Pacientes com insuficiência hepática associada ao VHB A infeção pelo VHB é uma das principais causas de insuficiência hepática na China e a insuficiência hepática associada ao VHB pode ainda ser classificada como insuficiência hepática aguda, insuficiência hepática subaguda, insuficiência hepática aguda de início lento e insuficiência hepática crónica. Os análogos de nucleósidos (ácidos) podem ser utilizados com segurança no tratamento da insuficiência hepática associada ao VHB e podem melhorar o prognóstico dos doentes. A utilização de análogos dos nucleósidos (ácidos) em doentes com insuficiência hepática aguda e subaguda relacionada com o VHB pode melhorar a sobrevivência e reduzir a incidência de complicações associadas à insuficiência hepática. Os análogos dos nucleósidos (ácidos), como o LAM, o ETV e o LdT, com efeitos supressores virais rápidos, são recomendados para esses doentes, devendo a utilização a longo prazo ser monitorizada para detetar o desenvolvimento de resistência aos medicamentos. A presença de HBsAg e de ADN do VHB abaixo do limite inferior de deteção durante a terapêutica antivírica não exclui completamente a presença do VHB no organismo, pelo que a terapêutica antivírica deve ser continuada até ocorrer a seroconversão do HBsAg. Os doentes que são anti-HBs positivos no momento da apresentação não necessitam de terapia antiviral. A carga plasmática de ADN do VHB está correlacionada com o prognóstico da insuficiência hepática crónica mais aguda e crónica, com um pior prognóstico para aqueles com uma carga viral elevada [8]. O tratamento antiviral com análogos de nucleósidos (ácidos) em doentes com insuficiência hepática crónica aguda e crónica pode melhorar o estado do doente, aumentar a sobrevivência e reduzir o risco de recorrência da hepatite B após o transplante hepático. No caso de doentes com insuficiência hepática crónica e aguda relacionada com o VHB em fase inicial ou intermédia, pode considerar-se a terapêutica antivírica se o ADN do VHB for positivo; os doentes com insuficiência hepática crónica e aguda avançada e com insuficiência hepática crónica, que frequentemente necessitam de transplante hepático, devem ser tratados com terapêutica antivírica logo que o HBsAg ou o ADN do VHB sejam positivos. Os doentes que não tenham sido previamente tratados com análogos de nucleósidos (ácidos) podem ser considerados para LAM, ETV e LdT, que têm um efeito supressor rápido do vírus. No caso de insuficiência hepática aguda de início lento devido a uma recaída da hepatite após a interrupção dos análogos de nucleósidos, pode ser utilizado o medicamento antivírico original ou substituído por outro análogo de nucleósidos (III). A insuficiência hepática crónica e aguda devida a mutação viral durante a terapêutica com análogos dos nucleósidos (ácidos) deve ser tratada o mais cedo possível com um análogo dos nucleósidos (ácidos) que não apresente resistência cruzada ao medicamento anterior. Doentes com transplante hepático associado ao VHB Os doentes com doença hepática em fase terminal associada ao VHB ou cancro do fígado que aguardam transplante hepático devem ser tratados com análogos de nucleósidos que tenham um forte efeito inibidor do VHB e uma baixa incidência de resistência aos medicamentos, ou com uma combinação de análogos de nucleósidos para obter a carga viral mais baixa possível e evitar a reinfeção do fígado transplantado. O LAM e/ou ADV em combinação com a imunoglobulina da hepatite B (HBIG) é seguro e eficaz na prevenção da reinfeção do fígado transplantado. Este regime pode reduzir a taxa de reinfeção do fígado transplantado para menos de 10% [10]. Recomenda-se que os doentes que desenvolvem resistência após a aplicação de LAM adicionem ADV. A evidência para a utilização de análogos de nucleósidos (ácidos) com forte inibição do VHB e baixas taxas de resistência, como o ETV e o tenofovir (TDF), para prevenir a reinfeção do fígado transplantado é insuficiente. Os doentes transplantados de fígado associados ao VHB necessitam de medicação antivírica para toda a vida para prevenir a recaída da hepatite B. Os doentes HBsAg-negativos devem também receber profilaxia a longo prazo com LAM ou imunoglobulina da hepatite B quando recebem um fígado de dador de um indivíduo anti-HBc positivo. Pacientes com carcinoma hepatocelular primário A infeção pelo VHB desempenha um papel importante no desenvolvimento de pacientes chineses com carcinoma hepatocelular e a maioria tem uma base cirrótica, pelo que a sua terapia antiviral deve ser integrada com a ALT, o ADN do VHB, as compensações cirróticas e a função renal do paciente para determinar o plano de tratamento. No caso de doentes com carcinoma hepatocelular combinado com infeção pelo VHB, a ressecção cirúrgica ou a ablação por radiofrequência podem levar à replicação ativa do VHB e agravar os danos na função hepática. Se o doente puder tolerar a terapêutica com IFN-alfa, deve ser dada preferência à terapêutica antivírica com IFN-alfa. Se os doentes tiverem contra-indicações para o IFN α, podem ser seleccionados análogos de nucleósidos (ácidos) como o LAM, ADV, ETV e LdT, de acordo com a carga de ADN do VHB do doente, a compensação da cirrose e a função renal. Nos doentes com função hepática estável que estejam a receber quimioterapia de infusão na artéria hepática, os análogos de nucleósidos devem ser administrados profilaticamente antes do início da quimioterapia para evitar a ativação do ADN do VHB e os consequentes danos na função hepática (ver a secção seguinte sobre doentes tratados com quimioterapia e imunossupressão). Os doentes com carcinoma hepatocelular avançado, embolização dos principais ramos da veia porta e sem contra-indicações para IFN alfa podem beneficiar de quimioterapia por infusão arterial em combinação com IFN alfa para prolongar a sua sobrevivência. Doentes idosos com hepatite B crónica De acordo com os critérios da OMS, os doentes idosos com hepatite B crónica são definidos como aqueles com idade ≥ 60 anos. Em geral, o tratamento de doentes idosos pode referir-se ao regime geral de tratamento para doentes com hepatite B crónica. A idade não deve constituir uma contraindicação para a terapêutica antivírica para a hepatite B crónica. No entanto, devem ser tidas em conta as seguintes questões em doentes idosos: 1. O tratamento de doentes idosos deve consistir numa avaliação exaustiva da vontade do doente em ser tratado, dos riscos do tratamento e dos benefícios do tratamento. Em particular, os doentes tratados com IFN-alfa devem ser avaliados quanto à esperança de sobrevivência, compensação da função hepática, tolerância a possíveis efeitos adversos, co-morbilidades como a hipertensão, a diabetes, a doença arterial coronária e a possível melhoria da função hepática após o tratamento. 2) Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à resposta ao tratamento e aos efeitos adversos durante e após o tratamento, bem como quanto à glicemia, à função renal e ao carcinoma hepatocelular. Doentes pediátricos A maioria dos doentes pediátricos com infeção crónica pelo VHB encontra-se na fase de tolerância imunitária da infeção pelo VHB e, por enquanto, não pode ser tratada com terapêutica antivírica, mas deve ser acompanhada e observada regularmente. Os medicamentos atualmente aprovados pela FDA para doentes pediátricos incluem IFN alfa genérico (2-17 anos), LAM (2-17 anos) e ADV (12-17 anos). Os ensaios clínicos demonstraram que a eficácia do IFN alfa no tratamento de doentes pediátricos é comparável à dos doentes adultos. A dose recomendada de IFN alfa em doentes pediátricos é de 6 MIU/m2 de área de superfície corporal três vezes por semana, até um máximo de 10 MIU/m2 de área de superfície corporal por dose. A dose de LAM para doentes pediátricos é de 3 mg/(kg/d), com uma dose máxima de 100 mg/d. A dose e a utilização recomendadas para ADV em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos são as mesmas que para os doentes adultos. As indicações e a duração do tratamento para os doentes pediátricos são as mesmas que para os doentes adultos, mas devido à idade jovem dos doentes pediátricos e ao pequeno número de medicamentos disponíveis para o tratamento, as indicações para o tratamento devem ser rigorosas. Para as crianças com idades compreendidas entre os 2 e os 11 anos, o tratamento antivírico com IFN regular e LAM deve ser administrado com a plena comunicação dos pais e o consentimento informado. A combinação ADV pode ser considerada quando ocorrem mutações resistentes em pacientes com mais de 12 anos de idade que aplicam LAM. Pacientes grávidas A transmissão mãe-filho do VHB é a principal via de transmissão da infeção pelo VHB na China[19] e a terapia antiviral para pacientes grávidas é particularmente importante. Devido à natureza especial da gravidez, a sua terapia antiviral deve prestar atenção às seguintes questões: 1. A terapia antiviral deve ser concluída antes da gravidez, na medida do possível: hepatite B crónica na gravidez As doentes com hepatite B crónica durante a gravidez devem considerar a segurança dos medicamentos antivíricos na gravidez como um desafio, pelo que as doentes com necessidades de fertilidade devem tentar fazer um tratamento antivírico eficaz antes da gravidez, com vista a completar o tratamento antivírico nos primeiros seis meses de gravidez. As doentes com gravidezes indesejadas são tratadas de forma diferente consoante o medicamento antivírico utilizado, uma vez que o IFN é tóxico para a gravidez e as doentes com gravidezes indesejadas durante o tratamento antivírico com IFN têm de interromper a gravidez. Embora nenhum dos análogos de nucleósidos (ácidos) disponíveis tenha sido clinicamente testado em doentes grávidas, vários estudos demonstraram a segurança do LAM e do TDF (que não estão atualmente disponíveis na China) em doentes grávidas. As doentes que tenham uma gravidez não planeada durante o tratamento antivírico com o LAM podem continuar o tratamento antivírico com o LAM, desde que haja uma comunicação adequada com a doente. As doentes que estejam a receber terapêutica antivírica com LdT, ADV e ETV podem ser consideradas para continuar a receber terapêutica antivírica com LAM. 3) Tratamento antivírico para doentes com ataques de hepatite durante a gravidez: As doentes grávidas com ALT ligeiramente elevada podem ser observadas de perto ou receber tratamento sintomático hepatoprotector temporário, seguido de tratamento antivírico após o parto. As grávidas com lesões hepáticas mais graves podem ser consideradas para terapêutica antivírica após consulta completa com a doente e assinatura do consentimento informado, e o LAM pode ser aplicado para terapêutica antivírica. 4) Interrupção da transmissão materno-infantil da infeção pelo VHB: Em crianças com falha na interrupção da transmissão materno-infantil, cerca de 90% das crianças têm mães HBeAg positivas. A carga sérica de ADN do VHB em doentes grávidas é um dos factores-chave na transmissão mãe-filho, e uma terapia antivírica eficaz pode reduzir significativamente a incidência da transmissão mãe-filho do VHB. Estudos demonstraram[20] que a terapêutica antivírica com LAM administrada após 34 semanas de gestação teve efeitos adversos semelhantes nos grupos do medicamento e de controlo, mas, ao fim de um ano de idade, a taxa de deteção do HBsAg no lactente foi de 18% no grupo do medicamento, em comparação com 39% no grupo de controlo. Outro estudo de LdT para a interrupção da transmissão de mãe para filho mostrou que. A administração oral de LdT 600 mg/d às 28-32 semanas de gestação reduziu significativamente a carga de ADN do VHB antes do parto e reduziu a positividade do HBsAg no lactente aos 7 meses, em comparação com o grupo não medicamentoso (0% vs 13,3%, P < 0,05). Portanto, com base nas evidências disponíveis, a transmissão de mãe para filho pode ser bloqueada usando LAM ou LdT entre 28 e 34 semanas de gestação. O regime de descontinuação para pacientes no final da gravidez pode ser descrito abaixo para pacientes em imunossupressão ou quimioterapia. 5) Fertilidade em homens em TARV: A gravidez em homens em TARV com IFN não deve ser considerada antes de 6 meses após a descontinuação do medicamento. No caso de doentes do sexo masculino sob terapêutica antivírica com análogos de nucleósidos (ácidos), não existem provas de efeitos adversos da terapêutica com análogos de nucleósidos (ácidos) nos espermatozóides ou no feto, pelo que a fertilidade pode ser considerada mediante comunicação adequada ao doente. Doentes co-infectados com VHC/VIH 1. Doentes co-infectados com VHC: Cerca de 10-20% dos doentes com hepatite B crónica podem ser co-infectados com VHC. A co-infeção com VHB e VHC pode aumentar a incidência de doença hepática grave, cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. Existe uma interação entre os dois vírus co-infectados, principalmente sob a forma de supressão da infeção pelo VHB pela infeção pelo VHC. O tratamento destes doentes co-infectados baseia-se numa combinação da carga de ADN do VHB, da carga de ARN do VHC e do estado da ALT. Os doentes co-infectados que são tratados apenas com terapêutica anti-VHC, após a supressão eficaz do VHC, podem perder o efeito supressor do VHC na infeção pelo VHB, manifestando-se como ativação ou exacerbação da infeção pelo VHB. A carga de ADN do VHB e os níveis dos marcadores virológicos do VHB devem ser monitorizados nesses doentes durante o tratamento. A co-infeção pelo VIH pode aumentar a carga de ADN do VHB em doentes infectados pelo VHB, reduzir a taxa de seroconversão espontânea do HBeAg, agravar as lesões hepáticas e aumentar a taxa de mortalidade associada à doença hepática em doentes com co-infeção VHB/VIH. O regime anti-HBV para doentes co-infectados com HBV/HIV tem de ser estabelecido em conjunto com o tratamento de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) do doente. Se o doente necessitar de terapêutica anti-HBV e VIH, o regime HAART pode ser combinado com fármacos anti-HBV, quer TDF combinado com LAM, quer TDF combinado com emtricitabina (FTC); se o regime HAART do doente incluir apenas um fármaco anti-HBV, o doente deve ser monitorizado quanto à resistência ao HBV e Ajustar o regime de tratamento de forma atempada. Se os doentes não necessitarem de HAART por enquanto, podem escolher ADV, LdT e IFN alfa para o tratamento anti-HBV; LAM, TDF e ETV não são recomendados para esses doentes devido ao risco de indução de resistência ao VIH com a monoterapia com LAM, TDF e ETV. Doentes com doença renal combinada A terapêutica antivírica para doentes com hepatite B crónica combinada com doença renal inclui duas condições principais: lesões renais relacionadas com o VHB, principalmente o problema da terapêutica antivírica para a glomerulonefrite associada ao VHB (VHB-AG); (2) combinada com outra doença renal. O problema do tratamento antiviral é principalmente para os doentes com insuficiência renal crónica. A terapia antiviral é a chave para o tratamento do VHB-AG. Os ensaios clínicos do ADV mostraram que o medicamento pode aumentar os níveis de creatinina no sangue em alguns doentes, pelo que o ADV deve ser utilizado com precaução no tratamento de doentes com VHB-AG. As indicações para os análogos de nucleósidos no tratamento de doentes com VHB-AG são as seguintes: os doentes com VHB-AG confirmado e os doentes com ADN do VHB detetável devem ser considerados para tratamento antivírico com análogos de nucleósidos. Não existe consenso sobre a duração do tratamento com análogos de nucleósidos (ácidos) em doentes com HBV-AG. Não existem provas conclusivas da eficácia do IFN alfa genérico para o tratamento do VHB-AG e não existem provas da eficácia do Peg-IFN para o tratamento do VHB-AG. No que respeita à terapêutica antivírica em doentes com insuficiência renal combinada, deve ter-se o cuidado de ajustar o intervalo de dosagem e/ou a dose de acordo com a depuração da creatinina do doente, se este se encontra em hemodiálise ou diálise peritoneal, etc. Para protocolos específicos de ajuste da dose, consultar as instruções do medicamento em causa. Doença autoimune da tiroide A doença autoimune da tiroide é a anomalia autoimune mais comum associada à hepatite B crónica. A infeção pelo VHB, por si só, não está claramente associada a uma função anormal da tiroide. A atividade imunomoduladora e os efeitos tireotóxicos directos do IFN alfa como um dos tratamentos antivirais para a hepatite B crónica podem causar o agravamento da doença autoimune da tiroide pré-existente ou o desenvolvimento de uma nova doença da tiroide em alguns doentes. Num estudo prospetivo da terapêutica antivírica com IFN alfa em doentes com hepatite B crónica, 3,6-3,9% dos doentes apresentavam anomalias clínicas e/ou bioquímicas da função tiroideia antes do tratamento e 10,2%-12,3% dos doentes apresentavam autoanticorpos tiroideus positivos (anticorpo anti-tiroideia peroxidase TPOAb, anticorpo anti-tiroglobulina TgAb) e uma função tiroideia normal. Durante a terapêutica antivírica, podem ocorrer aumentos assintomáticos dos títulos de autoanticorpos da tiroide pré-existentes. Menos de 10% dos doentes com autoanticorpos negativos antes do tratamento desenvolvem novos níveis elevados de autoanticorpos da tiroide durante o tratamento. Apenas um pequeno número de doentes (2-4,2%) evolui de uma função tiroideia normal para uma função tiroideia anormal durante o tratamento. Os títulos elevados de auto-anticorpos da tiroide (títulos de TPOAb >18 UI/ml) antes do tratamento estão correlacionados com novas anomalias da tiroide durante o tratamento, e a maioria das anomalias da tiroide são reversíveis após o fim do tratamento com IFN alfa. Por conseguinte, a terapêutica antivírica com IFN α não deve ser utilizada em doentes com anomalias da tiroide não controladas. Os doentes com anomalias anteriores da função tiroideia ou títulos elevados de auto-anticorpos da tiroide antes do tratamento (títulos de TPOAb > 18 UI/ml) devem ser monitorizados durante a terapêutica antivírica com IFN α. Os doentes que desenvolvam anomalias da função tiroideia durante o tratamento devem interromper a terapêutica antivírica, se necessário. Doentes tratados com fármacos imunossupressores ou citotóxicos Durante ou após o tratamento com fármacos imunossupressores ou citotóxicos, tais como glucocorticóides, anticorpos anti-CD20, anti-TNF, etc., em doentes HBsAg-positivos, pode ocorrer uma elevação da carga de ADN do VHB, em graus variáveis, em 20% a 50% dos doentes. Em alguns doentes, podem ocorrer transaminases elevadas e iterícia e, em casos graves, pode ocorrer insuficiência hepática fulminante ou mesmo a morte. O tratamento profilático com análogos de nucleósidos (ácidos) pode reduzir a reativação do VHB. Independentemente da carga de ADN do VHB dos portadores de HBsAg, os análogos de nucleósidos são utilizados para a profilaxia 2-4 semanas antes do tratamento com medicamentos imunossupressores ou citotóxicos. Se o ADN do VHB de base do doente for ≤ 5 log10 cópias/ml, considerar a interrupção da profilaxia 6 meses após o fim da terapêutica imunossupressora ou citotóxica. Se o ADN do VHB for superior a 5 log10 cópias/ml, o tratamento deve ser continuado até se cumprirem os critérios gerais do doente para a interrupção da terapêutica antivírica, devendo então considerar-se a interrupção. A profilaxia deve ser efectuada com fármacos que inibam rapidamente o ADN do VHB, como o LAM, o LdT e o ETV, enquanto os doentes deste grupo têm maior probabilidade de serem intolerantes à doença recorrente devido à resistência viral e devem receber fármacos com menor incidência de resistência se a profilaxia for efectuada durante mais de 12 meses, tendo em conta a carga basal de ADN do VHB do doente e a duração dos fármacos imunossupressores ou citotóxicos. O IFN α não é recomendado para a profilaxia neste grupo de doentes devido ao seu efeito mielossupressor. Para os doentes HBsAg-negativos e anti-HBc-positivos, não existe uma opinião unânime sobre a utilização de profilaxia durante a terapêutica imunossupressora ou com fármacos citotóxicos, mas os doentes devem ser monitorizados de perto quanto aos marcadores virológicos do VHB e à carga de ADN do VHB. Pacientes com ALT ≤ 2 vezes o limite superior do normal Há duas condições que requerem atenção especial em pacientes com ALT ≤ 2 vezes o limite superior do normal: (1) pacientes com carga elevada de DNA do HBV e ALT (1 a 2) x ULN; (2) pacientes com ALT normal e idade > 40 anos. 1) Doentes com uma carga elevada de ADN do VHB e ALT (1 a 2) x ULN: Vários estudos demonstraram que os doentes com uma carga elevada de ADN do VHB e ALT (1 a 2) x ULN têm maus resultados, quer sejam tratados com análogos de nucleósidos (ácidos) ou IFN alfa. É essencial efetuar uma avaliação exaustiva destes doentes antes do tratamento. A avaliação pré-tratamento deve incluir a patologia hepática e a despistagem sistemática de outras causas comuns de elevação ligeira da ALT, como a presença de co-infeção pelo VHC, outra doença hepática gorda não infecciosa (incluindo esteatose hepática ou fígado gordo devido a doença hepática alcoólica, autoimune ou metabólica) e outras condições que possam causar uma elevação ligeira da ALT. A patologia hepática pode ser utilizada para distinguir entre doentes infectados pelo VHB na fase de tolerância imunitária e doentes com hepatite B crónica ligeiramente sintomática. A “fase de tolerância imunitária” caracteriza-se por um HBeAg positivo, níveis elevados de replicação do VHB e níveis normais ou baixos de transaminases; a patologia hepática é maioritariamente isenta de inflamação e necrose hepáticas e de fibrose hepática. Nesta fase, a taxa de conversão espontânea do HBeAg negativo é extremamente baixa e é difícil conseguir a conversão do HBeAg com o tratamento com IFN α, e o tratamento com análogos de nucleósidos (ácidos) é propenso a mutações resistentes aos medicamentos; por conseguinte, recomenda-se a suspensão do tratamento e o acompanhamento regular [17](II). A terapêutica antiviral deve ser administrada a doentes com hepatite B crónica ligeiramente sintomática que apresentem Knodell HAI ≥ 4 ou necrose inflamatória ≥ G2 na patologia hepática. O tratamento a longo prazo com análogos de nucleósidos (ácidos) é também propenso a mutações de resistência, pelo que deve ser utilizada a monoterapia com análogos de nucleósidos (ácidos) com uma barreira de resistência elevada (por exemplo, ETV, TDF) ou uma combinação de dois medicamentos sem resistência cruzada (por exemplo, LAM ou LdT em combinação com ADV). 2. doentes com ALT normal e idade > 40 anos [17,28,33]: os níveis de ALT dos doentes são utilizados como um indicador indireto de danos no fígado e não reflectem necessariamente a verdadeira extensão da inflamação, necrose e fibrose do tecido hepático. Os doentes com ALT normal e idade superior a 40 anos, especialmente os que apresentam uma carga elevada de ADN do VHB (> 5 log10 cópias/ml), devem ser ativamente aconselhados a realizar uma biópsia do tecido hepático (II); se houver inflamação moderada, necrose e/ou fibrose (≥ G2/S2), está indicada a terapêutica antivírica; se a inflamação, a necrose e a fibrose hepáticas forem ligeiras (< G2/S2), então está indicada uma terapêutica temporária Se a inflamação, a necrose e a fibrose forem ligeiras (< G2/S2), o tratamento antivírico não está indicado, mas existe um risco acrescido de cirrose ou de cancro do fígado, pelo que a função hepática (incluindo os níveis de ALT) deve ser revista a cada 3-6 meses, juntamente com a AFP e a ecografia. Se se confirmar que o nível de ALT é indicativo de tratamento ou se a inflamação, necrose ou fibrose do tecido hepático for moderada ou superior e for também necessário tratamento antivírico, pode ser utilizado IFN alfa regular ou IFN alfa polietilenoglicolado (se não for confirmada qualquer contraindicação para IFN alfa) ou análogos de nucleósidos (ácidos).