Antecedentes
Os nódulos da tiróide são uma condição muito comum. Dependendo da população estudada e do método de detecção, os nódulos da tiróide são detectados por palpação em 5% dos casos e por ultra-sons em cerca de 30-67% dos casos. Embora a grande maioria dos nódulos da tiróide sejam benignos, 5-20% dos nódulos são malignos. Por conseguinte, o cancro da tiróide é muito comum na população. Estudos de autópsia realizados na Finlândia confirmam isto, com aproximadamente um terço dos doentes que morrem de causas não relacionadas com a tiróide a ter um tumor na tiróide.
Com a utilização de técnicas de imagem, estão a surgir pacientes com tumores subclínicos da tiróide. Os tumores da tiróide são agora um dos diagnósticos de crescimento mais rápido, com mais tumores da tiróide novos a ocorrerem todos os anos nos EUA do que todos os tumores de leucemia e fígado, pâncreas e estômago combinados. Embora os tumores da tiróide tenham uma incidência elevada, não são uma causa comum de morte. Como a maioria dos tumores da tiróide tem um curso altamente inerte, a grande maioria dos doentes com tumores da tiróide tem um prognóstico muito bom, daí o termo “tumores da tiróide de baixo risco”.
Várias organizações e grupos de peritos desenvolveram directrizes para clínicos e doentes sobre estes tumores de baixo risco. Contudo, devido a alguma incerteza quanto à definição, características epidemiológicas e gestão destes tumores, muitos pacientes com tumores agressivos da tiróide não recebem tratamento específico de forma diferente.
As novas provas podem ajudar a compreender melhor a situação acima referida e podem ajudar a desenvolver soluções específicas. Neste artigo, John C Morris et al. analisam as provas disponíveis e os desafios existentes, ao mesmo tempo que fornecem uma perspectiva sobre as opções de diagnóstico e gestão de tumores da tiróide de baixo risco.
Definições
Para os tumores da tiróide, o prognóstico mais importante é o tipo histológico do tumor primário. O carcinoma papilífero da tiróide e o carcinoma folicular da tiróide são tumores da tiróide que resultam da diferenciação das células foliculares e são responsáveis por 90% de todos os tumores da tiróide. O prognóstico do cancro da tiróide papilar é bom, com uma taxa de mortalidade de 20 anos de 1-2%. Em contraste, o carcinoma folicular da tiróide tem uma taxa de mortalidade de 20 anos de cerca de 10-20%. Outros cancros da tiróide, como o cancro medular da tiróide, cancro indiferenciado da tiróide e cancro mal diferenciado da tiróide, têm um prognóstico pior.
A taxa de mortalidade de 10 anos para o cancro medular da tiróide é de 25-50%. A maioria dos doentes com cancro da tiróide pouco diferenciado e cancro da tiróide indiferenciado morrem dentro de poucos anos após o diagnóstico, com uma taxa de mortalidade de 5 anos de 90 por cento. Assim, por definição, os tumores da tiróide de baixo risco referem-se apenas ao cancro da tiróide papilar.
Os preditores de cancro da tiróide papilar de baixo risco não são comuns, tais como fenótipo de alto grau e agressivo, infiltração local, ou metástases distantes. Vários sistemas de classificação que incorporam estas características foram desenvolvidos e têm sido utilizados para estratificar os doentes em termos de risco.
Sistemas de classificação
As características do cancro papilífero da tiróide de baixo risco variam entre os sistemas de classificação. Estes sistemas de pontuação prognóstica e de estadiamento precisam de ser combinados com informação histológica e, no caso do MACIS, com uma avaliação das lesões residuais após o tratamento cirúrgico inicial de ressecção. Utilizando estes sistemas, 80-85% dos cancros papilares podem ser classificados como de baixo risco. Embora o prognóstico daqueles considerados de baixo risco por estes sistemas de pontuação seja muito bom (99% a 20 anos), não são utilizados para prever a recorrência de tumores.
A American Thyroid Association (ATA), nas suas directrizes clínicas para tumores diferenciados da tiróide, recomenda um sistema de classificação em três níveis para prever a recorrência da doença, o que requer uma avaliação em tempo real do risco de recorrência e morte clínica devido a tumores da tiróide.
・ Lesões sem metástases locais ou metástases distantes ou infiltração adicional de tumores da tiróide
・ Histologia associada a tumores papilares agressivos da tiróide, tais como carcinoma de células altas, carcinoma insular e carcinoma de células colunares
・ Remoção de todos os tumores visíveis a olho nu (avaliado através de relatório cirúrgico ou de radiografia de corpo inteiro)
・ As directrizes também recomendam que se for administrado iodo radioactivo, os tumores de baixo risco da tiróide não irão reintroduzir iodo131 fora da tiróide após o tratamento.
・ Outras associações de tiróides, tais como a Associação Latino-Americana de Tiróide, publicaram sistemas de estratificação semelhantes para a recidiva.
Atraso na estratificação do risco
Finalmente, debate-se se o sistema de classificação de baixo risco precisa de ter em conta os efeitos do tratamento inicial e se os pacientes precisam de ser re-estratificados de acordo com o seu primeiro acompanhamento (8-12 meses). O objectivo desta estratégia, denominada estratificação de risco atrasada, é avaliar com maior precisão os doentes que foram mal classificados como de risco intermédio ou elevado. Uma análise retrospectiva avaliou o valor preditivo desta estratégia e sugeriu que aproximadamente 50% dos pacientes inicialmente classificados como de risco intermédio ou alto foram reclassificados como de baixo risco no primeiro seguimento.
Uma análise retrospectiva recente validou ainda mais esta estratégia, com a estratificação retardada do risco prevendo a recorrência com precisão num grupo de doentes com anticorpos da tiroglobulina. A importância deste resultado é evidente na presença de anticorpos anti-tiroglobulina em 25% dos doentes com tumores da tiróide bem diferenciados.
Embora estas estratégias de classificação sejam úteis para clínicos e pacientes no desenvolvimento de planos de tratamento pós-operatório (terapia adjuvante, frequência do tratamento e frequência do seguimento), baseiam-se em critérios clinicopatológicos convencionais. Idealmente, os tumores da tiróide de baixo risco devem ser identificados antes do desenvolvimento de um plano de tratamento e, em particular, precisam de ser identificados antes da cirurgia radical.
Marcadores moleculares
Os marcadores moleculares têm o potencial de melhorar a precisão diagnóstica dos nódulos da tiróide e o valor de melhorar a estratificação de risco dos tumores da tiróide. Existem dois desvios intracelulares que desempenham um papel na formação do tumor da tiróide, o desvio MAPK (proteína quinase activada por mitogen) e o desvio PI3K-AKT-MTOR (fosfatidilinositol(-3) quinase – proteína quinase B – proteína alvo de mamíferos da rapamicina). a activação anormal do desvio MAPK leva à progressão do tumor, enquanto que as mutações no desvio PI3K-AKT-MTOR reduzem a expressão dos genes supressores do tumor. mutações no bypass PI3K-AKT-MTOR reduzem a expressão dos genes supressores de tumores.
A mutação T1799A BRAF no bypass MAPK tem sido usada como marcador molecular prognóstico para prever resultados clinicopatológicos agressivos. Numa meta-análise recente de 2470 doentes com carcinoma papilífero da tiróide, a presença destas mutações aumentou o risco de recorrência de tumores, metástases linfonodais, lesões extratiróides e tumores avançados da tiróide com RRs de 1,93, 1,32, 1,71 e 1,70 respectivamente. A meta-análise também descobriu que as mutações não eram úteis na previsão de metástases à distância.
Num grande estudo multicêntrico retrospectivo de 1890 pacientes, os investigadores descobriram que as mutações BRAF estavam associadas a um aumento significativo da mortalidade relacionada com tumores, 5,3% em pacientes BRAF positivos à mutação e 1,1% em pacientes BRAF negativos à mutação, com um seguimento mediano de 33 meses.
No entanto, após ajustamento para características clínicas e histopatológicas, o significado destes resultados desapareceu, com a grande maioria dos doentes com mutações BRAF ainda a apresentar um perfil de baixo risco e 95% das mortes em doentes com mutações BRAF associadas ao cancro da tiróide papilar.
Do mesmo modo, um grande estudo retrospectivo recente comparando 429 e 766 pacientes com cancro da tiróide papilar não encontrou uma associação entre mutações BRAF e multicentricidade do tumor, infiltração linfovascular, lesões extra-língua, envolvimento do pescoço central, lesões avançadas (fase III-IV), e causas específicas de morte após metástases distantes.
Estes resultados levaram-nos a considerar se a presença de mutações BRAF fornece algum valor prognóstico fora do sistema de estadiamento clínico existente para tumores da tiróide de baixo risco. Os investigadores estão a avaliar outros marcadores. Por exemplo, o gene que codifica o promotor da telomerase (TERT) – que tem o efeito de tornar os telómeros mais longos – é um marcador da invasividade clínica dos tumores da tiróide e está também associado à mortalidade específica da doença.
Num estudo retrospectivo que incluiu 647 pacientes com tumores da tiróide, os investigadores descobriram que as mutações TERT estavam associadas à mortalidade específica da doença em pacientes com carcinoma papilífero da tiróide, com uma FC de 23,8.
Não foram encontradas mutações TERT em tumores inferiores a 25px. Embora o estado de mutação TERT e outros potenciais marcadores (tais como micro marcadores RNA e alterações epigenéticas em oncogenes) possam ser utilizados na prática clínica para ajudar a identificar e diferenciar entre tumores da tiróide de baixo e alto risco, as características clinicopatológicas são actualmente o melhor preditor de mortalidade e recorrência.
Epidemiologia
Os tumores da tiróide são os tumores endócrinos mais comuns, representando 2% de todos os tumores, tanto em mulheres como em homens. Nos últimos cerca de 30 anos, a incidência de tumores da tiróide tem aumentado em todo o mundo (Figura 1). Nos EUA, a incidência de tumores da tiróide bem diferenciados aumentou de 4,9/100.000 para 14,3/100.000 entre 1975 e 2009. Os tumores da tiróide são o tumor mais comum nas mulheres coreanas.