Os tumores gastrintestinais mesenquimais surgem de células mesenquimais Cajal ou células precursoras comuns, ambas expressando o receptor de tirosina quinase tipo III. As mutações no receptor de tirosina cinase c-KIT (CD117) ou num receptor de tirosina cinase relacionado levam ao crescimento descontrolado das células e à formação de tumores mesenquimais. Os tumores gastrintestinais mesenquimais são tumores não epiteliais, tumores de células mesenquimais. É o tumor maligno mais comum dos tecidos moles do abdómen.
Incidência e encenação patológica
Nos Estados Unidos, a incidência anual de tumores mesenquimais gastrointestinais é estimada entre 3 e 7 por milhão. Foram relatadas taxas mais elevadas de 15-20 por milhão na Europa, Coreia e Hong Kong. Como os dados de incidência são extraídos de grandes conjuntos de registos de tumores, onde não são registados tumores benignos, assume-se frequentemente que a verdadeira incidência de tumores mesenquimais gastrointestinais pode ser mais elevada.
Os novos casos de tumores mesenquimais gastrointestinais diagnosticados têm aumentado exponencialmente desde 1998. Isto deve-se à descoberta dos seus biomarcadores fiáveis c-KIT e do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas, o polipéptido alfa. Dados retrospectivos de vigilância, epidemiologia e resultados finais (SEER) revelam um aumento progressivo na proporção de tumores de células mesenquimais classificados como tumores mesenquimais gastrointestinais.
Os tumores gastrintestinais mesenquimais eram mais frequentemente encontrados no estômago (50-60%), seguidos pelo intestino delgado (30-35%), cólon e recto (5%), esófago (<1%< span="">) e, em menor grau, fora do tracto gastrointestinal (mesentérico, maior omento e retroperitoneu; <5%< span="">). A idade média no diagnóstico foi de 63 anos. Menos de 1% dos doentes tinham menos de 20 anos de idade. Sintomas familiares tais como a tríade de Carney, sintomas de tumores mesenquimais gastrointestinais familiares ou tipos de neurofibromatose associada a tumores gastrointestinais são normalmente encontrados dentro dos 20 anos de idade.
Embora os tumores celulares mesenquimais sejam raros, há um número crescente de tipos de tumores celulares mesenquimais que têm uma definição molecular clara. São geralmente classificados como tumores mesenquimais gastrointestinais, tumores musculares lisos (tumores musculares lisos benignos ou sarcomas musculares lisos malignos) e tumores da bainha nervosa. A classificação dos tumores celulares mesenquimais envolve o tracto gastrointestinal e os tecidos moles circundantes e agora inclui também tumores mesenquimais gastrointestinais, pólipos fibrosos inflamatórios, esclerofibromas, sarcomas sinoviais, miofibroblastomas inflamatórios e sarcomas celulares claros. No entanto, os tumores mesenquimais gastrointestinais continuam a ser os tumores mesenquimais mais comuns que afectam o tracto digestivo. Os tumores gastrintestinais mesenquimais são tumores de células mesenquimais associados ao c-KIT e ao PDGFRA.
Apresentação clínica, diagnóstico e imagiologia de tumores mesenquimais gastrointestinais
Em muitos pacientes, a apresentação precoce de tumores mesenquimais gastrointestinais pode ser não específica, tais como desconforto abdominal vago e inchaço.
Até 25% dos doentes têm um achado incidental na imagiologia, como cólicas renais ou lesões. Os sintomas estão relacionados com o tamanho do tumor. Como os tumores mesenquimais gastrointestinais ocorrem na submucosa e não mostram infiltração local, podem crescer mais do que os tumores na camada mucosa antes de causarem hemorragias ou sintomas obstrutivos. O diâmetro médio relatado na literatura é de 10-13 cm, e os tumores mesenquimais gastrointestinais maiores que 5 cm são mais susceptíveis de serem sintomáticos.
Os sintomas mais comuns de tumores mesenquimais gastrointestinais são hemorragia gastrointestinal, dor abdominal ou sintomas semelhantes a úlceras. A hemorragia gastrointestinal pode variar de anemia devido a hemorragia crónica oculta a fezes negras com risco de vida ou vómitos de sangue. Por vezes os tumores mesenquimais gastrointestinais podem também apresentar-se como uma massa palpável, obstrução intestinal ou, em alguns casos, uma acumulação aguda de sangue na cavidade abdominal devido à ruptura livre de um grande tumor.
1. sobre tamanho e sintomas
Um grupo de pequenos tumores mesenquimais gastrointestinais foi recentemente notificado. Estes tumores, definidos como aqueles com menos de 1 cm de diâmetro, foram comunicados pela primeira vez no Japão e foram encontrados incidentalmente em até 35% das autópsias de meia-idade e de idosos. Estes tumores microscópicos têm as mesmas mutações KIT ou PDGFRA que os tumores mesenquimais gastrointestinais clinicamente detectados. Devido à sua maior incidência, pensa-se que os tumores mesenquimais microscópicos são lesões precursoras de tumores mesenquimais gastrointestinais. No entanto, ainda se desconhece se alterações moleculares ou ataques secundários levam a tumores maiores e mais malignos. Os critérios para determinar se os tumores microscópicos gastrointestinais mesenquimais requerem acompanhamento por imagem ou ressecção profiláctica estão ainda por determinar.
2. site de tumores
O sítio anatómico do tumor está também associado à patologia do tumor e às alterações prognósticas. Os tumores mesenquimais esofágicos e gástricos são geralmente de menor tamanho e têm uma contagem média mitótica menor quando detectados em comparação com os tumores mesenquimais do intestino delgado. Têm também geralmente melhores taxas de sobrevivência global. No entanto, os tumores mesenquimais do intestino delgado podem responder melhor ao imatinibe.
A maioria dos tumores mesenquimais gastrointestinais encontra-se na cavidade abdominal. Estudos anteriores demonstraram que 50% dos pacientes já têm metástases no momento da detecção. O fígado é o local mais comum de metástase, mas raramente invade os gânglios linfáticos regionais ou órgãos extra-abdominais. O envolvimento de gânglios linfáticos patológicos em espécimes ressecados é geralmente considerado como uma metástase de implantes e não uma verdadeira disseminação de gânglios linfáticos. O risco global de recorrência em doentes com tumores mesenquimais gastrointestinais primários que são submetidos a ressecção é de aproximadamente 30%. Não houve diferença na sobrevivência sem recorrência entre as ressecções R0 e R1. O tempo médio de recidiva é de 12 a 16 meses. 80% das recidivas ocorrem dentro de dois anos após a cirurgia. No entanto, a ruptura intra-operatória do tumor ou hemorragia intra-abdominal reduziu significativamente o tempo de sobrevivência sem tumores.
3. diagnóstico por imagem
A principal forma de diagnóstico é geralmente a TAC, mas a RM também pode ser utilizada. Os tumores gastrintestinais mesenquimais crescem endogenamente na submucosa, tornando-os mais difíceis de distinguir na imagem em termos de tamanho e extensão em comparação com outros tumores epiteliais. Como mencionado anteriormente, os tumores mesenquimais gastrointestinais podem ser vistos na fase III CT de alta resolução como massas heterogéneas com um fornecimento de sangue rico, de forma irregular, surgindo frequentemente no estômago ou intestino delgado. Tal como com outros tumores precursores, a TC em três fases (imagem oral e intravenosa, arterial e venosa) proporciona uma melhor compreensão da natureza e extensão da vascularidade destes tumores. Como a maioria das metástases são intra-abdominais, as tomografias abdominais são suficientes para capturar a maioria das lesões metastáticas. Devido ao crescimento submucoso, a endoscopia gastrointestinal directa superior é um desafio e não permite uma localização precisa da amostra da biópsia.
Após a imagiologia, a biópsia pré-operatória é em grande parte desnecessária se um tumor de células mesenquimais for altamente suspeito e ressecável. No entanto, em casos de metástase aparente ou nas margens da ressecção cirúrgica, a biopsia tecidual é fundamental para localizar mutações específicas e terapia molecular sistémica. Em muitos centros médicos, as biópsias endoscópicas por ultra-sons são realizadas com mais frequência do que as biópsias percutâneas guiadas por TC. Para a biopsia de tecidos, a laparoscopia também pode ser considerada. O tecido obtido pode ser utilizado para análise imuno-histoquímica e contagem mitótica. A aspiração fina da agulha também pode ser utilizada para o exame citológico e histológico. A coloração imuno-histoquímica de acompanhamento pode ser realizada com marcadores KIT, PDGFRA, CDKN2A, PI3K e DOG1.
4. imagens para avaliação de resultados
Os dois estudos de imagem mais comuns utilizados para avaliar o estadiamento e o resultado de tumores mesenquimais gastrointestinais são a tomografia computorizada com contraste e a tomografia por emissão de pósitrons (PET), que podem ser utilizadas para avaliação inicial e análise de tendências da progressão da doença. Os valores de absorção normalizados (SUV) e o SUV máximo permitem às varreduras PET quantificar as tendências do metabolismo do tumor ao longo do tempo e comparar simultaneamente dois locais diferentes do mesmo tumor. A resposta dos tumores mesenquimais gastrointestinais ao imatinibe pode ser vista nas tomografias PET logo 1 semana após o tratamento.
Uma vez que a resposta metabólica precede a resposta anatómica. Especificamente, as tomografias PET podem detectar uma resposta à terapia molecular sistémica vários meses antes das tomografias convencionais de três fases abdominais e pélvicas. Estudos anteriores mostraram reduções metabólicas superiores a 25% em tumores metabólicos gastrointestinais tratados com imatinibe. As varreduras PET podem complementar a ambiguidade das varreduras CT.
Por exemplo, as metástases hepáticas que aparecem isodensas nas tomografias computorizadas e que falham na avaliação da doença podem ser vistas nas tomografias PET. Embora o papel do PET a este respeito continue a ser um teste prospectivo, também pode ser útil no fornecimento de informação sobre a função tumoral. Outra situação em que as tomografias PET podem ser úteis é na avaliação da resposta precoce em quimioterapia neoadjuvante (como evidenciado pela redução da actividade metabólica), o que pode levar à conversão para cirurgia em vez da continuação da terapia molecular sistémica.
Mutações do receptor da tirosina quinase e patogénese do tumor mesenquimal gastrointestinal A patogénese dos tumores mesenquimais gastrointestinais é dominada por duas mutações: o gene KIT (e a sua sobreexpressão associada do receptor KIT da tirosina quinase) e o gene PDGFRA. Entre 80-85% dos pacientes com tumores mesenquimais gastrointestinais exibem mutações positivas do KIT ou PDGFRA. Este último é um receptor transmembrana de tirosina quinase que se pensa poder transduzir múltiplas vias de sinalização a jusante, incluindo PI3K/AKT/mTOR e MAPK/STAT3, levando à proliferação celular, angiogénese e anti-apoptose. Pensa-se que todos estes percursos desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de tumores mesenquimais gastrointestinais. É importante notar que as mutações no KIT e no PDGFRA são independentes uma da outra e os pacientes não serão positivos para ambas.
A morfologia celular dos tumores gastrintestinais mesenquimais inclui um aspecto predominantemente fusiforme (70%) e epitelial (20%). Os tumores gastrintestinais mesenquimais positivos do KIT têm geralmente uma morfologia celular fusiforme, enquanto que os tumores gastrintestinais mesenquimais negativos do KIT com mutações PDGFRA podem ser epiteliais ou mistos. Os tumores mesenquimais gastrointestinais familiares são mais frequentemente associados a mutações do c-KIT exon 11.
A análise de microarranjos genéticos produziu marcadores adicionais para tumores mesenquimais gastrointestinais, nomeadamente o gene DOG1, FLJ10261, que é amplamente expresso em todos os tipos mutantes de tumores mesenquimais gastrointestinais. Na imunocitoquímica, o DOG1 foi associado à expressão da proteína de cálcio da anoctinina-1. É positivo em 97% dos tumores mesenquimais gastrointestinais e, juntamente com o c-KIT, é 100% sensível na detecção de tumores mesenquimais gastrointestinais.
O significado e aplicações clínicas da mutação DOG1 incluem o facto de os anticorpos DOG1 serem mais sensíveis do que os anticorpos KIT, particularmente na detecção de tumores gástricos mesenquimais e de tumores mesenquimais com mutação PDGFRA, e que a imunorreactividade DOG1 não é observada em outros tumores de células mesenquimais, tornando-a altamente específica para tumores mesenquimais gastrointestinais. Estes dados levaram muitos centros médicos a utilizar DOG1 como um biomarcador chave para o diagnóstico de tumores mesenquimais gastrointestinais. A resposta imunitária de DOG1 noutros sarcomas deve ser determinada antes da sua utilização generalizada como diagnóstico.
Tratamento de tumores mesenquimais gastrointestinais
1. excisão cirúrgica de lesões limitadas
Antes da descoberta das mutações do c-KIT e PDGFRA, a ressecção cirúrgica era a única cura possível para tumores mesenquimais gastrointestinais. Menos de metade dos pacientes foram submetidos à ressecção do local primário apenas devido à presença de metástases. Numa análise retrospectiva de 200 casos ressecados cirurgicamente, 46% dos pacientes de DeMatteo et al. tinham apenas lesões primárias, 47% tinham metástases, e 7% apresentavam recidivas locais. Apenas 33% dos doentes foram submetidos a ressecção R0. Quando o tumor primário é removido, o tamanho do tumor é um factor de prognóstico. Além disso, para pacientes sem metástases que tiveram ressecção R0 do local primário, a taxa de recidiva local foi de 35% e 44% tiveram recidiva no fígado, dando uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de apenas 54%.
2. no passado, a cirurgia laparoscópica para tumores gástricos mesenquimatosos era realizada apenas por ressecção em cunha
Esta técnica é segura e viável de um ponto de vista oncológico. Técnicas laparoscópicas mais avançadas estão sempre a ser desenvolvidas. Um estudo recente comparou 78 pacientes submetidos a ressecção por cunha laparoscópica, grande gastrectomia e cirurgia laparoscópica endoscópica combinada (LECS). No procedimento combinado, o endoscópio foi utilizado para remover a mucosa tumoral do lúmen gástrico. Neste estudo, todos os procedimentos foram realizados com ressecção tumoral adequada e a ressecção laparoscópica em cunha foi segura e eficaz para tumores gástricos mesenquimais com menos de 5 cm.
3. inibidores da tirosina cinase para o tratamento de tumores mesenquimais gastrointestinais
Antes da introdução do imatinibe, pensava-se que os tumores mesenquimais gastrointestinais eram resistentes aos medicamentos, uma vez que os agentes quimioterápicos convencionais não visados eram ineficazes, e isto mudou em 1999 quando a expressão do KIT em tumores mesenquimais gastrointestinais foi relatada pela primeira vez. Pouco depois, a Novartis introduziu o mesilato imatinibe para o tratamento da leucemia mielogénica crónica. Imatinib inibe a Bcr-Abl kinase na patogénese da leucemia mielóide crónica. A semelhança entre o KIT e a sinalização Bcr-Abl levou a um ensaio clínico de fase 1 de imatinib em doentes com tumores estromais mesenquimais gastrointestinais avançados, o que produziu resultados.
4. imatinibe para o tratamento de tumores mesenquimais metastáticos gastrointestinais
O Imatinib mostrou-se eficaz em tumores metastáticos gastrointestinais em pequenos ensaios clínicos de fase 1 fase 2 e em pelo menos dois ensaios multicêntricos prospectivos de fase 3 controlados aleatoriamente. É importante notar que o imatinibe é um inibidor do sistema do citocromo P450. Portanto, o imatinib pode interagir com muitas drogas, incluindo a warfarina. Além disso, alguns medicamentos podem afectar o metabolismo do imatinibe, o que pode resultar em efeitos clínicos reduzidos. Tais drogas incluem fenitoína de sódio, rifampicina e goldenseal.
Resumo dos pontos de tratamento
Os pacientes com tumores mesenquimais gastrointestinais com margens negativas de tumor bruto (independentemente de R0/R1) têm a melhor hipótese de sobrevivência a longo prazo.
2. a taxa de complicações da ressecção laparoscópica e da cirurgia laparoscópica-endoscópica combinada é comparável à da cirurgia aberta.
3, Tumor mesenquimatoso metástático gastrointestinal.
a. O tratamento de primeira linha é imatinib 400 ou 800 mg/dia;
b. Os pacientes com mutações positivas do KIT exon 9 podem ser tratados com uma dose inicial de 800 mg/dia de imatinibe; c. A interrupção da dosagem resultará numa sobrevivência reduzida e o imatinibe deve ser continuado até à progressão da doença ou ressecção cirúrgica.
4. quimioterapia adjuvante para tumores mesenquimais gastrointestinais
a. O Imatinib após ressecção R0 ou R1 para tumores mesenquimais gastrointestinais melhora o tempo de sobrevivência. b. Os pacientes com exon 11 deleção têm o melhor prognóstico de acordo com a análise mutacional.
5. resistência às drogas em tumores mesenquimais gastrointestinais
a. Terapia de segunda linha: o sunitinibe, um inibidor multitarget da tirosina quinase, tem o melhor prognóstico em tumores mesenquimais gastrointestinais do tipo selvagem e em pacientes com mutações do KIT exon 9;
b. Terapia de terceira linha: regrafinib 160 mg diários para pacientes cujos tumores tenham progredido na terapia de segunda linha, como o sunitinib.
6. terapia neoadjuvante para tumores mesenquimais gastrointestinais com potencial para ressecção
O imatinibe pré-operatório durante 8-10 semanas aumenta a probabilidade de ressecção cirúrgica e de sobrevivência a longo prazo.
A identificação molecular de tumores mesenquimais gastrointestinais melhorou significativamente a precisão do diagnóstico. Embora a cirurgia seja actualmente a única cura potencial, o uso continuado do imatinib e do sunitinib reduziu significativamente a mortalidade e a sobrevivência prolongada durante a última década.
A ressecção completa das metástases também melhorou a probabilidade de sobrevivência a longo prazo. A identificação de fenótipos mutantes continua a melhorar o prognóstico dos pacientes com tumores mesenquimais gastrointestinais. Entretanto, estão em curso ensaios aleatórios mais intensivos e prospectivos para identificar melhores tratamentos individualizados para esta doença.