O que devo fazer se usar uma droga específica e for resistente?

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Fármacos específicos, embora frequentemente eficazes e com altas taxas de resposta em pacientes indicados, são quase inevitavelmente resistentes.

O que acontece quando uma droga é resistente?

Desde o primeiro dia de utilização de medicamentos específicos, esta é a questão que todos os pacientes querem saber.

Não há uma resposta única para esta pergunta, e as possibilidades são vastas, dependendo do tipo de cancro, do medicamento visado, e das razões de resistência aos medicamentos. Tudo o que podemos fazer é aprender e tentar fazer a escolha que tem as melhores hipóteses de sucesso.

Hoje usamos o cancro do pulmão por fusão ALK como exemplo para falar sobre a ciência complexa por detrás da “resistência aos medicamentos visados” e como escolher um medicamento.

>forte>(ii)

ALK fusion gene positive lung cancers are in the minor, but a higher proportion of patients with characteristics such as “Asian, female, non smoking, young, lung adenocarcinoma”.

As células cancerosas pulmonares portadoras de genes de fusão ALK são dependentes da proteína ALK para o crescimento, pelo que as empresas farmacêuticas desenvolveram medicamentos que visam a ALK e inibem especificamente a sua actividade. Os ensaios clínicos demonstraram que estes medicamentos visados são significativamente melhores do que a quimioterapia, tanto em termos de eficácia como de efeitos secundários.

Um diagrama simples é melhor compreendido:

O gene da mutação da fusão ALK, que dá um caminho para os sinais de crescimento celular, mantém o crescimento rápido das células cancerígenas. Os medicamentos visados pela ALK, como o crizotinibe, actuam como bloqueios de estradas, bloqueando especificamente esta auto-estrada. Sem o sinal de crescimento, as células cancerígenas são “mortas de fome”.

Crizotinibe é um fármaco de primeira geração orientado para ALK, e em ensaios clínicos, 60-74% dos pacientes tiveram uma contracção tumoral significativa, com uma melhoria quase imediata dos sintomas e uma alta qualidade de vida.

> forte>Embora o crizotinibe seja eficaz, os pacientes desenvolvem quase invariavelmente resistência ao medicamento entre 1 e 2 anos. Após a investigação, verificou-se que os mecanismos de resistência se enquadram em duas categorias principais:

1. >forte>Relacionado com ALK;>
2. >forte>Não relacionado com ALK.

Relativamente 35% da resistência às drogas está relacionada com o género ALK e cerca de 65% não está relacionada. Falaremos sobre isto separadamente abaixo.

> forte>(iii)

Vamos começar com a resistência associada à ALK.

Existem dois mecanismos principais de resistência associada à ALK.

>forte>A primeira e principal é a emergência de uma nova mutação em ALK que torna ineficaz a inibição por uma geração de medicamentos visados.

Outro diagrama:

  A nova mutação ALK ultrapassou a inibição do crizotinibe, permitindo que a sinalização do crescimento fosse retomada e que as células cancerígenas se tornassem resistentes como resultado.

Uma variedade de novas mutações ALK foram identificadas clinicamente em pacientes resistentes ao crizotinibe, sendo a primeira L1196M, e posteriormente G1202R, C1156Y, L1152R e outras. Isto é muito diferente do EGFR, que é principalmente uma nova mutação, T790M, depois do cancro do pulmão mutante EGFR se ter tornado resistente aos medicamentos alvo da primeira geração.

>forte>ALK pacientes são infelizmente afortunados, uma vez que há múltiplos medicamentos ALK de 2ª e 3ª geração em preparação, para além do crizotinibe. Estes medicamentos da próxima geração são eficazes contra muitas mutações de resistência, dando aos pacientes mais opções.

Por exemplo, a segunda geração de medicamentos visados, ceritinibe e erlotinibe, ambos funcionaram bem em ensaios contra pacientes resistentes ao crizotinibe, permitindo que 50%-60% dos pacientes voltassem a ter uma contracção tumoral significativa.

Por causa das diferentes mutações que seguem a resistência ALK, isto tem implicações muito importantes para a escolha de drogas subsequentes.

Existem pelo menos seis medicamentos ALK-targeting subsequentes na clínica, cada um com efeitos diferentes, particularmente sobre as várias novas mutações ALK. O quadro seguinte é um breve resumo:

sequência do gene ALK após a resistência ao crizotinibe para ver se surgiu uma nova mutação e qual delas é!

Desta forma, é possível escolher o próximo medicamento com maior probabilidade de sucesso.

O segundo mecanismo de resistência relacionado com o género ALK não se deve a uma mutação no ALK, mas a uma amplificação. ALK continua a ser o mesmo ALK, mas tornou-se mais abundante.

Outro diagrama.

A auto-estrada tornou-se mais larga, o crizotinibe não pôde ser bloqueado, por isso tornou-se resistente.

Felizmente, clinicamente, a nova geração de fármacos visados é também eficaz em pacientes com resistência amplificada.

> forte>(iv)

Próximo, falamos de resistência devido a mutações não-ALK.

Como mencionado anteriormente, os 65% ou mais que são resistentes ao crizotinibe nada têm a ver com ALK per se, que não é nem mutado nem amplificado.

a célula cancerígena abandonou a ALK e está a utilizar um novo caminho de sinalização.

 > A estrada dos 3 anéis está bloqueada, por isso vamos pela estrada dos 4 anéis. Como a auto-estrada ALK não está a funcionar, vamos construir outra auto-estrada e fazer um desvio.

EGFR, HER2, MET, MEK, PI3K, etc. são algumas alternativas possíveis ao ALK.

Quando for este o caso, contar com uma nova geração de medicamentos visados pela ALK simplesmente não serve. Neste ponto, o que é necessário são os fármacos visados que visam percursos alternativos.

Há uma “terapia de rotação de fármacos direccionada” na Internet, onde diferentes fármacos direccionados são rodados, supostamente para controlar melhor o crescimento de tumores e evitar a resistência aos fármacos.

Existe alguma verdade, e é esta “auto-estrada alternativa” descrita acima: quando se usa uma droga visada, as células tumorais são susceptíveis de desenvolver uma nova via, e nesse ponto, se por acaso mudar para uma droga visada que vise a nova via, esta pode de facto ser eficaz e atrasar o início da resistência às drogas.

Mas o problema agora é que as pessoas estão a rodar cegamente na mira das drogas. Neste exemplo no cancro do pulmão de fusão ALK, onde EGFR, HER2, MET, MEK, PI3K são todos potencialmente activados, qual dos medicamentos alvo deve ser escolhido?

Se escolher a estrada errada e bloquear a estrada errada, é uma perda de tempo e dinheiro. É por esta razão que as pessoas estão agora a rodar cegamente drogas de alvo alvo com baixa eficiência.

>forte>Ananás apoia o uso de combinações de drogas direccionadas, ou a sua rotação. Mas a melhor maneira de o fazer não é rodar cegamente, mas sim testar e descobrir que auto-estrada alternativa as células cancerosas estão a utilizar, para que possa utilizar a combinação certa de medicamentos “ALK+X”.

> forte>(v)

Saber o seu inimigo é a única forma de ganhar uma centena de batalhas. Pode ver-se que redecção de tumores resistentes é importante, quer a resistência associada à ALK quer a resistência independente da ALK. É analisando as características do novo tumor que o medicamento errado pode ser usado com a maior probabilidade possível de atrasar o tempo e o dinheiro.

Ainda ao acima mencionado, existem outros mecanismos possíveis para a resistência ALK, tais como a mudança de tipos de cancro e o aumento do efluxo de medicamentos, mas a percentagem é relativamente baixa, pelo que não entrarei nisso hoje em dia.

Finalmente, gostaria de lhe enviar dois fluxogramas de referência para o tratamento do cancro do pulmão por mutação ALK. A situação de cada paciente é diferente, por isso, consulte o juízo do seu médico assistente.

(para recém-diagnóstico ou após resistência ao crizotinibe de primeira geração) 

>forte>(Para drogas de segunda geração visadas pela ALK após resistência)