Data de aprovação.
Data da revisão.
Quetiapine Fumarate Extended Release Tablets Instructions
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Avisos
Aumento da mortalidade em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência
O tratamento com antipsicóticos em pacientes idosos com psicose relacionada com a demência pode resultar num aumento do risco de morte (ver secção Avisos). Este produto não está aprovado para utilização em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência (ver secção ADVERTÊNCIAS).
Pensamentos suicidas e comportamento suicida
Os antidepressivos podem aumentar o risco de pensamentos e comportamentos suicidas em estudos a curto prazo em crianças, adolescentes e jovens adultos. Estes estudos não demonstraram um risco acrescido de pensamentos suicidas e comportamentos suicidas em doentes com mais de 24 anos de idade que utilizavam antidepressivos. Em doentes com 65 anos ou mais, o uso de antidepressivos reduziu o risco de pensamentos e comportamentos suicidas [ver Avisos e Precauções].
Os doentes de qualquer idade que iniciam o tratamento antidepressivo devem ser acompanhados de perto para o aparecimento e o agravamento de pensamentos e comportamentos suicidas. As famílias e os prestadores de cuidados devem ser informados da necessidade de acompanhar de perto os doentes e de comunicar e interagir com os seus médicos [ver Avisos e Precauções].
Nome da droga].
Nome genérico: Quetiapine Fumarate Extended Release Tablets
Hanyu Pinyin: Fumasuan Kuiliuping Huanshipian
Nome inglês: Quetiapine Fumarate Extended-Release Tablets
Ingredientes
Componente principal.
Quetiapina Fumarate.
Nome químico.
11-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazinil]}dibenzo(b,f)(1,4)fumarato de tiazepina (2:1)
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: (C21H25N3O2S)2. C4H4O4
Peso molecular: 883.08
【Properties】.
Este produto é uma pastilha revestida com película biconvexa em forma de cápsula amarela, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é utilizado para o tratamento de episódios depressivos na esquizofrenia e na desordem bipolar. Especificação
0,2g (baseado em C21H25N3O2S)
Dosagem]
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, não partidos, mastigados ou esmagados. Não está relacionado com comer ou não comer.
Adultos.
Tratamento da esquizofrenia
Selecção da dose – Este produto é recomendado para uma utilização diária à noite (3-4 horas antes de se deitar). A dose diária inicial recomendada é de 300 mg. As doses podem ser tituladas entre 400 mg e 800 mg diários, dependendo da eficácia e tolerabilidade do paciente individual. Os aumentos das doses devem ser feitos com intervalos mínimos de 1 dia e não devem exceder 300mg por dia.
Terapia de manutenção – Um ensaio de terapia de manutenção com este produto em pacientes adultos com esquizofrenia mostrou que era eficaz em atrasar o tempo de recaída da doença em pacientes tratados a uma gama de dose estável de 400 mg a 800 mg/dia durante 16 semanas. Os pacientes são reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada necessária para o tratamento de manutenção.
Tratamento de episódios depressivos na desordem bipolar
Uma dose terapêutica de 300 mg/dia é atingida no dia 4 uma vez por noite. O regime de dosagem recomendado é de 50mg no dia 1, 100mg no dia 2, 200mg no dia 3 e 300mg no dia 4.
Mudança dos comprimidos de Quetiapina Fumarate para este produto.
Os pacientes actualmente tratados com comprimidos de fumarato de quetiapina podem ser trocados por este produto uma vez por dia na mesma dose total diária. O ajustamento da dose pode ser necessário numa base individual do paciente.
Reinício do tratamento após a descontinuação.
Embora não existam dados específicos sobre o reinício do tratamento, para pacientes que tenham interrompido este produto durante mais de 1 semana e desejem reiniciar o tratamento, recomenda-se que seja seguido o regime de dosagem inicial. Se o produto tiver sido descontinuado por menos de 1 semana, a dose de manutenção pode ser reiniciada sem um aumento gradual da dose inicial.
Pacientes idosos.
Tal como com outros antipsicóticos, este produto deve ser utilizado com precaução em pacientes idosos, particularmente no momento do início da dosagem. A taxa de titulação e a dose terapêutica diária devem ser mais baixas em doentes idosos do que em doentes mais jovens. A depuração média do plasma de quetiapina é reduzida em 30% a 50% nos doentes idosos em comparação com os doentes mais jovens. A dose inicial para doentes idosos deve ser de 50 mg/dia. Dependendo da eficácia e tolerabilidade individuais, a dose pode ser aumentada em 50 mg dia a dia até ser alcançada uma dose eficaz.
Crianças e adolescentes.
Este produto não está aprovado para o tratamento de pacientes com menos de 18 anos de idade na China.
Deficiência renal.
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal. Há uma experiência clínica limitada com a utilização deste produto em doentes com insuficiência renal.
Deficiência hepática
A quetiapina é extensivamente metabolizada no fígado. Os níveis sanguíneos podem ser elevados em doentes com insuficiência hepática e podem ser necessários ajustes de dose. A dose inicial para pacientes com deficiências hepáticas conhecidas deve ser de 50 mg/dia. Dependendo da eficácia e tolerabilidade individuais, a dose pode ser aumentada em 50 mg dia a dia até ser alcançada uma dose eficaz.
Reacções adversas]
As reacções adversas mais comuns (³10%) a quetiapina são sonolência, tonturas, boca seca, sintomas de abstinência (descontinuação), triglicéridos séricos elevados, colesterol total elevado (principalmente colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL) elevado), diminuição do colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL), aumento de peso, diminuição da hemoglobina e sintomas extrapiramidais.
O quadro abaixo mostra a incidência de reacções adversas (RAM) no tratamento com este produto, que se baseia no formato recomendado pelo Comité Internacional para a Organização das Ciências Médicas (Grupo de Trabalho CIOMSIII; 1995).
Frequency System Organ Classification Events Muito comuns (³10%) Perturbações do sistema gastrointestinal Perturbações sistémicas da boca seca e várias reacções no local de administração Retirada (retirada) sintomsa, j Vários testes
Triglicéridos de soro elevado, k
Colesterol total elevado (principalmente o colesterol LDL) a, l
Diminuição da colesterol HDL cholesterola, r
Aumento do peso corporalc
Diminuição da hemoglobina s Várias doenças neurológicas Dizzinessa, e, q
Drowsinessb, q
Sintoma extrapiramidal, p Comum (³1% – <10 %) Sangue e distúrbios do sistema linfático Leukopeniaa, x Distúrbios dos órgãos cardíacos Taquicardiaa, e
Palpitações t Distúrbios oculares Visão desfocada Distúrbios gastrointestinais Obstipação intestinal
Indigestão
Vomitingv Perturbações sistémicas e várias reacções no local de administração Fraqueza ligeira
Edema periférico
Irritabilidade
Febre Vários testes Elevated serum alanine aminotransferase (ALT)d
Elevação da gama-glutamiltransferase (gama-GT)d
Diminuição do condado de neutrófilos, g
Aumento de eosinophilsw
Elevação da glicemia à hiperglicemia, h
Prolactino de soro elevado
Diminuição da tetraiodotironina total (T4)
u
Diminuição do T4u livre
Diminuição da triiodotironina total (T3) u
Hormona estimulante da tiróide elevada (TSH) u Várias desordens neurológicas Disartria Desordens metabólicas e nutricionais Aumento do apetite Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais Dyspnoea Desordens vasculares e linfáticas Hipotensão verticala, e, q Desordens psiquiátricas Anormalidades do sono e pesadelos Ocasionalmente (³0,1% – <1%) Desordens cardíacas Bradicardia e Desordens gastrointestinais Dysphagiaa, i Sistema imunitário Alergias Vários testes Elevado soro aspartato aminotransferase (AST)d
Diminuição da contagem de plaquetas
n
Diminuição do T3u livre
Vários distúrbios neurológicos Convulsõesa
Síndrome das pernas inquietas
Desordem de movimento atrasado
Síncopea, e, q Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais
Doenças renais e urinárias Rinite
Retenção urinária rara
(³0,01% – <0,1%) Doença sistémica e várias reacções no local de administração Síndrome maligno antipsicóticoa
Hipotermia
Elevada creatina-fosfoquinase no sangue em vários testesm
Deficiência de granulócitosz Distúrbios psiquiátricos Sonambulismo e outros eventos relacionados Distúrbios reprodutivos e mamários Erecções penianas anormais
Dificuldades gastrointestinais Obstrução intestinal muito rara (<0,01%) Perturbações do sistema imunitário Reacções alérgicassf Perturbações sistémicas desconhecidas e várias reacções no local de administração Sintomas de abstinência neonatal aaaa Ver sinais de aviso.
b Sonolência, normalmente presente nas primeiras 2 semanas de tratamento e normalmente diminui gradualmente em condições de administração contínua de quetiapina.
c Com base num ganho de peso de ≥7% a partir da linha de base. Aparece principalmente nas primeiras semanas de tratamento em adultos.
d Aumentos assintomáticos das concentrações de aminotransferase sérica (ALT, AST) ou gama-GT (de normal para mais de três vezes o limite superior do normal (inclusive) em qualquer momento) ocorrem em alguns pacientes a quetiapina. Estas elevações são normalmente reversíveis com a continuação da terapia de quetiapina.
e Tal como com outros antipsicóticos com actividade de bloqueio alfa-1-adrenérgico, a quetiapina pode causar hipotensão vertical, tonturas associadas, taquicardia e síncope em alguns pacientes, particularmente durante o período de titulação da dose inicial.
f As reacções alérgicas incluídas são baseadas em relatórios pós-comercialização.
g Em todos os ensaios de monoterapia de curto prazo, controlados por placebo em pacientes aplicando uma contagem de neutrófilos de base ≥ 1,5 X 109/L
A incidência de pelo menos uma contagem de neutrófilos < 1,5 X 109/L em doentes tratados com quetiapina versus os tratados com placebo foi de 1,9% e 1,3%, respectivamente. A incidência de neutrófilos ³ 0,5 – < 1,0 X 109/L em doentes tratados com quetiapina versus os tratados com placebo foi de 0,2% e 0,2%, respectivamente. Num ensaio de descontinuação em doentes tratados por contagens súbitas de neutrófilos <1,0 X 109/L
Ensaios clínicos realizados antes da alteração do protocolo
Em doentes com contagem de neutrófilos de base ≥ 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menos uma contagem de neutrófilos <0,5 X 109/L com tratamento com quetiapina e placebo foi de 0,21% e 0%, respectivamente.
h Glicemia em jejum ³ 7,0 mmol/L ou glicemia sem jejum ³ 11,1 mmol/L medida pelo menos uma vez.
i Apenas em ensaios clínicos de depressão bipolar
Foi encontrada uma maior incidência de disfagia com aplicação de quetiapina em comparação com o tratamento com placebo.
j Num ensaio clínico com monoterapia aguda controlada por placebo que avaliou os sintomas de descontinuação, a incidência total de sintomas de descontinuação após a descontinuação abrupta nos grupos de tratamento com quetiapina e placebo foi de 12,1% e 6,7%, respectivamente. A incidência total de eventos adversos individuais (por exemplo, insónia, náuseas, dores de cabeça, diarreia, vómitos, tonturas e irritabilidade) não excedeu 5,3% em todos os grupos de tratamento e normalmente diminuiu após 1 semana de descontinuação.
k Concentração de triglicéridos ≥ 2,258 mmol/L (pacientes ≥ 18 anos de idade) ou ≥ 1,6936 mmol/L (pacientes <18 anos de idade) medidos pelo menos uma vez.
l Concentração de colesterol ≥ 6.2064 mmol/L (em pacientes ≥ 18 anos de idade) ou ≥ 5.1719 mmol/L (em pacientes <18 anos de idade) medida pelo menos uma vez
m
A elevação da creatina-fosfoquinase no sangue não foi associada à síndrome maligna antipsicótica baseada em relatos de eventos adversos em ensaios clínicos.
n Contagem de plaquetas ≤ 100 x 109/L em pelo menos uma medição.
o Concentração de Prolactina em qualquer altura (doentes ≥18 anos): > 20 µg/L (homens); > 30 µg/L (mulheres)
p Ver texto abaixo.
q Pode causar quedas.
r HDL colesterol em qualquer momento: < 1.0344 mmol/L (homens); < 50 1.292 mmol/L (mulheres)
s Todos os testes
mostrado (incluindo ensaios de prolongamento abertos
), 11% dos pacientes do grupo quetiapina tiveram pelo menos uma queda em hemoglobina para ≤13 g/dL (homens) e ≤12 g/dL (mulheres). Ensaios a curto prazo controlados por placebo
No grupo quetiapina, 8,3% dos pacientes tiveram pelo menos uma queda na hemoglobina para ≤13 g/dL (homens) e ≤12 g/dL (mulheres) em comparação com 6,2% dos pacientes do grupo placebo.
t Os relatórios acima foram geralmente vistos em condições de taquicardia, tonturas, hipotensão de posição vertical e/ou doença cardíaca/respiratória subjacente.
u Com base em todos os ensaios
Alteração dos valores normais de base para valores pós-base potencialmente significativos clinicamente a qualquer momento em Uma alteração no total T4, livre T4, total T3 e livre T3 em qualquer altura foi definida como <0,8 xLLN (pmol/L) e uma alteração no TSH foi definida como >5 mIU/L.
v Com base na taxa de aumento de vómitos em pacientes mais velhos (≥65 anos).
w Com base em todos os ensaios
Alteração na contagem de eosinófilos definida como ≥1 x 109/L em qualquer altura, de um valor normal de base para um valor potencialmente significativo clinicamente após a linha de base em qualquer altura.
x Com base em todos os testes
alteração do valor basal normal para um valor pós-base potencialmente significativo clinicamente em qualquer altura em todas as experiências, com alteração na contagem de glóbulos brancos definida como
≤3 x 109/L em qualquer altura.
y Pode ocorrer no momento ou próximo do início do tratamento e estar associado a hipotensão e/ou síncope. Frequência de ocorrência baseada em todos os ensaios clínicos de quetiapina
Processo de bradicardia e reacções adversas associadas relatadas.
z Com base em todos os ensaios clínicos de quetiapina
Frequência de deficiência grave de neutrófilos (<0,5 x 109/L) e infecção em doentes durante o curso
aa Ver Dosagem de Gravidez e lactação.
Sintomas extrapiramidais
Os seguintes ensaios clínicos foram realizados em doentes adultos
(monoterapia e terapia combinada) incluiu tratamento com pastilhas de fumarato de quetiapina e este produto.
Os ensaios clínicos de curto prazo controlados por placebo para esquizofrenia e mania bipolar mostraram uma incidência acumulada de sintomas extrapiramidais semelhante à do placebo (esquizofrenia: 7,8% no grupo de tratamento com quetiapina e 8,0% no grupo placebo; mania bipolar: 11,2% no grupo de tratamento com quetiapina e 11,4% no grupo placebo). O ensaio clínico de curta duração controlado por placebo em depressão bipolar mostrou uma incidência acumulada de desordens extrapiramidais de 8,9% no grupo quetiapina e 3,8% no grupo placebo, mas a incidência de eventos adversos individuais (por exemplo, incapacidade de ficar quieto, desordens extrapiramidais, tremor, discinesia, distonia, agitação, contracções musculares involuntárias, hiperactividade psicomotora, tonicidade muscular) foi geralmente mais baixa, sem nenhum dos grupos de tratamento excedeu 4%. Os ensaios clínicos de monoterapia de curto prazo controlada por placebo em doentes deprimidos mostraram uma incidência acumulada de perturbações extrapiramidais de 5,4% no grupo de tratamento e de 3,2% no grupo de placebo. Um ensaio clínico de monoterapia de curto prazo controlado por placebo em doentes idosos deprimidos mostrou uma incidência cumulativa de sintomas extrapiramidais de 9,0% no grupo de tratamento e 2,3% no grupo de placebo. Um ensaio clínico monoterapêutico de curta duração controlado por placebo em distúrbio de ansiedade generalizada mostrou uma incidência cumulativa de sintomas extrapiramidais de 4,9% no grupo de tratamento e de 3,2% no grupo de placebo. Um ensaio clínico de monoterapia de curto prazo controlado por placebo em doentes idosos com distúrbio de ansiedade generalizada mostrou uma incidência cumulativa de sintomas extrapiramidais de 5,4% no grupo de tratamento e 2,2% no grupo de placebo.
A incidência de sintomas extrapiramidais corrigidos por exposição induzida pelo tratamento foi semelhante entre quetiapina e placebo em ensaios a longo prazo em esquizofrenia, distúrbio bipolar, depressão e distúrbio de ansiedade generalizada.
Níveis de hormona tiroideia
O tratamento com quetiapina foi associado a uma redução dos níveis de hormonas da tiróide relacionada com a dose. A incidência de alterações potencialmente significativas clinicamente nos níveis de hormonas da tiróide em ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo foi: total T4: 3,4% no grupo de tratamento com quetiapina e 0,6% no grupo de placebo; livre T4: 0,7% no grupo de tratamento com quetiapina e 0,1% no grupo de placebo; total T3: 0,54% no grupo de tratamento com quetiapina e 0,0% no grupo de placebo; e livre T3: 0,2% no grupo de tratamento com quetiapina e 0,0% no grupo de placebo. A incidência de mudança no TSH foi de 3,2% no grupo quetiapina e de 2,7% no grupo placebo. O ensaio de monoterapia de curto prazo controlado por placebo mostrou alterações potencialmente significativas clinicamente em T3 e TSH de 0,0% tanto no grupo quetiapina como no que placebo, e alterações em T4 e TSH de 0,1% no grupo quetiapina e 0,0% no grupo que placebo. As alterações acima referidas nos níveis de hormonas da tiróide não estavam em grande parte relacionadas com o hipotiroidismo clinicamente sintomático. A diminuição do T4 total e gratuito foi mais pronunciada durante as primeiras 6 semanas de tratamento com quetiapina e não diminuiu mais durante o tratamento a longo prazo. Em quase todos os casos, a cessação do tratamento com quetiapina foi associada a uma inversão do T4 total e livre, independentemente da duração do tratamento. Os níveis de globulina de ligação à tiróide (TBG) permaneceram inalterados nos oito doentes que foram testados.
Tem sido relatada icterícia com aplicações pós-comercialização de preparados de quetiapina.
Efeitos adversos observados em outros estudos clínicos para diferentes indicações.
Reacções adversas observadas num estudo clínico em dose fixa, controlado por placebo, para o tratamento adjuvante de episódios maníacos em doença bipolar: observado no grupo da dose terapêutica 150 mg (tamanho da amostra = 315) 7% náuseas, 3% infecção do tracto respiratório superior, 2% gripe, 2% tonturas, 2% depressão; observado no grupo da dose terapêutica 300 mg (tamanho da amostra = 312) 8% náuseas, 2% infecção do tracto respiratório superior, 2% vertigens, 1% depressão, 1% gripe.
Efeitos adversos observados num estudo clínico de 3 semanas de placebo como grupo de controlo para o tratamento da doença bipolar: (tamanho da amostra = 151) 3% de dores nas costas observadas no grupo de uso terapêutico.
Reacções adversas observadas num estudo clínico controlado por placebo de 8 semanas para o tratamento da depressão bipolar: (tamanho da amostra = 137) 2% de ansiedade observada no grupo de uso terapêutico.
Contra-indicações]
Pacientes que são hipersensíveis a qualquer um dos ingredientes deste produto.
Avisos]
Aumento da mortalidade em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência.
Os doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência correm maior risco de morte quando tratados com antipsicóticos. Em 17 ensaios controlados por placebo (duração do tratamento plural de 10 semanas) concluídos em tais pacientes, a maioria dos quais estava a tomar antipsicóticos atípicos, o risco de morte era 1,6 a 1,7 vezes maior no grupo tratado com fármacos do que no grupo controlado por placebo. Num ensaio clínico controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade foi de 4,5% no grupo tratado com medicamentos e 2,6% no grupo controlado com placebo. Embora as causas de morte variassem, a maior parte das mortes foram devidas a doenças cardiovasculares (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecções (por exemplo, pneumonia). Os ensaios observacionais sugerem que, à semelhança dos antipsicóticos atípicos, os antipsicóticos convencionais também podem aumentar a mortalidade. Não se sabe até que ponto o aumento da mortalidade nestes ensaios observacionais se deveu ao antipsicótico ou a certas características do paciente. Este produto (Quetiapine Fumarate Extended-Release Tablets) não está aprovado para o tratamento de psicose relacionada com a demência (ver secção ADVERTÊNCIAS).
Eventos Adversos Cerebrovasculares (incluindo AVC) em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada com a Demência.
Em ensaios controlados com placebo utilizando risperidona, aripiprazol e olanzapina em indivíduos idosos com demência, os eventos cerebrovasculares adversos (acidentes cerebrovasculares e ataques isquémicos transitórios) incluindo a mortalidade foram mais elevados do que nos indivíduos tratados com placebo. Este produto não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicoses relacionadas com a demência.
Comportamento suicida/ ideação suicida ou deterioração clínica.
A depressão aumenta o risco de pensamentos suicidas, de automutilação e a emergência de suicídio (eventos relacionados com o suicídio). Este risco pode persistir até que ocorra uma remissão significativa. Como é possível que não ocorra qualquer melhoria nas primeiras semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser acompanhados de perto até que tal melhoria ocorra. A experiência clínica geral sugere que o risco de suicídio também pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.
Outras perturbações psiquiátricas para as quais é indicado o tratamento com quetiapina também foram associadas a um risco acrescido de eventos relacionados com o suicídio. Além disso, estas podem ser co-morbidades da depressão. Portanto, as considerações a observar no tratamento de pacientes com depressão são as mesmas que as observadas no tratamento de pacientes com outros distúrbios psiquiátricos.
Os doentes com um historial de eventos suicidas, ou que exibem pensamentos suicidas graves antes do início do tratamento, correm maior risco de ideação ou tentativas suicidas e devem ser acompanhados de perto durante o tratamento. Uma meta-análise da US Food and Drug Administration (FDA) de ensaios clínicos controlados por placebo de antidepressivos em aproximadamente 4.400 crianças e adolescentes e 77.000 adultos com doença mental mostrou um risco acrescido de comportamento suicida em crianças, adolescentes e jovens adultos com menos de 25 anos de idade no grupo dos antidepressivos em comparação com o grupo dos placebos. A meta-análise não incluiu ensaios envolvendo quetiapina.
Leucopenia, neutropenia e deficiência de granulócitos.
O acontecimento invulgar relatado em ensaios clínicos de monoterapia controlados por placebo a curto prazo usando quetiapina foi neutropenia grave sem infecção (<0,5 X 109/L). A deficiência granulocítica (neutropenia grave com infecção) em doentes tratados com quetiapina foi notificada tanto em ensaios clínicos como em relatórios pós-comercialização, incluindo casos fatais. A maioria dos casos de neutropenia grave ocorreu nos primeiros 2 meses de início da quetiapina e não houve uma relação dose-resposta clara. Possíveis factores de risco para leucopenia/neutropenia incluem uma baixa contagem de leucócitos pré-existentes (leucócitos) e um historial anterior de leucopenia/neutropenia farmacogénica.
Os doentes com antecedentes de deficiência de granulócitos não têm factores de risco pré-existentes. Os doentes com historial de leucopenia/neutropenia associada a baixos leucócitos ou a drogas devem ter o seu hemograma completo (CBC) verificado frequentemente durante os primeiros meses após o início do tratamento e interromper o produto se a leucopenia for detectada sem outras causas explicativas.
Os doentes com infecções, especialmente na ausência de estímulos óbvios, ou com febre inexplicável, devem ser considerados para a deficiência de granulócitos e devem ser tratados clinicamente de forma adequada.
A quetiapina deve ser descontinuada quando a contagem de neutrófilos for inferior a 1,0 X 109/L. Os sinais e sintomas de infecção devem ser observados nestes doentes e a contagem de neutrófilos deve ser acompanhada até 1,5 X 109/L (ver Reacções adversas).
[Cuidado].
Factores metabólicos
Antipsicóticos atípicos têm sido associados a alterações metabólicas incluindo hiperglicemia/diabetes mellitus, dislipidemia e ganho de peso. Vários tipos de drogas mostraram produzir algumas alterações metabólicas, e cada droga tem os seus próprios factores de risco específicos. Em ensaios clínicos, observou-se a deterioração de mais de um factor metabólico, como o peso, glicose e lípidos, em alguns pacientes, devendo ser efectuada uma gestão clínica adequada das alterações destes parâmetros.
Aumento de peso.
Foram observados casos de aumento de peso em ensaios clínicos. Os pacientes tratados com este produto devem ter o seu peso controlado regularmente.
A deterioração no peso, glucose ou parâmetros metabólicos lipídicos foi observada em alguns pacientes em estudos clínicos e as alterações nestes parâmetros devem ser geridas de acordo com o critério clínico.
Elevação da glicemia, hiperglicemia e diabetes mellitus (DM).
Em ensaios clínicos de quetiapina, glicemia elevada, hiperglicemia e diabetes mellitus incidente foram observados. Embora não tenha sido possível estabelecer uma relação causal entre a diabetes mellitus e o fármaco, recomenda-se a monitorização clínica apropriada de pacientes em risco de desenvolver diabetes mellitus. Os pacientes com diabetes existente devem também ser monitorizados para um possível agravamento da diabetes (ver REACÇÕES ADVERSADOS).
Lípidos no sangue.
Foram observados triglicéridos elevados e colesterol e colesterol HDL reduzido em ensaios clínicos de quetiapina (ver ADVERSE REACTIONS). A monitorização clínica, incluindo exames de base e acompanhamento regular, é recomendada para doentes em quetiapina.
Pancreatite
Foram relatados incidentes de pancreatite em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização; contudo, não foi estabelecida uma relação causal. Nos relatórios pós-comercialização, muitos pacientes tinham factores conhecidos associados à pancreatite, tais como triglicéridos elevados (ver secção lipídica), cálculos biliares, e consumo de álcool.
3. co-morbidades.
A quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida, doença cerebrovascular, ou outras condições que predispõem à hipotensão. Tal como com outros antipsicóticos com efeitos de bloqueio alfa-1-adrenérgico, este produto pode causar hipotensão vertical com tonturas, taquicardia e, em alguns pacientes, síncope; estes eventos tendem a ocorrer durante o aumento da dose inicial. A hipotensão vertical é mais comum em doentes idosos do que em doentes mais jovens.
4. disfagia
A disfagia (ver Reacções adversas) e aspiração foram relatadas com tratamento de quetiapina. Pensa-se que a disfunção motora esofágica e os erros de aspiração estão associados ao uso de antipsicóticos. A pneumonia por aspiração é uma causa comum de morbilidade e mortalidade em pacientes idosos, especialmente aqueles com demência do tipo Alzheimer avançada. Este e outros antipsicóticos devem ser utilizados com precaução em doentes em risco de pneumonia por aspiração.
Sonolência
Este tratamento está associado à sonolência e sintomas associados (por exemplo, sedação), geralmente nas primeiras duas semanas de tratamento, e normalmente resolve-se com uma administração contínua.
Obstipação intestinal e obstrução intestinal
A obstipação é um factor de risco para a obstrução intestinal. A obstipação e a obstrução intestinal foram relatadas com quetiapina (ver Reacções adversas), e isto inclui relatórios fatais em pacientes com elevado risco de obstrução intestinal, incluindo aqueles que estão a receber múltiplos medicamentos concorrentes que reduzem os movimentos intestinais e/ou que podem não relatar sintomas de obstipação.
Apreensões
Em ensaios clínicos controlados, não houve diferença na incidência de convulsões em doentes tratados com quetiapina ou placebo. Tal como com outros antipsicóticos, deve ter-se cuidado quando se trata de doentes com histórico de epilepsia (ver Reacções Adversas).
Distúrbio do movimento atrasado e sintomas extrapiramidais (EPS)
A perturbação do movimento atrasado é uma síndrome de perturbações do movimento potencialmente irreversíveis e involuntárias que podem ocorrer em doentes tratados com antipsicóticos, incluindo a quetiapina. Se se desenvolverem sinais ou sintomas de discinesia retardada, deve ser considerada uma redução da dose de quetiapina ou a descontinuação do tratamento. Os sintomas de discinesia retardada podem agravar-se após a interrupção do tratamento ou podem mesmo ocorrer após a interrupção do tratamento.
A descontinuação do tratamento pode resultar no desenvolvimento de sintomas de discinesia tardive. Em ensaios clínicos controlados por placebo em esquizofrenia e mania bipolar, os sintomas extrapiramidais não diferiram do placebo dentro das respectivas doses terapêuticas recomendadas. Este ponto sugere que a quetiapina é menos susceptível de induzir perturbações do movimento retardado em doentes com esquizofrenia e mania bipolar do que os típicos antipsicóticos. Em ensaios clínicos a curto prazo, controlados por placebo, de depressão bipolar, distúrbio depressivo, e distúrbio de ansiedade generalizada, a incidência de EPS foi mais elevada em doentes tratados com quetiapina do que em doentes tratados com placebo.
Síndrome maligno anti-psicótico.
A síndrome maligna antipsicótica está associada ao tratamento antipsicótico (incluindo a quetiapina). As manifestações clínicas incluem hipotermia, alteração do estado mental, tónus muscular, disfunção autonómica e fosfoquinase de creatina elevada. Nesses casos, a terapia com quetiapinas deve ser interrompida e deve ser administrada medicação apropriada.
Prolongamento do QT
Nos ensaios clínicos, a quetiapina não foi associada a um aumento sustentado no intervalo QT absoluto. Foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT na experiência pós-comercialização em pacientes que tomam uma overdose de quetiapina (ver Overdose) em pacientes com doença concomitante e em pacientes que tomam medicamentos conhecidos por causar desequilíbrio electrolítico ou prolongamento do intervalo QT (ver Interacções medicamentosas). Tal como com outros antipsicóticos, os pacientes com antecedentes familiares de doença cardiovascular ou intervalo QT prolongado devem ser tratados com cautela com quetiapina. Do mesmo modo, a quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes tratados com fármacos que aumentam o intervalo QT, ou em combinação com antipsicóticos, particularmente em doentes em risco de prolongamento do intervalo QT, tais como idosos, doentes com síndrome do intervalo QT prolongado congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesaemia (ver Interacções medicamentosas e outras formas de interacções).
Sintomas de retirada.
Foram observados sintomas agudos de abstinência tais como insónia, náuseas e vómitos após a interrupção abrupta de medicamentos antipsicóticos (incluindo quetiapina). Recomenda-se um cone de pelo menos uma ou duas semanas (ver REACÇÕES ADVERTENTES).
Interacções.
A combinação de quetiapina e um indutor de enzimas hepáticas (ex. carbamazepina) pode resultar numa redução substancial da exposição sistémica à quetiapina. Se for utilizado um indutor de enzimas hepáticas concomitante, devem ser consideradas doses mais elevadas de quetiapina, como exigido pela resposta clínica.
Em combinação com inibidores fortes de CYP3A4 (citocromo 3A4 oxidase, por exemplo antifúngicos azole, antibióticos macrolídeos e inibidores de protease), as concentrações plasmáticas de quetiapina podem ser significativamente mais elevadas do que as observadas em doentes em ensaios clínicos, pelo que devem ser utilizadas doses mais baixas de quetiapina. Deve ser dada especial atenção à dosagem de doentes idosos e frágeis. Em todos os pacientes, a relação benefício-risco tem de ser determinada numa base individual.
Efeitos sobre o fígado
Aumentos assintomáticos da transaminase sérica (ALT, AST) ou γ-GT foram observados em alguns pacientes que tomam este produto. Se a icterícia se desenvolver, descontinuar o uso.
Cataratas
Os ensaios de tratamento a longo prazo em cães demonstraram que a quetiapina pode causar o desenvolvimento de cataratas. Foram também encontradas alterações de lente em adultos, crianças e adolescentes em tratamento a longo prazo, mas não é claro se existe uma relação causal com a quetiapina. A possibilidade de alterações da lente não pode ser excluída neste momento. A detecção precoce de cataratas é portanto recomendada através do exame da lente por lâmpada cortada ou outro método mais sensível adequado no início do tratamento ou por um curto período após o início do tratamento e durante o tratamento a longo prazo a intervalos de 6 meses.
Hiperprolactinemia
Em ensaios clínicos, a incidência de níveis elevados de prolactina a valores clinicamente significativos foi de 3,6% (158/4416) e 2,6% (51/1968) nos grupos tratados com quetiapina e placebo, respectivamente. Tal como com outros medicamentos que antagonizam o receptor de dopamina D2, a quetiapina pode aumentar os níveis de prolactina em alguns pacientes e isto pode ser sustentado durante o tratamento a longo prazo. Independentemente da causa, a hiperprolactinemia suprime a hormona libertadora de gonadotropina hipotalâmica (GnRH) e reduz a secreção de gonadotropina pituitária. Isto, por sua vez, pode suprimir a função reprodutiva, prejudicando a produção de esteróides gonadal tanto em pacientes do sexo masculino como feminino. O excesso de leite, amenorreia, ginecomastia e impotência têm sido relatados em doentes que tomam compostos que elevam a prolactina. A hiperprolactinemia crónica, quando combinada com o hipogonadismo, pode levar à redução da densidade mineral óssea tanto em homens como em mulheres.
Hipotensão
Podem ocorrer tonturas, taquicardia e síncope, particularmente durante a titulação da dose inicial. Utilização com precaução em doentes com doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares conhecidas.
Hipotiroidismo
Os ensaios clínicos com quetiapina demonstraram uma redução dos níveis de hormonas da tiróide relacionada com a dose. A redução no T4 total e livre foi de aproximadamente 20% em torno do limite superior da dose terapêutica, com a maior magnitude nas primeiras 6 semanas de tratamento, e foi mantida sem melhoria ou progressão ao longo do período de tratamento mais longo. Os efeitos da quetiapina sobre o T4 total e gratuito podem ser invertidos após a cessação do tratamento em quase todos os casos, independentemente da duração do tratamento (ver Efeitos adversos, níveis da tiróide).
Montagem anormal do pénis
As drogas com efeitos de bloqueio alfa-adrenérgicos podem induzir erecções penianas anormais, e a quetiapina também pode ter este efeito. Os casos graves de erecção peniana anormal requerem intervenção cirúrgica.
Termorregulação
Os medicamentos antipsicóticos podem perturbar a capacidade do corpo de baixar a temperatura corporal central. Este produto deve ser utilizado com cuidado apropriado em pacientes com condições que possam aumentar a temperatura corporal central (por exemplo, exercício excessivo, exposição a calor extremo, combinação de medicamentos com actividade anticolinérgica, ou a presença de desidratação).
Lactose
Este produto contém lactose. Não deve ser tomado por doentes com rara intolerância hereditária à galactose, deficiência de lactase ou distúrbios de má absorção de glucose-galactose.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Uma vez que este produto pode causar sonolência. Por conseguinte, deve ser dada cautela aos pacientes que operam maquinaria perigosa, incluindo a condução de veículos.
Para mulheres grávidas e lactantes
A eficácia e segurança deste produto na gravidez humana não é conhecida (ver [Farmacologia e Toxicologia] para informações sobre a toxicidade reprodutiva em animais). Por conseguinte, este produto só deve ser utilizado em pacientes grávidas se os benefícios superarem os riscos potenciais.
Alguns pacientes que engravidaram durante o tratamento com quetiapina relataram sintomas de abstinência nos seus recém-nascidos.
Tem sido relatado na literatura publicada que a quetiapina é segregada no leite materno humano, mas a concentração de secreção é inconsistente. Por conseguinte, recomenda-se que as mulheres que amamentam evitem amamentar enquanto tomam quetiapina.
[Dosagem pediátrica].
Não existem dados que apoiem a utilização deste produto em crianças e adolescentes menores de 18 anos na China e não está aprovado para utilização em crianças e adolescentes menores de 18 anos.
Uso geriátrico]
Ver [Dosagem e Administração] para mais detalhes.
Interacções medicamentosas
Como a quetiapina tem principalmente efeitos no sistema nervoso central, deve-se ter cuidado ao combiná-la com outras drogas que actuam no sistema nervoso central ou com bebidas alcoólicas.
2. deve ter-se cuidado ao combinar quetiapina com drogas que possam causar desequilíbrio electrolítico ou prolongamento do intervalo QTc.
3) A combinação com preparações de sal de lítio não afecta a farmacocinética do lítio.
4. quando co-administrado com semisódio de valproato, a farmacocinética de valproato e quetiapina não será alterada de forma clinicamente significativa. (Valproato de sódio é um composto de coordenação estável contendo uma razão 1:1 molar de valproato de sódio para ácido valpróico).
5. a farmacocinética da quetiapina não é significativamente alterada pela combinação da risperidona ou haloperidol anti-psicóticos. Contudo, a depuração da quetiapina é aumentada quando combinada com a tioridazina.
6. quetiapina não induz o sistema enzimático hepático associado com o metabolismo da antipirina. No entanto, num ensaio clínico com várias doses, a farmacocinética da quetiapina foi avaliada em doentes antes ou durante o tratamento com carbamazepina, um conhecido indutor de enzimas hepáticas. Os resultados mostraram que a co-administração da carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Este aumento reduziu o nível de absorção sistémico de quetiapina (medido pela área sob a curva tempo-droga (AUC)) em 13% em comparação com a administração apenas; enquanto em alguns pacientes foi observado um efeito mais significativo, ou seja, foram observadas concentrações plasmáticas mais baixas e, portanto, doses mais elevadas deste produto devem ser consideradas para cada paciente com base na resposta clínica. Deve notar-se que a dose diária máxima recomendada de comprimidos de fumarato de quetiapina para o tratamento da esquizofrenia é de 750 mg/dia e para o tratamento de episódios maníacos em desordem bipolar é de 800 mg/dia, pelo que a utilização contínua de doses mais elevadas só deve ser considerada após uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios em pacientes individuais.
7) A combinação com fenitoína, outro indutor enzimático microssomal, pode também aumentar a depuração da quetiapina. Se a quetiapina for combinada com fenitoína ou outros indutores de enzimas hepáticas (por exemplo, barbitúricos, rifampicina), a dose deve ser aumentada para manter o efeito antipsicótico. Se a fenitoína ou carbamazepina ou outros indutores de enzimas hepáticas forem descontinuados e substituídos por um agente não indutor (por exemplo, valproato de sódio), a dose deste produto deve ser reduzida.
8) No citocromo P450 (CYP450), a principal enzima que medeia o metabolismo da quetiapina é o CYP3A4. A combinação com a cimetidina (um conhecido inibidor das enzimas P450) não altera a farmacocinética da quetiapina. A combinação com os antidepressivos prometazina (um conhecido inibidor de CYP2D6) ou fluoxetina (um conhecido inibidor de CYP3A4 e CYP2D6) não altera significativamente a farmacocinética da quetiapina. Num ensaio clínico multidose que avaliou a farmacocinética da quetiapina antes e durante o tratamento com cetoconazol em voluntários saudáveis, a co-administração do tratamento com cetoconazol aumentou a concentração máxima média plasmática (Cmax) e a AUC de quetiapina em 235% e 522%, respectivamente, com uma redução média correspondente de 84% na depuração oral. A meia-vida média da quetiapina aumentou de 2,6 horas para 6,8 horas devido a um grau potencialmente semelhante de interacção na aplicação clínica. Contudo, é necessário ter cuidado se combinado com inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo, antifúngicos azole, antibióticos macrolídeos ou inibidores de protease) (ver [Farmacocinética]).
9. foram relatados falsos imunoensaios de enzimas urinárias positivas para metadona e antidepressivos tricíclicos em doentes tratados com quetiapina. Deve ter-se cuidado na interpretação dos resultados dos testes positivos de urina para estes fármacos e devem ser verificados utilizando técnicas analíticas alternativas (por exemplo, métodos cromatográficos).
10. devido à sua capacidade de induzir hipotensão, este produto pode aumentar o efeito anti-hipertensivo de algumas drogas anti-hipertensivas.
11. este produto pode antagonizar a eficácia dos agonistas de levodopa e dopamina.
Overdose]
Foram relatadas overdoses agudas de até 30g em ensaios clínicos, tendo sobrevivido. A maioria dos pacientes que sofreram uma overdose não tiveram nenhum evento adverso ou recuperaram totalmente dos eventos notificados. Houve relatos de ensaios clínicos de overdoses de quetiapina de até 13,6g só, resultando na morte do paciente.
Na experiência pós-comercialização, tem havido relatos raros de overdoses de quetiapina só por si, resultando na morte ou coma do paciente.
O prolongamento do intervalo QT em pacientes devido a overdose de quetiapina foi relatado na experiência pós-comercialização.
Os pacientes com doenças cardiovasculares graves pré-existentes correm um risco acrescido dos efeitos da overdose de medicamentos. Em geral, os sinais e sintomas comunicados de overdose são um aumento dos efeitos farmacológicos conhecidos do medicamento, ou seja, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão.
Tratamento
Não há antídoto específico para a quetiapina. Os doentes que se deparem com envenenamento grave devem ser considerados para a possibilidade de envolvimento de múltiplos medicamentos e devem ser recomendadas medidas de monitorização agressivas, incluindo o estabelecimento e manutenção de uma via aérea patenteada, assegurando uma oxigenação e ventilação adequadas, e também a monitorização e manutenção da função cardiovascular. Neste cenário, relatórios descreveram a inversão de reacções graves do sistema nervoso central, incluindo coma e delírio com administração intravenosa de toxaprina (1-2 mg) em condições de monitorização contínua de ECG.
Em caso de overdose de quetiapina, devem ser utilizadas medidas apropriadas, tais como líquidos intravenosos e/ou agonistas adrenoceptores para tratar a hipotensão intratável (epinefrina e dopamina devem ser evitadas uma vez que a estimulação beta pode agravar a hipotensão em condições de bloqueio alfa induzido por quetiapina).
Deve ser realizada uma supervisão e monitorização médica rigorosa até o doente se recuperar.
[Ensaios clínicos].
1 Eficácia clínica
Esquizofrenia
A eficácia deste produto no tratamento da esquizofrenia foi demonstrada num ensaio com placebo controlado durante 6 semanas (em doentes que preenchiam os critérios para esquizofrenia grave) e numa tabela de fumarato de quetiapina controlada/este ensaio de conversão do produto (em doentes ambulatórios clinicamente estáveis com esquizofrenia).
A principal variável de resultado no ensaio controlado por placebo foi a mudança da linha de base na pontuação total da Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS) final. Os valores de efeito para as doses de 600 mg e 800 mg eram superiores aos valores de efeito para a dose de 400 mg.
A variável de resultado primário no ensaio de conversão controlado positivo de 6 semanas foi a percentagem de pacientes que não tiveram eficácia, ou seja, a percentagem de pacientes que interromperam o tratamento do ensaio devido à falta de eficácia ou cuja pontuação total no PANSS aumentou 20% ou mais desde a aleatorização até ao ponto de tempo de visita. Em doentes em doses estáveis de 400 mg a 800 mg de comprimidos de fumarato de quetiapina, os doentes mantiveram a eficácia após terem mudado para uma dose diária equivalente deste produto uma vez por dia.
Num ensaio a longo prazo, os pacientes com esquizofrenia estável tratados com este produto durante 16 semanas demonstraram ser superiores ao placebo na prevenção de recaídas. O risco previsto de recaída após 6 meses de tratamento foi de 14,3% no grupo de placebo e 68,2% no grupo de placebo. A dose média era de 669 mg.
Um estudo multicêntrico de 6 semanas, duplo-cego, duplo-cego, randomizado e controlado por clorpromazina na China avaliou a eficácia e segurança deste produto no tratamento de pacientes com esquizofrenia aguda. Em pacientes com esquizofrenia aguda tratados com dosagem única diária deste produto, a melhoria na pontuação total de PANSS no final do estudo no dia 42 em comparação com a linha de base foi não inferior à da clorpromazina, e a incidência de EPS e eventos adversos cardiovasculares foi menor em comparação com a da clorpromazina, incidência de EPS: 8,7 vs. 30,2%, e eventos cardíacos: 13,3 vs.
Eventos cardíacos: 13,3 vs. 21,4%, e eventos vasculares: 3,6 vs. 9,9%.
Num ensaio clínico a longo prazo
Num ensaio clínico de longa duração, os pacientes externos adultos (n=171) que preenchiam os critérios DSM-IV para a esquizofrenia, eram clinicamente estáveis e permaneceram estáveis após 16 semanas de tratamento aberto com doses variáveis de 400mg/dia a 800mg/dia deste produto foram randomizados para um grupo tratado com placebo e um grupo que continuou o tratamento com este produto (400mg/dia a 800mg/dia) de acordo com o regime actual observar a recidiva da doença nos doentes durante a fase de tratamento de manutenção duplo-cego. Os pacientes foram considerados estáveis durante a fase de ensaio aberto se fossem tratados com uma dose constante deste produto e tivessem uma pontuação de Escala de Impressões Clínicas Gerais (CGI-S) de £4 e uma pontuação de PANSS de £60 (pontuação total de PANSS aumentou <10) desde o início até ao fim da fase de rotulagem aberta. Uma recaída foi considerada como tendo ocorrido durante a fase de ensaio em dupla ocultação se a pontuação total do PANSS aumentou em ³30%, ou se a pontuação do CGI melhorou em ³6, ou se o paciente foi hospitalizado devido ao agravamento da esquizofrenia, ou se necessitou de qualquer outro tratamento antipsicótico. O tempo prolongado para recaída foi estatisticamente significativo nos pacientes tratados com este produto em comparação com o grupo placebo.
Episódios depressivos na desordem bipolar
Um ensaio clínico que incluiu pacientes com bipolar I, bipolar II e pacientes com e sem doença bipolar de ciclo rápido mostrou que uma dose de 300 mg/dia deste produto era eficaz no tratamento de pacientes com depressão bipolar e que este produto era superior ao placebo na redução da pontuação geral do MADRS. O efeito antidepressivo foi significativo no 8º dia (semana 1) e foi mantido até ao final do julgamento (semana 8).
Foi realizado um estudo semelhante em doentes chineses para avaliar a eficácia e segurança deste produto no tratamento de doentes deprimidos bipolares I e bipolares II. Os pacientes elegíveis para DSM-IV-TR para depressão bipolar I e bipolar II foram randomizados para o grupo experimental (300mg/dia) e o grupo placebo durante 8 semanas, sendo o período inicial de 4 dias um período de titulação de dose. O ponto final primário do estudo foi a mudança na pontuação total do MADRS da linha de base para o final do estudo. 296 pacientes foram igualmente atribuídos aos dois grupos de tratamento, com uma razão de 1:1 de pacientes do tipo I para pacientes do tipo II em todos os pacientes aleatorizados. a mudança na pontuação total do MADRS da linha de base para o final do estudo foi significativamente maior no grupo experimental do medicamento do que no grupo placebo (18,48 vs. 15,27; diferença de tratamento de 3,22, p= 0.004). A proporção de pacientes com quaisquer EAs no estudo foi maior no grupo quetiapina XR (65,3%) do que no grupo placebo (49,0%). as cinco EAs mais comuns eram sonolência (24,5% vs. 7,5%), tonturas (19,7% vs. 10,9%), boca seca (14,3% vs. 4,8%), obstipação (11,6% vs. 2,7%) e fadiga ( 8,8% vs. 1,4%). Os efeitos adversos deste produto foram semelhantes aos de estudos anteriores. Estudos demonstraram que a quetiapina XR administrada uma vez por dia à noite era superior ao grupo placebo para o tratamento da depressão bipolar I e bipolar II na China e era geralmente segura e tolerável.
Dois ensaios clínicos incluindo pacientes com bipolar I, bipolar II e pacientes com e sem distúrbio bipolar de ciclo rápido mostraram que as doses de sirene de 300 e 600 mg/dia eram eficazes no tratamento de pacientes com depressão bipolar, mas não houve nenhum benefício adicional em comparação com a dose de 600 mg utilizada para tratamento a curto prazo.
Em ambos os estudos, o Sericam foi superior ao placebo na redução da pontuação total do MADRS. O efeito antidepressivo de Sericam foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até ao final do julgamento (semana 8). O tratamento com Sericam 300 ou 600 mg ao deitar reduziu os sintomas depressivos e os sintomas de ansiedade em doentes bipolares deprimidos. O tratamento com uma ou outra dose de Sericom desencadeou menos episódios maníacos do que o grupo placebo. Para o grupo de administração de 300 mg, observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na redução dos pensamentos suicidas (medida pelos itens MADRS 10 e qualidade de vida global) e no estado de satisfação das áreas funcionais relevantes (medida pelo Q-LES-Q (SF)) em comparação com o grupo placebo.
O papel da Seroquel na manutenção da eficácia antidepressiva foi estabelecido em dois ensaios clínicos para o tratamento de doentes adultos com depressão bipolar. Estes ensaios consistiram num ensaio de fase aguda controlado por placebo durante 8 semanas, seguido de um ensaio de fase contínua controlado por placebo (pelo menos 26 semanas mas até 52 semanas). No final do tratamento da fase aguda, era necessário que os pacientes estivessem estáveis para que pudessem ser aleatorizados para o ensaio da fase em curso. Em ambas as provas, Seroquel foi superior ao placebo ao prolongar qualquer evento de humor (depressão, mistura ou mania). Com base nos resultados dos ensaios conjuntos, o risco foi reduzido em 49%. Em comparação com placebo, a dose de 300 mg de Sericem foi associada a uma redução de 41% do risco em eventos de humor e a dose de 600 mg a uma redução de 55% do risco.
Para a prevenção de recaídas durante o tratamento de manutenção da doença bipolar
A eficácia da monoterapia Sericem para a prevenção de recaídas foi estabelecida em 1 ensaio controlado por placebo que incluiu 1226 pacientes com critérios DSM-IV para a doença bipolar de Tipo I. Este ensaio incluiu pacientes com episódios recentes de humor maníaco, misto, ou depressivo, com ou sem episódios ocasionais de características psicóticas. Durante o ensaio de desenvolvimento, foi exigido aos pacientes que estivessem estáveis com Sericam durante pelo menos 4 semanas antes de poderem ser aleatorizados. Durante o ensaio aleatório, os pacientes poderiam continuar o tratamento com Sericem (300 a 800 mg/dia; dose média 546 mg/dia) ou receber lítio ou placebo durante até 104 semanas. Sericam foi superior ao placebo ao prolongar o tempo de recaída (ou seja, o ponto final primário) de qualquer evento de humor (maníaco, misto, ou depressivo). A redução do risco para o humor, maníaco e eventos depressivos foi de 74%, 73%, e 73%, respectivamente.
A eficácia da terapia combinada Sirecon na prevenção de recaídas foi estabelecida em 2 ensaios controlados por placebo que incluíram 1.326 doentes com critérios DSM-IV para a desordem bipolar de Tipo I. Estes ensaios incluíram pacientes com episódios recentes de humor maníaco, misto ou deprimido, com ou sem episódios ocasionais de características psicóticas.
Durante os ensaios de desenvolvimento, foi exigido aos pacientes que estivessem estáveis durante pelo menos 12 semanas com tratamento com Sericem combinado com um estabilizador de humor (lítio ou valproato) antes de poderem ser aleatorizados. Durante o ensaio aleatório, os pacientes podiam receber tratamento contínuo com Sericem (400 a 800 mg/dia; dose média 507 mg/dia) e um estabilizador de humor ou placebo combinado com um estabilizador de humor por até 104 semanas. Sericam foi superior ao placebo ao prolongar o tempo de recaída (ou seja, o ponto final primário) de qualquer evento de humor (maníaco, misto, ou depressivo). A redução do risco para o humor, mania e eventos depressivos foi de 70%, 67%, e 74%, respectivamente.
2 Segurança clínica
Comportamento suicida/ ideação suicida ou deterioração clínica
Em ensaios clínicos controlados com placebo a curto prazo, incluindo todas as indicações e pessoas de todas as idades, a incidência de eventos relacionados com o suicídio foi de 0,8% tanto no grupo de tratamento quetiapina (76/9327) como no grupo de tratamento com placebo (37/4845).
Nestes ensaios, a incidência de eventos relacionados com o suicídio em doentes com esquizofrenia com 18-24 anos: 1,4% (3/212) no grupo quetiapina e 1,6% (1/62) no grupo placebo; 0,8% (13/1663) no grupo quetiapina e 1,1% (5/463) no grupo placebo em doentes com ≥ 25 anos; <1,4% (2/147) no grupo quetiapina em doentes com 18 anos e 1,3% (1/75) no grupo do placebo.
Farmacologia e Toxicologia
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de acção.
A quetiapina é um antipsicótico atípico. A quetiapina e o seu metabolito activo do plasma humano, a desmetilquetiapina, actuam sobre uma vasta gama de receptores neurotransmissores. A afinidade entre quetiapina e desmetilquetiapina para serotonina cerebral (5HT2) e receptores de dopamina D1 e D2, e a relativa selectividade do antagonismo do receptor 5HT2 sobre os receptores de dopamina D2, estão subjacentes às propriedades clínicas antipsicóticas da quetiapina e ao baixo nível de efeitos secundários extrapiramidais (EPS) em comparação com os típicos antipsicóticos. A quetiapina não tem afinidade pela proteína transportadora de norepinefrina (NET) e baixa afinidade pelos receptores de serotonina 5HT1A, enquanto que a norepinefrina tem alta afinidade por ambos os receptores. A inibição da NET e o agonismo parcial no sítio 5HT1A de desmetilquetiapina
A inibição da NET e o agonismo parcial no sítio 5HT1A dão à quetiapina uma potencial eficácia terapêutica como antidepressivo. A quetiapina e a desmetilquetiapina têm uma alta afinidade para os receptores histamina e alfa 1 adrenérgicos e uma afinidade moderada para os receptores alfa 2 adrenérgicos. A quetiapina tem baixa ou nenhuma afinidade para os receptores muscarínicos, enquanto a desmetilquetiapina tem alta afinidade para uma variedade de subtipos de receptores muscarínicos.
Eficácia não-clínica
A quetiapina tem resultados positivos em ensaios de actividade antipsicótica, tais como o reflexo de evasão condicionada. Também bloqueia os efeitos dos antagonistas da dopamina, tanto em testes comportamentais como electrofisiológicos, e aumenta as concentrações de metabolitos de dopamina, um indicador neuroquímico do bloqueio do receptor D2. Testes em animais
O potencial de EPS previsto pelos resultados mostrou que: as doses de quetiapina que bloquearam eficazmente os receptores de dopamina D2 resultaram apenas numa tonicidade ligeira; a quetiapina reduziu selectivamente a queima de neurónios dopaminérgicos A10 no sistema límbico do cérebro médio e teve um efeito fraco nos neurónios A9 da substantia nigra, que estão envolvidos na função motora; e a quetiapina mostrou apenas um efeito ligeiro na distonia em macacos alérgicos a antipsicóticos .
Não se conhece a força do efeito farmacológico dos metabolitos de N-des-hidroquinpiroleína sobre este produto nos seres humanos.
Testes toxicológicos
1. toxicidade aguda
A toxicidade aguda da quetiapina é baixa. Foram observados efeitos antipsicóticos típicos, incluindo redução da actividade, ptose, perda do reflexo de direita, salivação e convulsões, em ratos e ratos após administração oral (500 mg/kg) ou intraperitoneal (100 mg/kg).
2. toxicidade por dosagem repetida
A administração repetida de quetiapina a ratos, cães e macacos resultou nos esperados efeitos antipsicóticos do SNC (por exemplo, sedação em doses baixas, tremores, convulsões ou fraqueza em doses altas).
A hiperprolactinemia devido ao antagonismo dos receptores de dopamina D2 pela quetiapina ou os seus metabolitos variava em diferentes estirpes de animais, mas era mais proeminente em ratos, onde uma série de efeitos resultantes foram encontrados num ensaio contínuo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso pituitário, diminuição do peso uterino e aceleração do desenvolvimento feminino.
Efeitos morfológicos e funcionais reversíveis no fígado consistentes com a indução da enzima hepática foram observados em ratos, ratos e macacos.
A hiperplasia das células da tiróide e as correspondentes alterações nos níveis de hormonas plasmáticas da tiróide foram observadas em ratos e macacos.
A pigmentação de vários tecidos, particularmente da tiróide, não foi acompanhada de quaisquer efeitos morfológicos ou funcionais.
Um aumento transitório do ritmo cardíaco ocorreu em cães, mas não foi acompanhado por um efeito na pressão sanguínea.
Foram observadas cataratas delta posteriores em cães dadas 100 mg/kg/dia durante 6 meses, consistentes com a inibição da biossíntese cristalóide. Não foram observadas cataratas em macacos ou roedores dados em doses até 225 mg/kg/dia. Em ensaios clínicos em seres humanos
Não se observou qualquer turvação da córnea relacionada com drogas na monitorização.
Não foi observada nenhuma deficiência de neutropenia ou granulócitos em nenhum dos testes de toxicidade.
3. carcinogenicidade
Em testes com ratos
(0, 20, 75, 250 mg/kg/dia), observou-se um aumento da incidência de cancro da mama seguido de hiperprolactinemia prolongada em ratos femininos em todos os grupos de doses.
Em ratos (250 mg/kg/dia) e ratos (250 e 750 mg/kg/dia), observou-se um aumento da incidência de alterações adenomatosas benignas nos blastocitos da tiróide. Isto é consistente com as conhecidas descobertas específicas dos roedores de uma maior depuração da tiroxina pelo fígado.
4. toxicidade reprodutiva
Efeitos associados ao aumento dos níveis de prolactina (ligeira redução da fertilidade e pseudo-gravidez masculina, cio prolongado, intervalo intercruzado prolongado e menor probabilidade de concepção) foram observados em ratos, mas isto não é directamente relevante nos seres humanos, uma vez que o controlo hormonal dos processos reprodutivos difere entre as raças.
A quetiapina não é teratogénica.
5. genotoxicidade
Os testes genotoxicológicos demonstraram que a quetiapina não é mutagénica ou clastogénica.
Farmacocinética]
A quetiapina é bem absorvida e completamente metabolizada após a administração oral. A biodisponibilidade da quetiapina não é significativamente afectada pela ingestão de alimentos. A taxa de ligação das proteínas plasmáticas à quetiapina é de 83%. A concentração máxima estável do metabolito activo N-desmetilquetiapina era de 35% da da quetiapina.
A farmacocinética da quetiapina e da desmetilquetiapina foi linear ao longo da gama de doses aprovadas administradas. Não existem diferenças de género na cinética da quetiapina.
O pico das concentrações de plasma ocorre aproximadamente 6 horas após a administração, ou seja, o tempo para o pico da concentração de plasma (Tmax) é de 6 horas. Com doses até 800 mg uma vez por dia, as alterações farmacocinéticas são proporcionais à dose. Plasma Cmax e AUC após administração uma vez por dia são comparáveis aos da administração duas vezes por dia da mesma dose diária total de comprimidos de fumarato de quetiapina. A AUC de quetiapina era equivalente mas o Cmax era 13% mais baixo quando administrado uma vez por dia e duas vezes por dia com a mesma dose total diária de fumarato de quetiapina. A AUC de quetiapina era equivalente quando administrada uma vez por dia em comparação com os comprimidos de fumarato de quetiapina administrados uma vez por dia com a mesma dose total diária; o Cmax era 59% mais baixo. A AUC e Cmax do metabolito desmetilquetiapina eram inferiores aos comprimidos de fumarato de quetiapina em 18% e 37% respectivamente.
A meia-vida de eliminação da quetiapina e da desmetilquetiapina foi de aproximadamente 7 horas e 12 horas, respectivamente.
Num ensaio que avalia a farmacocinética de 300 mg (n=13), 600 mg (n=13) e 800 mg (n=14) deste produto em doentes chineses com esquizofrenia, concentrações médias de sangue em estado estacionário (Css,max) e a área sob a curva tempo-droga em estado estacionário
(AUCss) aumentou com o aumento da dose ao longo da gama de níveis de dose medidos, com médias geométricas de meia-vida terminal de 7 e 18 horas para quetiapina e N-desalkylquetiapina, respectivamente.
A depuração média de quetiapina nos idosos é aproximadamente 30% a 50% inferior à dos adultos com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos.
Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 10-30 ml/min/1,73m2 ,n=8), o clearance médio de quetiapina no plasma é reduzido em aproximadamente 25% em comparação com a população normal (clearance de creatinina >80 ml/min/1,73m2 ,n=8), mas os valores individuais de clearance renal estão dentro da faixa populacional normal. Por conseguinte, não é necessário nenhum ajuste de dose nestes pacientes.
A quetiapina é extensivamente metabolizada no fígado e o composto parental na urina ou nas fezes após a administração de quetiapina com rótulo radiológico representa menos de 5% do material inalterado relacionado com drogas. Aproximadamente 73% do material radioactivo é excretado na urina e 21% nas fezes. A depuração média do plasma de quetiapina em doentes com danos hepáticos conhecidos (fibrose hepática alcoólica estável) é reduzida em cerca de 25%. Devido ao metabolismo extensivo da quetiapina no fígado, as concentrações de quetiapina no plasma são obrigadas a ser elevadas em doentes com deficiência hepática. Podem ser necessários ajustes de dosagem nestes doentes (ver [Dosagem] para mais pormenores).
Testes in vitro demonstraram que a principal enzima metabolizadora da quetiapina é o CYP3A4 do sistema enzimático do citocromo P450 e que a N-desalkyl quetiapine é principalmente formada e eliminada pelo CYP3A4.
Testes in vitro demonstraram que a quetiapina e vários dos seus metabolitos (incluindo a desmetilquetiapina) são fracos inibidores das actividades do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. A inibição in vitro de CYP só foi observada em concentrações 5 a 50 vezes superiores à gama de dose humana de 300 a 800 mg/dia. Com base nestes resultados in vitro, é improvável que a combinação de quetiapina com outros medicamentos resulte numa inibição farmacológica clinicamente significativa do metabolismo mediado pelo citocromo P450 de outros medicamentos.
Um ensaio de avaliação do efeito dos alimentos na biodisponibilidade da quetiapina mostrou que uma refeição rica em gordura resultou em aumentos estatisticamente significativos nos valores de Cmax e AUC de 44% a 52% e 20% a 22% para comprimidos de quetiapina 50 mg e 300 mg, respectivamente. A comparação mostrou que uma dieta leve não teve qualquer efeito significativo na Cmax ou AUC da quetiapina. Este aumento da exposição não foi clinicamente significativo e, portanto, o produto pode ser tomado com ou sem alimentos.
[Armazenamento].
Armazenar a uma temperatura inferior a 30°C num recipiente selado.
Embalagem
Embalado em blister de alumínio-plástico, 2 x 10 mesa/placa/caixa.
[Data de expiração].
24 meses
【Execution standard】.
Aprovação number】
[Licenciado em Marketing de Medicamentos
Nome: Beijing Tianheng Drug Research Institute Nanyang Tianheng Pharmaceutical Factory
Endereço registado: Secção leste da estrada de Nanhuan, cidade de Dengzhou, província de Henan
Código Postal: 474150
Contacto: 0377-62185923
Número de fax: 0377-62185923
Fabricante
Nome da empresa: Beijing Tianheng Pharmaceutical Research Institute Nanyang Tianheng Pharmaceutical Factory
Endereço de produção: Secção leste da estrada de Nanhuan, cidade de Dengzhou
Código Postal: 474150
Número de telefone: 0377-62185923
Número de fax: 0377-62185923
Sítio Web: www.nythpharm.com