Terapias específicas oferecem uma nova esperança aos pacientes com cancro do pulmão “alvo”, mas um dos principais problemas para médicos e pacientes é a “resistência ao medicamento” – o tumor já não é controlado pelo medicamento e está a “crescer” novamente. Os tumores já não são controlados pelas drogas e começaram a crescer “como loucos” novamente. O que está a acontecer?
O que é a resistência ao tumor?
O que é a resistência às drogas nos tumores?
Resistência ao tumor é quando um tumor “resiste” a um medicamento visado e o medicamento visado já não mata o tumor. Existem dois tipos de resistência.
A primeira é quando um paciente tem uma variante genética que não é sensível ao medicamento visado, tornando-o ineficaz na primeira dose. Por exemplo, as actuais drogas alvo são capazes de controlar vários tipos de mutações EGFR, mas o tipo “exon 20 de mutação de inserção” não é sensível à droga; há também pacientes que transportam uma mutação específica para além da mutação EGFR comum, tal como a eliminação da proteína 11 (BIM) do tipo B-lymphoma-2. Para além das mutações comuns no EGFR, alguns pacientes transportam também uma mutação específica, tal como a proteína B linfoma-2 (BIM) de eliminação do polimorfismo, caso em que os fármacos que visam apenas o EGFR não são eficazes.
No segundo cenário, o paciente é inicialmente eficaz, mas após um período de tempo, o medicamento visado não é tão eficaz e o tumor ‘reaparece’. Isto não é invulgar, e o momento de o fazer varia de pessoa para pessoa. Em geral, o tempo de resistência aos medicamentos visados pelo EGFR é de cerca de 9 a 14 meses.
Por que ocorre a resistência às drogas
Isto porque as células cancerígenas são inteligentes e têm uma “heterogeneidade” e um “dinamismo” que não podemos imaginar. O que é que isto significa? Vamos usar uma analogia.
Histórico, os imperadores encontraram frequentemente “rebeldes”, e quando os encontraram, enviaram tropas para os reprimir. Os esforços do governo para eliminar a facção rebelde principal, e os pequenos restos da rebelião, foram afundados e prontos para avançar.
Similiarmente, algumas células do tumor podem carregar um “gene alvo” sensível ao medicamento alvo, enquanto outras que não carregam este alvo escapam ao ataque e crescem com o tempo, ganhando gradualmente a vantagem e provocando o retorno do tumor. Isto é quando o tumor é testado novamente e vemos que o tipo de variante genética que o tumor transporta pode ter mudado.
Para resumir, “heterogeneidade” significa que as células tumorais em diferentes partes do sítio primário do tumor, ou em diferentes sítios metastáticos em todo o corpo, têm características genéticas diferentes e características biológicas correspondentes. Por vezes uma característica é dominante, outras vezes várias características constituem a principal “força”, e estas características levam a diferenças na taxa de crescimento de tumores, invasividade, sensibilidade às drogas, etc. Em comparação com outros cancros, o cancro do pulmão é mais ‘heterogéneo’, com diferentes subgrupos de mutações que têm diferentes mecanismos de resistência aos medicamentos e estão num processo dinâmico de evolução.
Como é detectada e monitorizada a resistência às drogas?
Suspeitamos de resistência aos medicamentos se, após um período de doença estável, os sintomas piorarem, ou as lesões aumentarem, ou se se desenvolverem novas metástases. Portanto, enquanto estiver a tomar medicamentos específicos, o seu médico recomendar-lhe-á uma visita de acompanhamento de 6 em 6 semanas para um exame físico, uma TAC ao tórax e abdominal, e possivelmente uma ressonância magnética à cabeça e uma cintilografia óssea de corpo inteiro se houver suspeita de metástases cerebrais e ósseas.
Se o seu médico suspeitar que é resistente ao fármaco, normalmente recomendarão que faça outra biopsia de tecido e testes genéticos para ver se existem novos ‘alvos’ que possam ser visados. Se não for possível uma biopsia de tecido, pode ser feito um teste genético, mas este é apenas cerca de 70% sensível e, portanto, não é a primeira opção. Além disso, se for capaz de o fazer, o sangue pode ser tomado periodicamente durante a terapia orientada para monitorizar a dinâmica da variação genética e para detectar mais cedo a resistência aos medicamentos.
Como lidar com a resistência às drogas?
Como mencionado acima, os medicamentos visados não destroem completamente as células cancerígenas, e quando um dos ‘restos’ se torna mais forte, a doença repete-se ou agrava-se. Se houver uma nova droga orientada que a possa neutralizar, ela pode “salvar o dia” novamente. Por exemplo, 60% da resistência do cancro do pulmão ao gefitinibe deve-se a um tipo específico de mutação, o T790M, e o recém-lançado Ocitinibe de terceira geração (nome comercial Tereza) é especificamente direccionado para esta mutação. No entanto, se não houver mais fármacos específicos aplicáveis nesta altura, os médicos terão de recorrer a outros métodos, tais como quimioterapia e medicamentos anti-angiogénicos.
Obviamente, se esta força se desenvolve lentamente ou se expande rapidamente é algo que os médicos irão analisar. Se estiver a desenvolver-se lentamente e a apanharmos cedo e tomarmos a iniciativa, podemos planear o próximo passo, por vezes continuando a terapia orientada e monitorizando a doença de perto; mas se estiver a desenvolver-se rapidamente, outras opções terão de ser consideradas.
Há outro caso especial: a progressão local, quando é necessária uma combinação de “armas locais”. Por exemplo, se a lesão pulmonar não progrediu, mas sim metástaseou para o cérebro e osso, então o tratamento local do cérebro e das lesões ósseas pode ser feito mantendo uma terapia orientada.
A doença está a mudar, e os médicos estão a encontrar formas de responder. Estão a surgir cada vez mais novos medicamentos, prolongando o tempo de sobrevivência e melhorando a qualidade de vida de muitos pacientes. Espero que possamos lutar mais contra as “forças do mal” na luta contra o cancro do pulmão e ficar cada vez melhor.
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Co-revista por: Guangdong Provincial People’s Hospital Guangdong Institute of Lung Cancer Dr. Zhou Qing, Médico Chefe Dr. Bai Xiaoyan Dr. Zheng Mei Mei