biopsia: Em cerca de 1/3 dos casos, a aspiração de medula óssea é um fenómeno de “extracção a seco”. As células nucleadas são frequentemente hipoproliferativas em esfregaço de medula óssea, mas também podem ser hiperplásicas. Uma biopsia à medula óssea revela uma grande quantidade de tecido reticulo-fibroso, que é a base para o diagnóstico da doença.
3. esfregaço de punção do baço: O esfregaço de punção do baço mostra proliferação de linfócitos e granulócitos, vermelhos e megacariócitos. Uma punção do baço é de maior valor diagnóstico mas comporta um risco de hemorragia e deve ser considerada com cautela.
4. punção e biópsia do fígado: como no baço, há hemopoiese extramedular. Os glóbulos vermelhos ingénuos e os megacariócitos são vistos nos sinusóides hepáticos; os granulócitos ingénuos são mais comuns na área do portal.
5. exame radiográfico: em alguns casos, há sinais de osteosclerose na radiografia, com um aumento heterogéneo da densidade óssea, acompanhado por áreas translúcidas salpicadas, formando as chamadas alterações do tipo “vidro peludo”; também se pode observar osteoporose, nova formação óssea e espessamento do periósteo em forma de rendas. As alterações ósseas são particularmente notáveis na epífise dos ossos longos, na coluna vertebral, na pélvis, nos ossos longos dos membros inferiores, no úmero e nas costelas, e em alguns casos, no crânio.
6. radionuclídeos de medula óssea: colóides radioactivos (99Tc, 52Fe, 111Indium, etc.) aparecem como áreas de concentração radioactiva para a captação da medula vermelha, baço, fígado e outras digitalizações no interior do osso. Em doentes com mielofibrose, o fígado e o baço acumulam uma grande quantidade de radionuclídeos na área hematopoiética extramedular, enquanto a medula vermelha com alterações de proliferação de tecido fibroso, tais como a extremidade proximal dos ossos longos, não pode mostrar áreas de concentração radioactiva.
7. detecção de cromossomas: cerca de metade dos cromossomas são anormais, geralmente trissómicos para os cromossomas do grupo C, mas também del (13q), del (20q). Os cromossomas Ph não são vistos.
8. outros: fosfatase alcalina sérica, ácido úrico, desidrogenase láctica, vitamina B12 e histamina são todos vistos como tendo aumentado. 2/3 dos casos crónicos aumentaram a fosfatase alcalina sérica devido a alterações de doenças ósseas. No entanto, diminui gradualmente à medida que a doença progride.
IV. Diagnóstico
Os critérios de diagnóstico propostos pela OMS em 2008.
1. critérios principais: 1) Proliferação e agregação de megacariócitos com anomalias (megacariócitos de tamanho variável, relação nuclear/ plasma inconsistente, concentração de cromatina, dobramento globular ou irregular), frequentemente acompanhados de reticulação ou (e) hiperplasia fibrosa de colagénio. Se não houver proliferação reticulofibrilar, as alterações megacariocíticas devem ser acompanhadas pela proliferação de células mielóides, principalmente da linhagem granulocítica, com reduzida proliferação da linhagem vermelha (pré-fibrose); (ii) com excepção da PV, BCR-ABL1(+) CML, MDS ou outros tumores mielóides; (iii) com mutação JAK2V617 ou outros marcadores clonais (por exemplo MPLW515K/L), ou na ausência de marcadores clonais, excepto Infecção, doença auto-imune ou outra doença inflamatória crónica, leucemia de células pilosas ou outro tumor de linhagem linfóide, tumor metastático ou mielopatia neutrofílica crónica.
2. critérios secundários: (i) granulócitos jovens; (ii) aumento dos níveis séricos de LDH; (iii) anemia; (iv) esplenomegalia.
O diagnóstico pode ser feito cumprindo três critérios principais e dois critérios menores.
V. Tratamento
Não existem actualmente medidas específicas para o tratamento da mielofibrose. O tratamento deve basear-se no grau de proliferação do tecido da mielofibrose e nas manifestações clínicas, e as medidas devem ser dadas em conformidade. O objectivo do tratamento é melhorar a função hematopoiética da medula óssea, corrigir a anemia e a hemorragia, e aliviar os sintomas da compressão causada pela esplenomegalia.
1. correcção da anemia
Andrógenos e proteínas e sintéticos têm o efeito de melhorar a função hematopoiética da medula óssea. Cerca de 50% dos doentes têm melhor eficácia com andrógenos, e alguns doentes podem também ter um aumento de glóbulos brancos e plaquetas; utilização com precaução na doença hepática. O propionato de testosterona é injectado intramuscularmente de dois em dois dias, e o enantato de testosterona de acção prolongada também está disponível para injecção intramuscular, ou estanozolol oral, hidroxiandrosterona, hidroximeetandrostene-isofazol, etc.
2.Cytotoxic tratamento medicamentoso
Pode inibir a proliferação anormal do tecido hematopoiético da medula óssea e, ao mesmo tempo, pode inibir a imunopatogénese; impedindo assim o desenvolvimento futuro do tecido fibroso da medula óssea. É geralmente utilizado em casos com um baço grande, medula óssea na fase proliferativa e células sanguíneas ligeiramente mais periféricas. São comummente utilizados (i) fenilbutirato de ácido azelaico combinado com prednisona para manter melhores níveis de hemoglobina e reduzir a esplenomegalia. (ii) Hidroxiureia, acompanhada de perto quanto a esplenomegalia e contagem de glóbulos brancos e plaquetas. Um pequeno número de pacientes pode melhorar os seus sintomas no prazo de um ano após a administração do medicamento. (iii) Leucovorin ou 6-mercaptopurina (6-TG), o fígado e o baço podem encolher e a hemoglobina aumentar após 6-9 semanas.
3. esplenectomia
A esplenectomia é o principal órgão hematopoiético extramedular da doença. Em 10%-25% dos doentes, a esplenectomia pode causar um rápido aumento do fígado, um aumento significativo das plaquetas e um risco de infecção. Por esta razão, a esplenectomia é geralmente limitada a: (i) um baço gigante com compressão significativa ou dor persistente devido a enfarte esplénico. (ii) Aqueles com hemólise intratável ou trombocitopenia devido a hipersplenismo, que não conseguiu responder à medicação e requer transfusões repetidas a longo prazo, mas ainda não perdeu completamente a função hematopoiética. (iii) Aqueles com hipertensão portal complicada por hemorragia de varizes esofágicas rompidas. Para aqueles com elevada contagem de plaquetas, a trombose intravenosa é susceptível de ocorrer após a cirurgia e é geralmente considerada como uma contra-indicação à cirurgia.
4. irradiação da área esplénica
Para pacientes com esplenomegalia significativa, a irradiação pode reduzir os sintomas e diminuir o tamanho do baço, mas o efeito é de curta duração e o baço será novamente aumentado em 4-6 meses.
5.Interferon-_α
Tem o efeito de inibir a proliferação de granulócitos e megacariócitos normais, e é frequentemente tratado com interferão alfa-2b, mas apenas alguns casos alcançaram um certo grau de alívio dos sintomas e sinais clínicos.
6.1,25 diidroxi-vitamina D3
In vitro 1,25 diidroxivitamina D3 pode inibir a proliferação de megacariócitos e induzir a transformação de células mielóides em monócitos e macrófagos, promovendo assim a redução da formação de fibrilação de colagénio e o aumento da lise.
7. transplante de células estaminais hematopoiéticas
O transplante de células estaminais hematopoiéticas é considerado como um tratamento promissor. Tanto o transplante alogénico como o alogénico podem alterar o curso da mielofibrose e existe um efeito anti-fibrótico do enxerto.
8. outros
O tratamento com doses elevadas de metilprednisolona tem sido relatado como resultando na melhoria da anemia e na redução do tamanho do baço. A isto segue-se a manutenção com prednisona oral e a afinação.