A carcinomatose meníngea (MC), também conhecida como metástases meníngeas, metástases meníngeas moles ou meningite carcinomatosa, é uma complicação grave do sistema nervoso central causada por extensa infiltração metastática das meninges moles e do espaço subaracnoideo por células tumorais malignas. A incidência desta doença aumenta todos os anos à medida que a sobrevivência dos pacientes com tumores aumenta e que a tecnologia de imagem avança [1]. Embora já tenham passado mais de 140 anos desde o primeiro caso, o progresso no estudo desta doença tem sido lento. Com o uso generalizado de técnicas de detecção de biologia molecular e de fármacos orientados na prática clínica, tem havido algum progresso no diagnóstico e na gestão desta doença.
1. diagnóstico
O diagnóstico tradicional do MC baseia-se actualmente em manifestações clínicas, citologia do líquido cefalorraquidiano e imagiologia. Os sintomas e sinais variam de acordo com o nível de envolvimento neuronal e, portanto, carecem de especificidade. Os sintomas clínicos iniciais de MC são complexos e por vezes até insidiosos, pelo que os clínicos devem estar conscientes da necessidade de considerar a ocorrência de MC em casos de aumento inexplicável da pressão intracraniana, anomalias mentais, e envolvimento cerebrospinal e neurológico. [1,2].
1.1 Citologia do fluido cerebroespinhal
A detecção de células cancerígenas no líquido cefalorraquidiano é frequentemente considerada como o padrão de ouro para o diagnóstico de MC. No entanto, a taxa de positividade é baixa nas fases iniciais da doença e, embora específica, a sensibilidade é fraca. É útil obter pelo menos 10,5 ml de líquido cefalorraquidiano para citologia no local de danos neurológicos ou anomalias sugeridas pela RM para aumentar a taxa positiva dos testes citológicos. Estudos demonstraram que a taxa de líquido cerebrospinal positivo na primeira punção lombar é de 45% e aumenta para 80%-90% em punções lombares repetidas, com três ou mais punções lombares que não ajudam a aumentar a taxa de citologia positiva[3]. Mesmo com uma procura desesperada de líquido cefalorraquidiano, 5% dos pacientes ainda não conseguem detectar anomalias no exame do líquido cefalorraquidiano, pelo que é essencial uma combinação de resultados clínicos e de ressonância magnética.
Embora menos específica que a citologia do líquido cefalorraquidiano (77% vs. 100%), a sua sensibilidade é quase igual à da citologia do líquido cefalorraquidiano (76% vs. 77%), com sinais directos de espessamento meníngeo ou nodularidade, realce linear ou estriatal das meninges, realce difuso das meninges, e por vezes sinais caudais. Está também associado a alterações secundárias tais como volume parenquimatoso reduzido, edema cerebral e edema periventricular [4]. É importante notar que a MRI tem uma taxa de falso positivo de 10% e, portanto, não é aconselhável diagnosticar a MC apenas com base nos resultados da MRI.
1.3 Indicadores bioquímicos Os níveis de proteínas no líquido cefalorraquidiano, desidrogenase láctica, β2-microglobulina, β-glucuronidase e antígeno carcinoembrionidase têm uma sensibilidade elevada mas carecem de especificidade para a MC [5]. Estudos actuais identificaram muitos marcadores bioquímicos específicos associados à agressividade tumoral, angiogénese e metástase que ajudariam no diagnóstico e tratamento precoce de doentes com MC. Um estudo recente mostrou que o receptor do factor de crescimento epidérmico (VEGF) tem boa sensibilidade e especificidade para a detecção de células tumorais malignas no líquido cefalorraquidiano [6]. O VEGF é produzido pela proliferação de células endoteliais e angiogénese tumoral, e a sua detecção atempada em doentes com elevado risco de MC, tais como cancro do pulmão, cancro da mama e melanoma maligno, seria benéfica para o tratamento precoce de doentes com MC. As quimiocinas desempenham um papel importante na metástase, proliferação e adesão de células tumorais. Por exemplo, quimiocinas como a CXCR4 e o factor 1 (SDF-1) derivado de células estromais humanas desempenham um papel importante na invasão e metástase de células cancerosas da mama, aumentando a permeabilidade dos vasos sanguíneos, levando à fácil passagem de células tumorais através de células endoteliais microvasculares do cérebro. O valor diagnóstico de marcadores moleculares como CXCR1, CXCR2, CXCL-8 e EGFR está também a ser investigado [6, 7].
Actualmente, os seguintes critérios são utilizados principalmente para diagnosticar o MC na China:
① Uma história clara de cancro;
(ii) Sintomas e sinais neurológicos recentemente desenvolvidos no contexto clínico;
(iii) Imagens típicas de TC e RMN;
Este critério de diagnóstico é útil para melhorar a exactidão do diagnóstico de MC, mas os resultados citológicos e de ressonância magnética são menos sensíveis nas fases iniciais da doença. Este critério de diagnóstico é útil para melhorar a precisão do diagnóstico MC.
2. tratamento
O tratamento actual da MC é insatisfatório, e não existem directrizes unificadas para os efeitos secundários tóxicos relacionados com o tratamento. Os tratamentos tradicionais incluem principalmente a cirurgia, radioterapia, quimioterapia sistémica e intratecal [1,2,8,9,16]. Os principais objectivos do tratamento são melhorar ou estabilizar a função neurológica, prolongar o tempo de sobrevivência e melhorar a qualidade de vida.
2.1 Tratamento cirúrgico
A neurocirurgia é mais segura, mais conveniente e menos dolorosa do que a tradicional administração intratecal por punção lombar, e a administração intracerebroventricular de medicamentos quimioterápicos pode ser melhor distribuída uniformemente no líquido cefalorraquidiano. A frequência da administração intratecal de Ommaya pode ser aumentada para estabelecer concentrações basais de agentes quimioterápicos no líquido cefalorraquidiano para atingir eficácia semelhante à dos lipossomas de acitosina. Recentemente, Lin et al [10] combinaram uma cápsula de Ommaya com um tubo de derivação ventriculoperitoneal para formar um tubo de derivação quimioterápico integrado, que permite a administração de quimioterapia intracerebroventricular após o fecho temporário do tubo de derivação, resolvendo assim eficazmente o problema de os pacientes com derivação não poderem ter uma cápsula de Ommaya colocada. A sobrevivência sem progressão e a sobrevivência global dos 24 pacientes tratados com este tubo de uma peça foram de 14 semanas e 31 semanas, respectivamente. Embora a incidência de complicações após a proficiência cirúrgica fosse baixa, os riscos do procedimento e da infecção da cápsula Ommaya não devem ser ignorados.
2.2 Radioterapia
A radioterapia é um tratamento comum para a MC, especialmente em pacientes com lesões meníngeas moles de grandes dimensões, uma vez que estudos demonstraram que a quimioterapia intracerebroventricular só consegue penetrar o parênquima cerebral a uma distância de 3 mm para além do canal ventricular, e a radioterapia local combinada de cérebro inteiro é frequentemente essencial para a MC ≥3 mm de diâmetro. Além disso, é frequentemente necessária radioterapia local adicional para lesões do nervo craniano e da raiz do nervo espinhal, bem como para áreas identificadas pela radioisótopo ventriculografia como causadoras de mau fluxo do LCR. Os principais objectivos da radioterapia são aliviar os sintomas e a dor, diminuir a massa, e aliviar as perturbações da circulação do líquido cefalorraquidiano.11 Morris et al [12], numa análise retrospectiva de 125 doentes com cancro do pulmão MC não pequeno, constataram que embora a radioterapia tenha resultado numa estabilização temporária dos défices neurológicos, não melhorou o tempo de sobrevivência. Além disso, não é recomendada a irradiação total da medula espinal do cérebro inteiro devido à elevada mortalidade e à mielossupressão severa que lhe está associada [13].
2.3 Quimioterapia
2.3.1 Quimioterapia intratérmica
A administração intratérmica de medicamentos antitumoral é considerada um método fiável de tratamento da MC. A administração directa intratecal de agentes quimioterápicos hidrofílicos comummente utilizados pode matar lesões subclínicas formadas por células tumorais depositadas nas meninges e células tumorais à deriva no líquido cefalorraquidiano, impedindo o desenvolvimento de implantes posteriores. A quimioterapia local intratecal tem sido amplamente utilizada e demonstrou melhorar a sobrevivência dos pacientes [14], mas os seus efeitos secundários tóxicos são também comuns. Por exemplo, os medicamentos de quimioterapia intratecal local causam frequentemente aracnoidite e os doentes devem tomar dexametasona oral antes da quimioterapia intratecal para prevenir a aracnoidite. As vias de administração são através da cápsula Ommaya e da punção lombar. Existem poucas opções para a quimioterapia intratecal, principalmente o metotrexato (MTX), a citarabina (Ara-C) e a tiotepa, bem como os agentes biológicos IL22, α-IFN e LAK.
2.3.2 Quimioterapia sistémica
O principal desafio da quimioterapia sistémica é conseguir uma maior penetração de agentes quimioterápicos através da barreira hemato-encefálica e da barreira hemato-cerebrospinal dentro da gama de toxicidade tolerável do paciente. As actuais provas empíricas mostram que a maioria dos doentes com MC pode beneficiar da quimioterapia sistémica, principalmente porque: a barreira hemato-encefálica e a barreira hemato-cerebral são perturbadas em doentes com MC; a quimioterapia sistémica pode controlar lesões que não podem ser penetradas por medicamentos quimioterápicos intratecais; e também pode beneficiar doentes cujas lesões primárias não são controladas. Há apenas um número limitado de medicamentos que podem ser administrados em concentrações terapêuticas no líquido cefalorraquidiano através de quimioterapia sistémica, principalmente BCNU, CCNU, VM-26, FT207 e HD-MTX, e são frequentemente utilizados em combinação com outros medicamentos. Num estudo retrospectivo de Oechsle et al [17] a quimioterapia sistémica foi considerada como um factor importante no tempo de sobrevivência da MC, desempenhando um papel ainda mais importante do que a quimioterapia local.
2.4 Tratamentos emergentes
Os medicamentos com objectivos moleculares são amplamente utilizados na clínica pela sua eficácia precisa, baixos efeitos secundários e boa tolerância do paciente, o que abre uma nova ideia para o tratamento de metástases meníngeas. Entre eles, a classe de medicamentos da classe EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor receptor de tirosina quinase) é mais amplamente utilizada no tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas no pulmão e tem sido relatada no tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas MC. Contudo, a capacidade do gefitinibe e do erlotinibe, que também são análogos do EGFR-TKI, de penetrar através do líquido cefalorraquidiano difere muito, e um estudo recente concluiu que o erlotinibe tem uma capacidade muito maior de penetrar através do líquido cefalorraquidiano do que o gefitinibe, pelo que o erlotinibe é fortemente recomendado como primeira escolha para doentes com MC de origem adenocarcinoma pulmonar quando a acessibilidade dos doentes o permite, e o erlotinibe ainda é eficaz em doentes que falharam no tratamento do gefitinibe continuam a ser eficazes [18-20].
O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga especificamente ao factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) para inibir a bioactividade endotelial vascular e reduzir a neovascularização, inibindo assim o crescimento de tumores. Bevacizumab tem sido amplamente utilizado no tratamento do cancro colorrectal, cancro do pulmão, cancro do rim, cancro da próstata, cancro dos ovários, glioma e outros tumores malignos, e novos estudos demonstraram que é eficaz no tratamento de metástases cerebrais [21], especialmente para a MC com metástases intracerebral, e houve relatos da aplicação de bevacizumab no tratamento de metástases malignas de glioma meníngeo [22]. Trastuzumab é também uma boa opção para pacientes com o gene receptor do factor de crescimento epidérmico humano (HER-2) – cancro da mama positivo com metástases meníngeas e também pode ser usado para injecções intracapsulares Ommaya [23].
Nos últimos anos, a introdução de muitos novos agentes quimioterápicos abriu um vasto campo de acção para o tratamento da MC. Temozolomida é um novo agente alquilante oral que pode atravessar a barreira hemato-encefálica e entrar no líquido cefalorraquidiano, e tem baixos efeitos tóxicos, tornando-o mais amplamente utilizado no tratamento da MC. Contudo, os resultados de um ensaio clínico recente da fase II [24] mostraram uma baixa eficiência (15,8%) da temozolomida de primeira linha apenas no tratamento da MC. Há também relatos de casos de aplicação sistémica de quimioterapia com letrozol e triamcinolona acetonídea para metástases meníngeas do cancro da mama.