Avanços na previsão da eficácia e optimização do tratamento para a hepatite B crónica
Embora existam actualmente várias opções para o tratamento da hepatite B crónica, devido a diferenças no hospedeiro (idade, sexo, história familiar, grau de inflamação do fígado, etc.), vírus e outros factores, uma proporção significativa de pacientes com as mesmas indicações de tratamento ainda têm resultados fracos, mesmo que recebam o mesmo regime de tratamento padrão. Existe um consenso sobre como optimizar os actuais medicamentos antivirais e como fazer previsões de eficácia a fim de melhorar a eficácia global da terapia antiviral e reduzir a incidência de resistência aos medicamentos, retardando assim a progressão da doença, reduzindo a incidência de cirrose, carcinoma hepatocelular e doença hepática em fase terminal, e por fim reduzindo a mortalidade associada à doença hepática.
I. Estratégias de optimização para medicamentos baseados em interferão (IFN).
(i) Tratamento orientador de acordo com as características do índice de base (BGT): a terapia com interferão pode ser iniciada quando o corpo rompe o estado de tolerância imunitária e entra na fase de imunodeficiência. A chave para o BGT é agarrar o momento certo para iniciar a terapia de interferão.
1. doentes com hepatite B crónica positiva do HBeAg: os níveis de ALT de base são um preditor fiável da conversão serológica do HBeAg. Indicadores mais elevados de actividade inflamatória hepática (IHA), baixos níveis de quantificação de HBVDNA e genótipo A ou B de infecção pelo HBV tornam-se factores capazes de prever resultados a longo prazo.
2. doentes com hepatite B crónica HBeAg-negativa: os níveis de ALT de base e a quantificação do HBVDNA são preditores de resposta duradoura à terapia com interferão. Os pacientes tratados com interferão peguilado com ADN HBV <107 UI/ml e ALT >3 x ULN tiveram uma melhor taxa de resposta sustentada após a descontinuação do que outros pacientes. Uma Meta-análise avaliando a eficácia de receber 1 ano de tratamento apenas com interferão peguilado ou em combinação com lamivudina concomitante mostrou que os sujeitos com ALT > 500 U/L de base tinham uma taxa de resposta duradoura 3,69 vezes superior à dos sujeitos com ALT ≤ 500 U/L.
(ii) Tratamento guiado baseado na resposta a marcadores serológicos e virológicos durante a terapia com interferão (RGT)
As mudanças dinâmicas nos indicadores serológicos e virológicos durante a terapia com interferão podem prever a sua eficácia a longo prazo e, portanto, o regime de tratamento óptimo pode ser desenvolvido através da monitorização das mudanças nestes indicadores durante o decurso do tratamento. Os principais incluem actualmente: quantificação HBsAg, quantificação HBeAg e quantificação HBVDNA. Há provas de que os níveis de HBsAg podem reflectir os níveis transcripcionais de cccDNA em hepatócitos e podem ser usados como marcador de soro para avaliar o nível de replicação viral. Alguns peritos acreditam que a medição dos níveis de ADN do HBsAg e do HBV durante o tratamento pode ser combinada para avaliar a eficácia a longo prazo.
Estratégias de optimização para análogos de nucleósidos (ácidos)
Cinco análogos de nucleósidos (ácidos) estão actualmente aprovados a nível mundial para o tratamento da hepatite B crónica: lamivudina (LAM), adefovir (ADV), telbivudina (L-dT), entecavir (ETV), e tenofovir (TDF) (TDF está a ser submetido a estudos de registo clínico na China). A maioria dos pacientes tratados clinicamente com análogos de nucleósidos (ácidos) requerem medicação a longo prazo ou mesmo para toda a vida, e a resistência viral tornou-se um dos desafios clínicos mais difíceis, pelo que é necessário optimizar os regimes antivirais dos diferentes medicamentos para melhorar o curso do tratamento a longo prazo e a taxa de resposta sustentada após a descontinuação dos medicamentos, e para reduzir a incidência de resistência aos medicamentos
(i). Selecção do agente terapêutico inicial. Na terapia análoga de nucleósidos (ácidos), a resposta viral precoce está estreitamente relacionada com a sua eficácia a longo prazo e o desenvolvimento da resistência aos medicamentos, pelo que a escolha do análogo de nucleósidos (ácidos) para o tratamento inicial é crucial. As actuais directrizes europeias e americanas para o tratamento da hepatite B recomendam que o tratamento inicial deve ser com um análogo nucleósido (ácido) que tenha a capacidade de inibir eficazmente a replicação viral e uma barreira de alta resistência genética. No entanto, devido às diferentes condições nacionais na China, esta recomendação ainda não pode ser totalmente implementada na prática clínica.
(ii). Selecção do momento do tratamento inicial. O timing da terapia analógica com nucleósidos (ácidos) é semelhante ao do interferão. A selecção da fase de depuração imunológica (ALT ≥ 2 x ULN) para o início da terapia antiviral analógica de nucleósidos (ácidos) é um aspecto importante da optimização do tratamento. Em alternativa, a terapia análoga com nucleosídeos (ácidos) pode ser preferida para pacientes com actividade mais grave de hepatite ou que desenvolvem cirrose descompensada, dado o seu maior risco de utilização de interferão.
(iii). Selecção por resposta durante o tratamento. O perfil virológico de cada análogo de nucleósido (ácido) durante o tratamento está intimamente relacionado com o seu resultado a longo prazo. Entre estes, a resposta precoce ao ADN do HBV está associada à eficácia. Os pacientes com boa resposta precoce ao ADN do HBV têm melhores resultados a longo prazo e uma baixa incidência de resistência viral, enquanto os pacientes com um lento declínio precoce do ADN do HBV tendem a prever maus resultados a longo prazo e são mais susceptíveis de desenvolver resistência viral.
III. Perspectivas
(i) Em termos de preditores.
1. aspectos virológicos: a carga de DNA do HBV é actualmente o preditor mais preocupado, mas a sua eficácia preditiva ainda tem algumas limitações, e cada vez mais ensaios clínicos estão a estudar a aplicação combinada com testes quantitativos do HBsAg e HBeAg, a fim de melhorar a eficácia preditiva.
2. aspectos imunológicos: a hepatite B crónica não é apenas uma infecção viral, mas também uma doença imunológica. A exploração de preditores imunologicamente relevantes, tais como anticorpos específicos produzidos pelo hospedeiro contra o HBV ou indicadores imunológicos não específicos do organismo, é um dos aspectos mais importantes para melhorar a eficácia preditiva.
3. Genómica: Os factores genéticos do hospedeiro são um dos mais importantes factores que influenciam a progressão da doença, a eficácia antiviral e a ocorrência de reacções adversas aos medicamentos. A exploração do valor da genómica na previsão da eficácia do tratamento da hepatite B permitirá o desenvolvimento de estratégias de tratamento óptimas individualizadas para a hepatite B na China para atingir um novo nível.
(ii) Optimização dos regimes de tratamento.
1. combinação com vacinas terapêuticas contra a hepatite B.
2. combinação com protocolos de tratamento de biologia celular.
3. combinação com agentes imunomoduladores.