Os objectivos gerais do tratamento da hepatite B crónica são maximizar a supressão a longo prazo do HBV, reduzir a inflamação hepatocelular e a necrose e fibrose hepática, retardar e reduzir a ocorrência de insuficiência hepática, cirrose, HCC e suas complicações, melhorando assim a qualidade de vida e prolongando o tempo de sobrevivência.
O tratamento da hepatite B crónica inclui principalmente terapia antiviral, imunomoduladora, anti-inflamatória e antioxidante, anti-fibrótica e sintomática, da qual a terapia antiviral é a chave e deve ser administrada desde que seja indicada e as condições o permitam.
Indicações gerais para a terapia antiviral
As indicações gerais incluem: ADN HBV ≥104 cópias/ml (equivalente a 2000 UI/ml); ALT ≥2 × ULN; se tratado com interferão, ALT deve ser ≤10 × ULN e bilirrubina sérica total <2 × ULN; ALT <2 × ULN mas histologia hepática mostrando Knodell HAI ≥4, ou necrose inflamatória ≥G2, ou fibrose ≥S2.
A terapia antiviral também deve ser considerada para aqueles que são persistentemente positivos ao ADN do VHB mas não satisfazem os critérios de tratamento acima mencionados, mas têm uma das seguintes condições
(1) A terapia antiviral também deve ser considerada para aqueles com ALT > limite superior do normal e idade > 40 anos
(2) Em pacientes mais velhos (>40 anos) com ALT persistentemente normal, é indicado um seguimento próximo, de preferência com biopsia hepática; se a histologia hepática mostrar Knodell HAI ≥4, ou necrose inflamatória ≥G2, ou fibrose ≥S2, a terapia antiviral deve ser administrada activamente.
(3) Se a observação dinâmica revelar evidência de progressão da doença (por exemplo, baço aumentado), recomenda-se a histologia hepática e a terapia antiviral deve ser dada, se necessário.
A ALT elevada devido a drogas, álcool ou outros factores deve ser excluída antes de se iniciar o tratamento, assim como a normalização temporária da ALT após a aplicação de fármacos que reduzem a enzima. Em condições específicas, tais como cirrose ou aqueles que tomam derivados estruturados em bifenilo, o nível AST pode ser superior ao ALT e pode ser utilizado como indicador primário.
Interferir numa terapia
O interferão regular a (2a, 2b e 1b) e o interferão peguilado a (2a e 2b) são aprovados para o tratamento da hepatite crónica B na China.
Uma meta-análise mostrou que os doentes com hepatite B crónica tratados com interferão simples tinham melhores taxas de seroconversão HBeAg, depuração HBsAg, incidência de cirrose e HCC do que aqueles sem tratamento com interferão . Quatro ensaios controlados aleatorizados em doentes HBeAg-negativos mostraram taxas de resposta de 38% a 90% no final do tratamento, mas taxas de resposta duráveis de apenas 10% a 47% (média de 24%). Foi sugerido que um curso de pelo menos 1 ano de tratamento com IFN-a regular é necessário para se obter um bom resultado.
Os ensaios clínicos internacionais multicêntricos controlados aleatorizados demonstraram que a taxa de seroconversão HBeAg foi de 32% às 24 semanas de descontinuação após 48 semanas de tratamento com interferão peguilado a-2a (PegIFN-a2a) (87% asiático) e até 43% às 48 semanas de descontinuação. Estudos no estrangeiro mostraram que taxas semelhantes de supressão do HBVDNA, seroconversão HBeAg e desaparecimento do HBsAg podem ser conseguidas com interferão peguilado a-2b (PegIFN-a2b) no HBeAg-positivo da hepatite crónica B.
Nos doentes com hepatite B crónica HBeAg-negativa (60% asiáticos) tratados com PegIFN-a2a durante 48 semanas, o ADN do HBV <2'104 cópias/ml (equivalente a 2000 UI/ml) foi de 43% às 24 semanas pós-descontinuação e 42% às 48 semanas pós-descontinuação; a taxa de desaparecimento do HBsAg foi de 3% às 24 semanas pós-descontinuação e aumentou para 8% aos 3 anos pós-descontinuação. A taxa de desaparecimento do HBsAg foi de 3% com 24 semanas de descontinuação e aumentou para 8% com 3 anos de descontinuação.
Terapia analógica nucleósida (ácida)
(a) Existem cinco análogos de nucleósidos (ácidos) anti-HBV que foram utilizados na prática clínica, quatro dos quais foram comercializados na China.
1.lamivudine (LAM)
Os resultados de ensaios clínicos controlados aleatórios no país e no estrangeiro mostram que 100 mg de lamivudina tomados oralmente uma vez por dia podem inibir significativamente os níveis de ADN do HBV, e a taxa de conversão serológica do HBeAg aumenta com o prolongamento do tempo de tratamento, 16%, 17%, 23%, 28% e 35% a 1, 2, 3, 4 e 5 anos de tratamento respectivamente; a taxa de conversão serológica do HBeAg é mais elevada naqueles com níveis ALT mais elevados antes do tratamento. A taxa de seroconversão HBeAg foi mais elevada naqueles com níveis ALT de pré-tratamento mais elevados. Ensaios clínicos aleatórios duplo-cegos mostraram que o tratamento com lamivudina durante 3 anos em doentes com hepatite B crónica com fibrose hepática significativa e cirrose compensada atrasa a progressão da doença e reduz a incidência de insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. Os doentes com cirrose descompensada também melhoraram a sua função hepática e a sua sobrevivência prolongada após tratamento com lamivudina. Estudos no estrangeiro demonstraram que a eficácia da lamivudina no tratamento da hepatite B crónica em crianças é semelhante à dos adultos, com um bom perfil de segurança. Estudos clínicos na China também demonstraram eficácia clínica e segurança semelhantes.
A lamivudina tem uma baixa incidência de reacções adversas e um perfil de segurança semelhante ao do placebo. A incidência de mutações de resistência viral aumenta com a duração do tratamento (14%, 38%, 49% e 66% nos anos 1, 2, 3 e 4 respectivamente).
2. adefovir dipivoxil (ADV)
Ensaios clínicos nacionais e internacionais aleatorizados duplo-cegos mostraram que a administração oral de adefovir em doentes HBeAg-positivos com hepatite B crónica pode inibir significativamente a replicação do ADN do HBV, promover a normalização do ALT e melhorar a inflamação, necrose e fibrose dos tecidos secos. Com 1, 2 e 3 anos de tratamento em doentes HBeAg positivos, o ADN HBV <1000 cópias/mL foi de 28%, 45% e 56% respectivamente, e as taxas de seroconversão HBeAg foram de 12%, 29% e 43% respectivamente; as taxas de resistência foram de 0%, 1,6% e 3,1% respectivamente. Com 5 anos de tratamento em doentes HBeAg-negativos, a taxa de DNA do HBV <1000 cópias/mL foi de 67% e a taxa de reversão de ALT foi de 69%; com 4 e 5 anos de tratamento, 83% e 73% dos doentes tinham melhorado a necrose e fibrose inflamatórias do fígado, respectivamente; com 5 anos de tratamento, a incidência acumulada de mutações de resistência aos medicamentos foi de 29%, a resistência virológica foi de 20% e a resistência clínica foi de 11%. 11%; a elevação suave da creatinina foi de 3%.
O adefovir sozinho ou em combinação com a lamivudina foi eficaz na supressão do ADN do HBV e na promoção da reversão da ALT na hepatite crónica resistente à lamivudina B. Contudo, a incidência de resistência ao adefovir foi menor naqueles que utilizaram a combinação. Vários estudos demonstraram que a terapia de combinação com adefovir é eficaz tanto em pacientes cirróticos compensados como descompensados com resistência à lamivudina.
3. entecavir (ETV)
Um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado mostrou que em doentes com hepatite B crónica B com HBeAg positivo, 67% do ADN do HBV diminuiu abaixo dos níveis de PCR (300 cópias/mL), 68% das reversões de ALT e 72% da melhoria da histologia hepática com 48 semanas de tratamento com entecavir foram melhores do que os tratados com lamivudina; no entanto, as taxas de seroconversão do HBeAg foram semelhantes em ambos os grupos ( 21% e 18%). Nos doentes HBeAg-negativos, a taxa de redução do ADN HBV abaixo dos níveis de PCR a 48 semanas de tratamento com entecavir foi de 90%, a taxa de normalização da ALT foi de 78% e a taxa de melhoria histológica hepática foi de 70%.
Estudos de acompanhamento a longo prazo demonstraram que o tratamento contínuo mantém um elevado nível de supressão do HBVDNA naqueles que conseguem uma resposta virológica. Um estudo japonês mostrou uma taxa de resistência acumulada de 1,7% a 3,3% para o entecavir em 3 anos. Os resultados também sugerem que o entecavir 1,0 mg diário em pacientes que falharam no tratamento com lamivudina também suprimiu o ADN do HBV e melhorou os parâmetros bioquímicos, mas com eficácia reduzida e uma incidência significativamente mais elevada de descobertas virológicas do que nos pacientes de cuidados primários. Os resultados dos ensaios clínicos na China são basicamente semelhantes aos relatados acima.
4, telbivudina (LdT)
Um ensaio clínico global multicêntrico de 2 anos mostrou que, com 52 semanas de tratamento em doentes com HBeAg positivo, o ADN HBV no grupo da telbivudina caiu abaixo do nível detectado pela PCR em 60,0%, a taxa de reversão ALT foi de 77,2%, a incidência de resistência aos medicamentos foi de 5,0% e a taxa de resposta histológica do fígado foi de 64,7%, todas elas melhores do que as do grupo de tratamento com lamivudina, mas a sua taxa de seroconversão HBeAg ( A taxa de seroconversão HBeAg (22,5%) foi semelhante à deste último; as taxas de supressão do ADN HBV, de normalização ALT e de resistência aos medicamentos foram também melhores do que as do grupo das lamivudinas com 52 semanas de tratamento em doentes HBeAg-negativos. A eficácia global (excepto o desaparecimento do HbeAg e a taxa de seroconversão) e a incidência de resistência aos medicamentos aos 2 anos de tratamento foram também melhores do que as do grupo lamivudina. Um ensaio clínico multicêntrico na China mostrou também que a sua actividade antiviral e incidência de resistência aos medicamentos era melhor do que a da lamivudina. Estudos clínicos na China e no estrangeiro sugerem que pacientes HBeAg positivos com HBV ADN <9log e ALT³2ULN na linha de base ou pacientes HBeAg negativos com HBV ADN <7log têm melhor eficácia e menor incidência de resistência aos medicamentos aos 1 e 2 anos de tratamento se atingirem 300 cópias/mL de HBVDNA às 24 semanas de tratamento com telbivudina.
A taxa global de eventos adversos para a telbivudina foi semelhante à da lamivudina, mas a incidência de elevação de creatina quinase de grau 3-4 (CK) às 52 e 104 semanas de tratamento foi de 7,5% e 12,9% respectivamente, ambas superiores às do grupo da lamivudina (3,1% e 4,1% respectivamente).
5. fumarato de tenofovir disoproxil (TDF)
O TDF é estruturalmente semelhante ao adefovir, mas é menos nefrotóxico e está disponível a uma dose terapêutica de 300mg por dia.
Num ensaio clínico aleatório, duplo-cego controlado, TDF ou ADV tratou pacientes HBeAg-positivos com HBVDNA <400 cópias/mL em 76% e 13% dos pacientes, respectivamente, com 68% e 54% dos pacientes com reversões eALT sexuais, respectivamente; no HBeAg-negativo hepatite B crónica com HBVDNA <400 cópias/mL em 48 semanas em 93% e 63% dos pacientes, respectivamente; o estudo mostrou A inibição do HBV era superior ao ADV e não foram identificadas mutações de resistência associadas ao tenofovir disoproxil. Com 3 anos de tratamento contínuo com tenofovir, 72% dos pacientes HBeAg-positivos e 87% dos pacientes HBeAg-negativos tinham soro HBVDNA <400 cópias/mL, e não foram detectadas mutações de resistência.