Data de aprovação.
Ceftazidima Avibactam Sódio para injecção Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Ceftazidime avibactam sódio para injecção
Nome comercial: Ceftazidime®/ZaviceftaÒ
Nome inglês: Ceftazidime e Avibactam Sodium for Injection
Hanyu Pinyin: Zhusheyong Toubaotading Aweibatanna
Ingredientes
Este produto é uma preparação composta de Ceftazidima Pentahidratada (equivalente a Ceftazidima C22H22N6O7S2 2,0g) e Avibactam Sódio (equivalente a Avibactam C7H11N3O6S 0,5g).
Ceftazidrato de ceftazidima pentahidratada
Nome químico: (6R,7R)-7-[(2-Amino-4-tiazolil)-[(1-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-3-metilpiridínio sal pentahidratado interno
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C22H32N6O12S2
Peso molecular: 636,7
Avibactam sódio
Nome químico: Sódio [(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-6-yl]sulfato de sódio
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C7H10N3O6SNa
Peso molecular: 287,23
Excipiente: carbonato de sódio anidro.
【Properties】.
Este produto é branco a pó amarelo claro.
Indications】
1. infecção intra-abdominal complexa (cIAI)
Este produto é indicado em combinação com metronidazol para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas causadas pelas seguintes bactérias Gram-negativas sensíveis a este produto em doentes com 18 anos ou mais: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Aspergillus chimaera, Enterobacter cloacae, Klebsiella acidophilus, complexo Citrobacter fowleri e Pseudomonas aeruginosa.
2. pneumonia adquirida no hospital e pneumonia associada a ventilação mecânica (HAP/VAP)
Este produto é indicado para o tratamento de pneumonia hospitalar e pneumonia associada à ventilação mecânica causada pelas seguintes bactérias Gram-negativas sensíveis a este produto em doentes com 18 anos ou mais: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter gutterii, Escherichia coli, Serratia marcescens, Aspergillus chimaerae, Pseudomonas aeruginosa e Haemophilus influenzae.
3. tratamento de infecções causadas pelas seguintes bactérias Gram-negativas sensíveis a este produto em pacientes adultos com opções de tratamento limitadas: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Acinetobacter oxysporum e Pseudomonas aeruginosa.
Esta indicação baseia-se apenas na experiência com ceftazidima e numa análise da relação farmacocinético-farmacodinâmica da ceftazidima/avibactam. Só deve ser utilizado para esta indicação por um médico com vasta experiência no tratamento de doenças infecciosas.
Para reduzir o aparecimento de bactérias resistentes e para manter a eficácia deste e de outros medicamentos antibacterianos, este produto só deve ser utilizado para o tratamento de infecções diagnosticadas ou altamente suspeitas de serem causadas por bactérias sensíveis. A selecção ou ajuste do fármaco deve ser baseada em nova cultura e resultados de sensibilidade ao fármaco. Na ausência de tais dados, a epidemiologia local e a análise da resistência podem ser úteis para a selecção empírica do tratamento.
Especificação
2,5g (C22H22N6O7S2 2,0g com C7H11N3O6S 0,5g).
Dosagem]
Dosagem
As doses recomendadas para administração intravenosa em doentes com uma depuração estimada de creatinina (eCrCL) ≥ 51 mL/min são apresentadas no Quadro 1 (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Quadro 1 Doses deste produto administrado resumidas por indicação
Administração de Infecções Tempo de Infusão (horas) Complexo de Infecções Intra-abdominais 2,3 [em combinação com metronidazol] 2,5 g (2 g/0,5 g) uma vez a cada 8 horas 25 a 14 dias Pneumonia adquirida no hospital e pneumonia associada ao ventilador 32,5 g (2 g/0,5 g) uma vez a cada 8 horas 27 a 14 dias Opções de regime de tratamento para bactérias Gram-negativas aeróbias causadas por bactérias Gram-negativas aeróbias em pacientes adultos com limitações Infecções 2,32,5 g (2 g/0,5 g) a cada 8 horas2 dependendo da gravidade da infecção, do agente causador, do estado clínico do paciente e do progresso bacteriológico.41 CrCL foi estimado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
2 Se também se souber ou suspeitar que as bactérias anaeróbias estão associadas ao processo infeccioso, devem ser dadas em combinação com metronidazol.
3 Se também se souber ou suspeitar que as bactérias gram-positivas estão associadas ao processo infeccioso, deve ser usado em combinação com um agente antibacteriano activo contra bactérias gram-positivas.
4 Há uma experiência limitada com a utilização deste produto durante mais de 14 dias.
Populações especiais
Idosos
Não é necessário ajuste de dose nos idosos (ver [Farmacocinética]).
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira (51 mL/min ≤ eCrCL ≤ 80 mL/min) (ver [Farmacocinética]).
Os ajustes de dose recomendados para pacientes com eCrCL ≤ 50 mL/min são mostrados na Tabela 2. Para pacientes com alteração da função renal, monitorizar o CrCL pelo menos diariamente e ajustar a dose em conformidade (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
e [Farmacocinética]).
Tabela 2 Dose recomendada para infusão intravenosa em doentes com eCrCL ≤50 mL/min1
eCrCL (mL/min) Dose2 Frequência de dose Tempo de infusão (horas) 31-501,25 g (1 g/0,25 g)
1 a cada 8 horas2 16~300,94 g (0,75g/0,19 g) 1 a cada 12 horas2 6~150,94 g (0,75g/0,19 g) 1 a cada 24 horas2 ≤530,94 g (0,75g/0,19 g) 1 a cada 48 horas21 CrCL foi estimado utilizando a fórmula Cockcroft-Gault.
2 As recomendações de dosagem são baseadas em modelos farmacocinéticos.
3 Ceftazidima e avibactam são eliminados por hemodiálise (ver [Overdose de droga] e [Farmacocinética]). O produto deve ser administrado no dia da hemodiálise, após o fim da hemodiálise.
Pacientes com deficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência hepática (ver [Farmacocinética]).
População pediátrica
A eficácia e segurança em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Modo de administração
Infusão intravenosa durante 120 minutos, num volume de 100 ml.
As instruções para a redissolução e diluição antes da administração são as seguintes.
Manuseamento especial e outras considerações operacionais
O produto deve ser reconstituído com água para injecção e o concentrado reconstituído deve ser imediatamente diluído para utilização. A solução reconstituída é amarelo pálido e livre de partículas.
A solução deve ser preparada e administrada utilizando uma técnica asséptica padrão.
1. inserir a agulha da seringa no frasco e injectar 10 ml de água esterilizada para injecção.
2. retirar a agulha e agitar a ampola até que a solução esteja clara.
3. não inserir a agulha para esvaziar o medicamento até que este se tenha dissolvido. Após a dissolução, inserir novamente a agulha no frasco para libertar a pressão interna.
4. transferir imediatamente toda a solução preparada (aprox. 12,0 ml) para o saco de infusão. Uma dose reduzida pode ser obtida transferindo o volume adequado de solução para o saco de infusão, dependendo do conteúdo de ceftazidima e avibactam de 167,3 mg/ml e 41,8 mg/ml respectivamente. 6,0 ml ou 4,5 ml de solução darão uma dose de 1,25 g (1 g/0,25 g) ou 0,94 g (0,75 g/0,19 g) respectivamente.
Nota: Para manter a esterilidade da droga, não inserir a agulha de deflação no frasco antes de dissolver a droga.
Os frascos contendo ceftazidima/avibactam em pó devem ser re-dissolvidos em 10 ml de água estéril para injecção e depois abanados até que o conteúdo seja dissolvido. O saco de infusão pode conter os seguintes componentes: solução de cloreto de sódio para injecção (9 mg/ml, 0,9%), solução de dextrose para injecção (50 mg/ml, 5%), solução de cloreto de sódio para dextrose para injecção (dextrose 25 mg/ml, 2,5% e cloreto de sódio 4,5 mg/ml, 0,45%) ou solução de Ringer lactated. Dependendo dos requisitos de volume do paciente, pode ser utilizado um saco de infusão de 100 ml para preparar a infusão. O intervalo de tempo total entre o início da re-dissolução e a conclusão da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.
Este produto não deve ser misturado com outras drogas para além das descritas acima.
Cada frasco é apenas para uma única utilização.
Qualquer medicação ou material residual não utilizado deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais.
Após reconstituição
Deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição.
Após diluição
Os dados de estabilidade em uso confirmaram a estabilidade química e física durante 24 horas a 2 a 8°C e subsequentemente durante 12 horas abaixo de 25°C.
De um ponto de vista microbiológico, este produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o utilizador precisa de assegurar que o tempo e condições de armazenamento antes da utilização são mantidos; normalmente não deve ser mantido por mais de 24 horas a 2~8°C, a menos que seja redissolvido/diluído num ambiente estéril controlado e verificado.
[Reacções adversas].
As seguintes reacções adversas são discutidas em pormenor na secção Precauções.
Reacções de hipersensibilidade (ver [Precauções]).
Diarreia associada ao Clostridium difficile (CDAD) (ver [Precauções])
Reacções do sistema nervoso central (ver [Precauções]).
Experiência em Estudos Clínicos
Em sete ensaios clínicos de Fase II e Fase III, 2024 pacientes adultos foram tratados com este produto. As reacções adversas mais comuns que ocorreram com uma incidência de ≥5% após tratamento com este produto foram um teste directo positivo de Coombs, náuseas e diarreia. O grau de náuseas e diarreias era geralmente suave a moderado.
Lista de reacções adversas
O Quadro 3 relata as reacções adversas identificadas apenas com ceftazidima e/ou com este produto em ensaios clínicos de Fase II e Fase III. As reacções adversas são categorizadas por incidência e classificação sistémica dos órgãos. A classificação da incidência foi derivada de reacções adversas e/ou valores anormais laboratoriais potencialmente significativos clinicamente e foi definida de acordo com a convenção seguinte.
Muito comum (≥ 1/10)
Comum (≥ 1/100 e < 1/10)
Inusitado (≥ 1/1,000 e < 1/100)
Raro (≥ 1/10,000 e < 1/1,000)
Muito raro (< 1/10,000)
Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)
Quadro 3 Incidência de reacções adversas por classificação de órgãos do sistema
Classificação de órgãos sistémicos Muito comum Comum Incomum Muito raro Desconhecido Infecções e infestações Candidíase (incluindo candidíase vulvovaginal e candidíase oral) Clostridium difficile colite, pseudomembrana colite Sangue e anomalias do sistema linfático Teste directo positivo de Coombs Eosinofilia, trombocitose, trombocitopenia Neutropenia, leucopenia, leucocitose
Linfocitose Deficiência de granulócitos, anemia hemolítica Anomalias do sistema imunitário Reacções alérgicas de início rápido Anomalias neurológicas e psiquiátricas Cefaleias, tonturas Anomalias sensoriais Anomalias gastrointestinais Diarreia, dor abdominal, náuseas, vómitos Perturbações do paladar Anomalias do sistema hepatobiliar Alanina aminotransferase elevada, aspartato aminotransferase elevada, fosfatase alcalina elevada, gama-glutamil transferase elevada, lactato sanguíneo desidrogenase elevada Icterícia Anormalidades da pele e tecido subcutâneo erupção maculopapular, urticária, prurido necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, reacções medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistémicos anormalidades do sistema renal e urinário níveis elevados de creatinina sanguínea, ureia sanguínea elevada, lesão renal aguda nefrite tubulointersticial doença sistémica e administração local de infusão de anormalidades infusão Trombose do local, flebite do local de injecção, febre
Na fase III dos ensaios clínicos deste produto, foram observados eventos adversos de ansiedade, hipocalemia, cálculos renais com incidência <1% no grupo de tratamento, mas não houve evidência de uma relação causal significativa com a aplicação deste produto.
[Contra-indicações].
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes listados em [Ingredientes].
Hipersensibilidade aos medicamentos antibacterianos à base de cefalosporina.
Hipersensibilidade severa (por exemplo, reacções alérgicas de início rápido, reacções cutâneas graves) a outros tipos de medicamentos antibacterianos β-lactam (por exemplo, penicilina, bacteriocinas monoamídicas ou carbapenems).
Precauções]
Reacções de hipersensibilidade
Foram relatadas reacções de hipersensibilidade graves ou ocasionalmente fatais (taquifilaxia) ou reacções cutâneas graves em doentes tratados com medicamentos antibacterianos de lactam β. Pedir cuidadosamente um histórico de reacções de hipersensibilidade anteriores a cefalosporinas, penicilinas ou carbapenems antes de iniciar o tratamento com este produto. A sensibilidade cruzada entre os medicamentos antibacterianos β-lactam está bem estabelecida, pelo que se deve ter cuidado nos doentes com hipersensibilidade à penicilina ou outros antibióticos β-lactam. Se a hipersensibilidade ocorrer durante a utilização deste produto, a droga deve ser descontinuada.
Diarreia associada ao Clostridium difficile (CDAD)
O CDAD tem sido reportado com quase todos os antimicrobianos sistémicos (incluindo este produto) e pode variar em gravidade desde a diarreia ligeira até à enterite fatal. O tratamento antimicrobiano pode causar alterações na flora normal do cólon, levando a um crescimento excessivo de C. difficile.
As toxinas A e B produzidas por C. difficile contribuem para a deterioração do CDAD. Estirpes altamente virulentas de C. difficile causam aumento de morbilidade e mortalidade, uma vez que a terapia antimicrobiana para estas infecções pode ser ineficaz e a ressecção do cólon pode ser necessária. Este diagnóstico deve ser considerado nos doentes que desenvolvem diarreia durante ou após a administração deste produto (ver [Reacções adversas]). É necessário um historial cuidadoso, uma vez que o CDAD foi reportado mais de 2 meses após a administração de terapia antimicrobiana. Deve ser considerada a interrupção do tratamento com este produto e o tratamento específico com Clostridium difficile. Os medicamentos que inibem a motilidade gastrointestinal não devem ser utilizados. Controlar os níveis de fluidos e electrólitos conforme apropriado, suplementar a ingestão de proteínas, monitorizar a terapia antimicrobiana para C. difficile e realizar avaliação cirúrgica quando clinicamente indicado.
Reacções do sistema nervoso central
Foram relatadas convulsões, epilepsia de estado contínuo não evulsivo (NCSE), encefalopatia, coma, tremor agitado, excitabilidade neuromuscular e mioclonus em doentes a receber terapia de ceftazidima, particularmente em doentes com insuficiência renal. Ajustar a dose de acordo com a depuração de creatinina (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Espectro antimicrobiano de ceftazidima/avibactam
A ceftazidima tem pouca ou nenhuma actividade contra a maioria das bactérias Gram-positivas e anaeróbias. Se estas bactérias patogénicas também são conhecidas ou suspeitas de estarem envolvidas no processo infeccioso, devem ser utilizadas em combinação com outros agentes antibacterianos.
O espectro antibacteriano da avibactam contém inibição de muitas enzimas que inactivam a ceftazidima, incluindo as beta-lactamases de classe A de Ambler e as beta-lactamases de classe C. O Avibactam não inibe as enzimas de classe B (metallo-beta-lactamases) e não inibe muitas enzimas de classe D.
Bactérias não-susceptíveis
A dosagem prolongada pode levar ao crescimento excessivo de bactérias não sensíveis (por exemplo enterococos, fungos) e pode exigir a interrupção do tratamento ou outras medidas apropriadas.
Desenvolvimento de bactérias resistentes aos medicamentos
A utilização deste produto em casos de infecções bacterianas não diagnosticadas ou não altamente suspeitas pode não ser benéfica para o doente e pode aumentar o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes aos medicamentos (ver [Indicações]).
Prejuízo da função renal
A ceftazidima e o avibactam são limpos pelos rins e, portanto, a dose precisa de ser reduzida de acordo com o grau de insuficiência renal (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]). Sequelas neurológicas, incluindo tremor, mioclonus, epilepsia persistente não evulsiva, convulsões, encefalopatia e coma, têm sido ocasionalmente relatadas em doentes com insuficiência renal que não reduziram a dose de ceftazidima.
Em pacientes com insuficiência renal, recomenda-se um controlo rigoroso da eCrCL. em alguns pacientes, a depuração de creatinina estimada a partir da creatinina sérica altera-se rapidamente, particularmente no início do tratamento da infecção.
Tem havido uma redução na eficácia clínica em doses inadequadas em doentes com IACI com uma base de 30 mL/min< CrCL ≤50 mL/min
Num ensaio clínico cIAI fase III, pacientes com uma linha de base de 30 mL/min< CrCL ≤ 50 mL/min tiveram uma taxa de cura clínica mais baixa em comparação com pacientes com um CrCL> 50 mL/min (Tabela 4). Os pacientes tratados com este produto em combinação com metronidazol tiveram uma redução mais significativa nas taxas de cura clínica em comparação com os tratados com meropenem. A dose diária para este subgrupo de pacientes tratados com este produto foi 33% inferior à dose actualmente recomendada para pacientes com 30 mL/min<CrCL ≤50 mL/min.
Não foi observada qualquer redução na eficácia clínica em doentes com insuficiência renal moderada na linha de base (30 mL/min<CrCL ≤50 mL/min) no ensaio clínico Fase III cUTI ou no ensaio clínico Fase III HAP/VAP.
Em doentes com alteração da função renal, CrCL deve ser controlado pelo menos diariamente e a dose deste produto ajustada em conformidade (ver [DOSAGE] e [ADVERSE REACTIONS]).
Quadro 4 Taxas de cura clínica no teste de cura resumido por função renal de base na fase III cIAI ensaios clínicos – população mMITT 1
Este produto + metronidazol
% (n/N) Meropenem
(n/N) Função renal normal/perturbação leve (CrCL> 50 mL/min) 85% (322/379) 86% (321/373) Deficiência moderada (30 mL/min< CrCL ≤50 mL/min) 45% (14/31) 74% (26/35) 1 População com intenção de tratamento microbiologicamente modificada (mMITT) Inclui pacientes com pelo menos um agente patogénico bacteriano na linha de base e que tenham recebido pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
Nefrotoxicidade
A combinação de altas doses de cefalosporinas e agentes nefrotóxicos, tais como aminoglicosídeos ou diuréticos potentes (por exemplo, furosemida), pode ter efeitos adversos na função renal.
Interferência com testes laboratoriais
A ceftazidima pode interferir com os métodos de redução do cobre (Benedict’s, Fehling’s, Clinitest) utilizados para detectar a glucose da urina, levando a resultados falso positivos. A ceftazidima não interfere com os ensaios enzimáticos para a glucose na urina.
Teste directo de antiglobulina (teste DAGT ou Coombs) Seroconversão e risco potencial de anemia hemolítica. A utilização de ceftazidima/avibactam pode resultar num resultado positivo no teste directo antiglobulina (teste DAGT ou Coombs), que pode interferir com a correspondência cruzada e/ou causar anemia hemolítica imunitária farmacogénica (ver [REACÇÕES ADVERSAS]). Embora a seroconversão de DAGT fosse comum em doentes que recebiam este produto em ensaios clínicos (a seroconversão estimada em doentes com um teste de Coombs negativo na linha de base e pelo menos um resultado negativo no teste de seguimento em estudos de Fase III variou entre 3,2% e 20,8%), não houve evidência de hemólise em doentes cujos resultados de DAGT se tornaram positivos durante o tratamento. Contudo, a possibilidade de que o desenvolvimento de anemia hemolítica esteja associado ao tratamento com este produto não pode ser excluída. Esta possibilidade deve ser investigada nos doentes que desenvolvem anemia durante ou após o tratamento com este produto.
Dieta controlada por sódio
Cada dose contém um total de 6,44 mmol de sódio (aproximadamente 148 mg), o que corresponde a 7,4% da dose diária máxima de sódio recomendada pela OMS. A dose máxima diária deste produto é equivalente a 22,2% da dose máxima diária de sódio recomendada pela OMS. Isto deve ser considerado ao utilizar este produto em pacientes com uma dieta controlada de sódio.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Podem ocorrer reacções adversas (por exemplo, tonturas) com a administração deste produto, que podem afectar a capacidade de conduzir e operar máquinas (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]).
Para mulheres grávidas e lactantes].
Mulheres grávidas
Resumo dos riscos
Estudos adequados e bem controlados com este produto, ceftazidima ou avibactam não foram realizados em mulheres grávidas. Ceftazidima e avibactam não causaram teratogenicidade em ratos quando administrados nas doses 40 e 9 vezes a dose clinicamente recomendada para humanos. A exposição em coelhos por 2 vezes a dose clínica humana não afectou o desenvolvimento embrionáriofetal.
Não é conhecido o risco de defeitos de nascença significativos e de aborto na população alvo. O risco de antecedentes de defeitos de nascença graves na população em geral é de 2-4% e o risco de aborto em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 15-20%. Como os resultados dos estudos de reprodução animal nem sempre são um preditor preciso da resposta humana, este produto só deve ser utilizado durante a gravidez quando claramente necessário.
Dados
Dados sobre animais
Ver [farmacologia e toxicologia].
Mulheres lactantes
Resumo dos riscos
A ceftazidima pode entrar no leite humano em pequenas quantidades. Embora estudos tenham demonstrado que o avibactam pode ser segregado no leite de rato, não se sabe se também entra no leite humano. Não há informações que sugiram que a ceftazidima e a avibactam afectam os lactentes amamentados ou a produção de leite materno.
Os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados no contexto da necessidade clínica materna do produto e de quaisquer potenciais efeitos secundários do produto ou da doença materna subjacente no lactente amamentado.
Dados
Num estudo pré-natal e pós-natal em que ratos receberam até 825 mg/kg/dia de avibactam (11 vezes a exposição humana [AUC]) administração IV, observou-se que a exposição ao avibactam na ninhada era pequena em comparação com a da barragem. No 7º dia pós-natal (PND7), foi detectado avibactam tanto na ninhada como no leite.
Fertilidade
O efeito da ceftazidima/avibactam na fertilidade humana não foi estudado. Não estão disponíveis dados de testes em animais com ceftazidima. Estudos com animais mostraram que o avibactam não tem efeitos nocivos sobre a fertilidade.
Uso Pediátrico]
A eficácia e segurança não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Uso geriátrico
Nas Fases II e III dos ensaios clínicos (2024 casos), 32,7% (661/2024 casos) dos doentes do grupo de tratamento tinham ≥65 anos, incluindo 15,5% (314/2024 casos) que tinham ≥75 anos.
Na análise conjunta dos ensaios cIAI de Fase II e III, 19,6% (168/857) dos doentes ≥65 anos de idade estavam no grupo de tratamento, dos quais 7,1% (61/857) tinham ≥75 anos de idade. as taxas de eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos de tratamento e mais elevadas nos doentes mais velhos (≥65 anos). Num ensaio global cIAI chamado RECLAIM, as taxas de cura clínica na população de intenção de tratamento modificada (MITT) foram de 74,8% (89/119 pacientes) e 76,4% (94/123 pacientes) nos grupos metronidazol e meropenem, respectivamente, e na população clinicamente avaliável (CE) foram de 74,8% (89/119 pacientes) e 76,4% (94/123 pacientes) nos grupos metronidazol e meropenem, respectivamente, nos pacientes ≥65 anos de idade. As taxas de cura clínica foram de 89,9% (80/89 casos) e 87,2% (75/86 casos) para pacientes com 65 anos de idade na população clinicamente avaliável (CE). Num ensaio do cIAI Ásia Pacífico denominado RECLAIM 3, as taxas de cura clínica para a população CE foram de 93,8% (30/32 casos) e 92,9% (39/42 casos) para doentes ≥65 anos de idade no tratamento com metronidazol e meropenem, respectivamente, na visita de cura (TOC).
No ensaio cUTI Fase III, 30,7% (157/511 pacientes) dos pacientes ≥65 anos de idade estavam no grupo de tratamento, dos quais 15,3% (78/511 pacientes) tinham ≥75 anos de idade. a incidência de eventos adversos foi semelhante nos dois grupos de tratamento e inferior nos pacientes mais velhos (≥65 anos). No ensaio cUTI de Fase III em doentes ≥65 anos de idade, a taxa de resolução dos sintomas no quinto dia foi de 66,1% (82/124 doentes) e 56,6% (77/136 doentes) no grupo de tratamento e no grupo doripenem, respectivamente. Na visita ao teste de cura (TOC), a taxa de eficiência combinada (taxa de cura microbiológica e taxa de remissão de sintomas) foi de 58,1% (72/124 casos) e 58,8% (80/136 casos) para os doentes ≥65 anos de idade nos 2 grupos, respectivamente.
No ensaio clínico HAP/VAP fase III, 54,1% (236/436 doentes) dos doentes ≥65 anos de idade estavam no grupo de tratamento, incluindo 29,6% (129/436 doentes) ≥75 anos de idade. A incidência de reacções adversas nos doentes ≥65 anos de idade foi semelhante à dos doentes <65 anos de idade. A mortalidade por todas as causas em 28 dias foi semelhante nos doentes ≥65 anos de idade nos 2 grupos de tratamento (12,7% [29/229 casos] e 11,3% [26/230 casos] nos grupos Benzedrine e meropenem, respectivamente).
A ceftazidima e o avibactam são principalmente excretados através dos rins, pelo que o risco de reacções adversas pode ser maior em doentes com função renal descompensada. Como é mais provável que os doentes idosos tenham uma função renal reduzida, a selecção da dose deve ser cautelosa e a função renal deve ser acompanhada de perto. A exposição 17% mais elevada em indivíduos saudáveis mais velhos, dada a mesma dose de avibactam numa única dose, em comparação com indivíduos saudáveis mais jovens, pode estar relacionada com a redução da função renal em indivíduos mais velhos. A dosagem deve ser ajustada para função renal em pacientes idosos (ver [DOSAGE] e [PHARMACOLOGY]).
[Interacções medicamentosas].
In vitro, o avibactam não tem efeito inibidor significativo sobre as enzimas citocromo P450. As concentrações clinicamente relevantes de avibactam e ceftazidima não tiveram indução de citocromo P450 in vitro. Dentro da gama de exposição clinicamente relevante, avibactam e ceftazidima não inibem as principais proteínas de transporte renal ou hepático e, portanto, pensa-se que as interacções que podem ser induzidas por estes mecanismos são mínimas.
In vitro, as concentrações clinicamente relevantes de avibactam nos micrómeros do fígado humano não inibiram o citocromo P450 isozimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5. In vitro nos hepatócitos humanos avibactam não tinha capacidade de induzir CYP1A2/2B6/ 2C9 e 3A4 em hepatócitos humanos in vitro. Concentrações muito elevadas de avibactam acima das exposições clinicamente relevantes mostraram uma ligeira capacidade de induzir o CYP2E1. A ceftazidima foi avaliada apenas em hepatócitos humanos e não mostrou indução de actividade CYP1A1/2, CYP2B6 e CYP3A4/5 ou expressão de mRNA pela ceftazidima.
Nem a ceftazidima nem o avibactam em concentrações clinicamente relevantes eram inibidores das seguintes proteínas de transporte hepático ou renal: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 e OCT2. Com base nos resultados em células renais embrionárias humanas que expressam estas proteínas de transporte, o avibactam não era um inibidor de MDR1, BCRP, MRP4 ou OCT2. MRP4 ou OCT2, mas antes um substrato para proteínas OAT1 e OAT3 do transportador renal humano. In vitro, o probenecid inibe 56-70% da absorção de avibactam inibindo o OAT1 e o OAT3. A ceftazidima não inibe o transporte de avibactam OAT1- e OAT3-mediated. Não se conhece o impacto clínico dos potentes inibidores da AAT na farmacocinética avibactam. Não se recomenda o uso concomitante deste produto e do probenecid.
Os ensaios clínicos em humanos não demonstraram qualquer interacção entre ceftazidima e avibactam e nenhuma interacção entre ceftazidima/avibactam e metronidazol.
A administração de ceftazidima pode resultar numa falsa reacção positiva à glucose na urina para alguns testes. Recomenda-se uma reacção enzimática mediada por glicose para a detecção da glicose.
Outras formas de interacção
A combinação de altas doses de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos, tais como aminoglicosídeos ou diuréticos potentes (por exemplo, furosemida) pode ter efeitos adversos na função renal (ver [Precauções]).
In vitro, o cloranfenicol é antagónico à ceftazidima e a outras cefalosporinas. A relevância clínica desta descoberta é desconhecida, mas a coadministração deve ser evitada devido ao possível efeito antagónico in vivo.
[Overdose].
Como este produto contém ceftazidima, a overdose de ceftazidima/avibactam pode resultar em sequelas neurológicas, incluindo encefalopatia, convulsões e coma.
Em caso de overdose, descontinuar o produto e administrar uma terapia de apoio geral.
Ceftazidima e avibactam podem ser removidos por hemodiálise. Em doentes com doença renal em fase terminal (DRIS) que receberam 1 g de administração de ceftazidima, a recuperação global média na diálise após 4 horas de hemodiálise foi de 55% da dose administrada. Em doentes com DRES a receber 100 mg de administração avibactam, a recuperação global média em diálise após 4 horas de hemodiálise foi de 55% da dose administrada.
Não existe informação clínica sobre a utilização da hemodiálise para gerir a overdose deste produto.
[Ensaio Clínico].
Infecções intra-abdominais complexas
Estudo RECLAIM Global:
Em 2 estudos idênticos randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (RECLAIM 1 e RECLAIM 2, juntos RECLAIM), um total de 1058 pacientes adultos com infecções intra-abdominais complicadas (definidas como infecções que requerem intervenção cirúrgica e que se estendem dos órgãos cavernosos para o espaço peritoneal) foram randomizados e tratados para comparar ceftazidima/avibactam (2000 mg de ceftazidima e 500 mg avibactam) em combinação com metronidazol (500 mg) administrado por infusão intravenosa durante 120 minutos de 8 em 8 horas, contra meropenem (1000 mg) administrado por infusão intravenosa durante 30 minutos de 8 em 8 horas. A população do MITT inclui todos os pacientes que correspondem à definição de doença cIAI e que receberam pelo menos 1 dose de fármaco em estudo. a população da EC inclui pacientes com um diagnóstico cIAI apropriado, excluindo pacientes cujas estirpes se espera que não respondam geralmente a ambos os fármacos em estudo (por exemplo, Acinetobacter baumannii ou Narcoidomonas spp.) e/ou pacientes que sofreram uma quebra significativa do regime que afecta a avaliação da eficácia.
O parâmetro de eficácia primária foi a eficácia clínica na visita ao teste de cura (TOC), com os doentes CE e MITT como população de análise primária sinérgica, como se mostra na Tabela 5 abaixo.
Quadro 5 Taxas de cura clínica em TOC (estudos RECLAIM, conjuntos de análise MITT e CE)
Conjunto de análises Número de doentes (%) Eficácia CAZ-AVI + MTZ Meropenem Differencea (95% CI )b MITT (N=520) (N=523) Cura clínica429 (82,5)444 (84,9)-2,4 (-6,90, 2,10) Falha no tratamento clínico47 (9,0)39 (7,5) Incerteza44 (8,5)40 (7,6 ) CE (N=410) (N=416) Cura clínica 376 (91,7)385 (92,5) -0,8 (-4,61, 2,89) Falha do tratamento clínico34 (8,3)31 (7,5) a Diferença = diferença na taxa de cura clínica (grupo de tratamento CAZ-AVI menos grupo de tratamento meropenem).
Os intervalos de confiança (IC) para diferenças entre grupos foram calculados utilizando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.
O quadro 6 abaixo resume as taxas de cura clínica em TOC para a população de intenção de tratamento (mMITT) microbiologicamente modificada por agente patogénico para bactérias Gram-negativas aeróbicas.
Quadro 6 Análise das taxas de cura clínica em TOC por bactérias gram-negativas comuns (frequência total ≥10 em ambos os grupos) de base (estudo RECLAIM, conjunto de análise mMITT)
Número de pacientes CAZ-AVI + MTZ (N=413) Meropenem (N=410) Taxa de cura de organismos patogénicos
(%) Número de pacientes clinicamente curados n Taxa de cura
(%) Número de pacientes clinicamente curados n Enterobacteriaceae bactéria 81.427233486.4305353 Fusobacterium citricum complex 77.8141875.0912 Enterobacter aerogenes 80.04510055 Enterobacter cloacae 84.6111384.21619 Escherichia coli 80.421827187.0248285 Produção de ácido Klebsiella 77.8141880.01215 Klebsiella pneumoniae 78.4405175.53749 Aspergillus chimaera 62.55877.879 Pseudomonas aeruginosa 85.7303594.43436
Estudo RECLAIM3 na Ásia Pacífico.
Foi realizado um estudo clínico multinacional, multicêntrico, duplo-cego fase III (RECLAIM3) em 3 países asiáticos (China, Coreia e Vietname) para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) mais metronidazol contra meropenem para o tratamento de infecção abdominal interna complicada (cIAI) em pacientes adultos hospitalizados. Um total de 432 pacientes adultos internados com cIAI foram randomizados e tratados no estudo. A população de doentes e aspectos chave do desenho do estudo foram os mesmos que RECLAIM, excepto que o seu principal parâmetro de eficácia, referindo-se apenas aos resultados clínicos no momento da visita TOC na população da CE
(ver Quadro 7 abaixo).
Quadro 7 Eficácia clínica na COT na população total (RECLAIM3, análise CE definida na COT)
Número de pacientes (%) Eficácia CAZAVI + metronidazol (N=177) Meropenem (N=184) Differencea (95% CI)b Cura clínica 166 (93,8) 173 (94,0) -0,2 (-5,53, 4,97) Falha do tratamento clínico 11 (6,2) 11 (6,0) a
Diferença = diferença na taxa de cura clínica (CAZ-AVI + grupo tratado com metronidazol menos grupo tratado com meropenem).
b
Os intervalos de confiança (IC) para diferenças foram calculados utilizando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.
O quadro 8 abaixo mostra as taxas de cura clínica em TOC para bactérias Gram-negativas aeróbias resumidas por patogénico na população de intenção de tratamento microbiologicamente modificada (mMITT).
Tabela 8 Taxas de cura clínica em TOC analisadas por bactérias gram-negativas comuns (frequência total ≥7 em ambos os grupos) de base (estudo RECLAIM3, conjunto de análise mMITT)
Número de doentes CAZ-AVI + MTZ (N=143) Meropenem (N=152) Taxa de cura de bactérias patogénicas
(%) Número de pacientes clinicamente curados n Taxa de cura
(%) Número de pacientes clinicamente curados n Enterobacteriaceae 80.99311592.7115124 Fusobacterium citri complex 62.558 00 Enterobacter cloacae 1005566.723 Escherichia coli 83.3708494.48489 Klebsiella acidophilus 1005510055 Klebsiella pneumoniae 82.1232888. 63135 Aspergillus oddis 66.72310055 Pseudomonas aeruginosa 82.4141785.01720
Dados do estudo RECLAIM3 sobre a China.
Um total de 270 pacientes foram inscritos na China. Os resultados da eficácia primária para o subconjunto chinês foram consistentes com os da população do estudo principal, com taxas de cura clínica de 98,0% e 96,6% (diferença 1,5%; 95% CI: 3,88 a 6,84) no subconjunto chinês do conjunto de análises CE fixado em TOC no CAZ-AVI combinado com o grupo metronidazol e grupo meropenem em TOC, respectivamente (ver Quadro 9 abaixo).
Tabela 9 Resultados clínicos no TOC no subconjunto chinês (estudo RECLAIM3, análise CE definida no TOC)
Número de pacientes (%) Eficácia CAZAVI + metronidazol (N=101) Meropenem (N=116) Differencea (95% CI)b Cura clínica 99 (98,0) 112 (96,6) 1,5 (3,88, 6,84) Falha no tratamento clínico2 (2,0) 4 (3,4) a
Diferença = diferença na taxa de cura clínica (CAZ-AVI + grupo tratado com metronidazol menos grupo tratado com meropenem).
b Os intervalos de confiança (IC) para diferenças foram calculados utilizando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.
Pneumonia adquirida no hospital e pneumonia associada à ventilação mecânica
Estudo REPROVE global.
Um total de 808 pacientes adultos (35% PAV) com pneumonia adquirida no hospital foram randomizados e tratados num estudo fase III duplo-cego controlado (REPROVE) comparando ceftazidime-avibactam (2000 mg/500 mg) administrado por via intravenosa de 8 em 8 horas durante 120 minutos com meropenem 1 g administrado por via intravenosa de 8 em 8 horas durante 30 minutos. A duração do tratamento variou de 7 a 14 dias. A população com intenção de tratamento clinicamente modificada (cMITT) incluiu doentes que cumpriam os critérios mínimos de doença, receberam pelo menos uma dose de tratamento de estudo e obtiveram correctamente culturas respiratórias ou hematológicas de base confirmando patogénios Gram-negativos, excluindo doentes com infecções monomicrobianas Gram-negativas de estirpes que não se esperava que respondessem a ambos os medicamentos em estudo (por exemplo, Bacillus spp. ou Narcoidomonas spp.). cMITT também incluiu doentes que, na base O conjunto de análise CE no TOC é um subconjunto clinicamente avaliável do conjunto de análise cMITT.
O ponto final de eficácia primária foi a taxa de cura clínica na visita TOC nas duas populações de análise primária sinérgica, cMITT e CE na TOC, como se mostra no Quadro 10.
Tabela 10 Taxas de cura clínica em TOC (estudo REPROVE, cMITT e CE em conjuntos de análise TOC)
Número de doentes (%) Conjunto de análises Eficácia CAZ-AVI Meropenem Differencea (%) 95% CI bcMITT
Cura clínica (N=356)
245 (68.8) (N=370)
270 (73.0)
-4.2 (-10.76, 2.46)
Falha no tratamento clínico 79 (22,2) 70 (18,9)
Incerto 32 (9.0) 30 (8.1) CE no COT
Clinicamente curado (N=257)
199 (77.4) (N=270)
211 (78.1)
-0.7 (-7.86, 6.39)
Falha do tratamento clínico 58 (22,6) 59 (21,9) a Diferença = diferença na taxa de cura clínica (grupo de tratamento CAZ-AVI menos grupo de tratamento meropenem).
Os intervalos de confiança (IC) para diferenças entre grupos foram calculados usando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.
Além disso, a mortalidade por todas as causas no 28º dia (população cMITT) foi de 8,4% (30/356) e 7,3% (27/370) nos grupos de tratamento ceftazidima/avibactam e meropenem, respectivamente.
As tabelas 11 e 12 resumem as taxas de cura clínica e eficiência microbiológica da população mMITT na TOC por patogénico para bactérias Gram-negativas aeróbias.
Quadro 11 Análise das taxas de cura clínica em COT por organismos gram-negativos de base (estudo REPROVE, conjunto de análise mMITT)
Número de pacientes CAZ-AVI (N=171) Meropenem (N=184) Taxa de cura de bactérias patogénicas (%) Clínica
Número curado n Taxa de cura (%) Número clinicamente curado n Enterobacteriaceae 73.68912175.4104138 Enterobacter aerogenes 62.55850.048 Enterobacter cloacae 92.3242654.51222 Escherichia coli 64.7111775.01520 Klebsiella pneumoniae 72.9435977.55571 Aspergillus chimaerae 85.7121475.0912 Serratia marcescens 73.3111592.31213 Pseudomonas aeruginosa 60.3355874.53547 Haemophilus influenzae 81.3131680.02025
Tabela 12 Eficiência microbiológica por agente patogénico ao analisar COT por organismos gram-negativos comuns (frequência total ≥10 em ambos os grupos) (estudo REPROVE, conjunto de análise mMITT)
Número de doentes CAZ-AVI (N=171) Meropenem (N=184) Bactérias patogénicas Taxa efectiva (%) Número efectivo n Taxa efectiva n Enterobacteriaceae Bacteriaceae Enterobacter aerogenes 62.55862.558 Enterobacter pubescens 80.8212659.11322 Escherichia coli 76.5131780.01620 Klebsiella pneumoniae 62,7375974,65371 Aspergillus chimaera 78,6111466,7812 Serratia marcescens 66,7101561,5813 Pseudomonas aeruginosa 37,9225838,31847 Haemophilus influenzae 87,5141692,02325
Estudo REPROVE dados da China
As tabelas 13 e 14 resumem as taxas de cura clínica para as populações CE e cMITT no momento da visita TOC para o subconjunto chinês, respectivamente. Não foram concebidas comparações formais de significado estatístico para o subconjunto chinês deste estudo, e para os conjuntos de análise cMITT e CE, embora as diferenças observadas no subconjunto chinês fossem ligeiramente maiores, os resultados foram consistentes com os resultados globais, com intervalos de confiança (CIs) na sua maioria sobrepostos.
Tabela 13 Resultados clínicos no TOC (estudo REPROVE, conjunto de análises CE) – China
Número de pacientes (%) Resposta de comparação entre grupos CAZAVI Meropenem Diferençaa % (% 95% CI de diferença b) China, N103107 Cura clínica 68 (66,0)80 (74,8) -8,7 (-20,98, 3,63) Falha no tratamento clínico 35 (34,0)27 (25,2) a Diferença = diferença na taxa de cura clínica (grupo de tratamento CAZAVI) menos o grupo de tratamento meropenem).
b Os intervalos de confiança (IC) para diferenças entre grupos foram calculados utilizando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.
Tabela 14 Resultados clínicos no TOC (estudo REPROVE, conjunto de análise cMITT) – China
Número de pacientes (%) Comparação entre grupos Resposta CAZ-AVI Meropenem Differencea
(95% CI)b China, N124130 Cura clínica73 (58,9)91 (70,0)-11,1 (-22,68, 0,66) Falha no tratamento clínico41 (33,1)31 (23,8) Incerto10 (8,1)8 (6,2) a Diferença = diferença na taxa de cura clínica (grupo de tratamento CAZ-AVI menos grupo de tratamento meropenem).
b Os intervalos de confiança (IC) para diferenças entre grupos foram calculados utilizando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen.
Farmacologia e toxicologia]
Efeitos farmacológicos
1) Mecanismo de acção
A ceftazidima liga-se às proteínas de ligação à penicilina (PBPs) e inibe a síntese de peptidoglicanos da parede celular bacteriana, levando à lise celular bacteriana e à morte. O Avibactam é um inibidor da beta-lactama-lactamase não beta-lactamática que actua formando um adutor covalente com a enzima que não é prontamente hidrolisável. O Avibactam inibe as enzimas Ambler classe A e C β-lactamases e certas classes D β-lactamases, incluindo as enzimas de ultra largo espectro β-lactamases (ESBLs), KPC e OXA-48 carbapenemases, e as enzimas AmpC. O Avibactam não inibe as enzimas de classe B (metallo-beta-lactamases) e não inibe muitas enzimas de classe D.
2) Resistência às drogas
Os mecanismos de resistência bacteriana que podem afectar a ceftazidima/avibactam incluem proteínas de ligação à penicilina mutantes ou adquiridas, permeabilidade reduzida da membrana externa, mecanismos activos de efluxo e hidrólise da ceftazidima devido à tolerância de β-lactamases aos efeitos inibitórios da avibactam.
Cross-resistance
Não foi observada resistência cruzada com outras classes de agentes antimicrobianos. Alguns isolados que são resistentes a outras cefalosporinas (incluindo a ceftazidima) e carbapenems podem ser susceptíveis a este produto.
(3) Actividade antibacteriana em combinação com outros medicamentos antibacterianos
Estudos de co-administração in vitro não demonstraram efeitos sinérgicos ou antagónicos da ceftazidima/avibactam com metronidazol, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolida, polimixina e tigeciclina.
4) Espectro antimicrobiano
In vitro e em infecções clínicas, foi demonstrado que tem actividade antibacteriana contra a maioria dos isolados das seguintes bactérias.
infecções intra-abdominais complicadas
bactérias aeróbias
Bactérias Gram-negativas
Complexo Fusobacterium citri
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella de produção de ácido
Klebsiella pneumoniae
Aspergillus chimaerae
Pseudomonas aeruginosa
Infecções complexas do tracto urinário, incluindo a pielonefrite
Bactérias aeróbias
Bactérias Gram-negativas
Complexo Fusobacterium citri
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Aspergillus chimaera
Pseudomonas aeruginosa
Pneumonia adquirida em hospital, incluindo pneumonia associada a ventilação mecânica
Bactérias aeróbias
Bactérias Gram-negativas
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae
Aspergillus bizarreus
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Estão disponíveis dados in vitro mostrando uma concentração inibitória mínima (MIC) de ≤8 μg/mL contra mais de 90% de géneros semelhantes ou isolados microbiologicamente das seguintes bactérias, mas o significado clínico deste produto é desconhecido e a sua eficácia no tratamento de infecções clínicas causadas por estas bactérias não foi demonstrada em ensaios clínicos adequados e bem controlados.
Bactérias Gram-negativas
Citrobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus spp.
Aspergillus oryzae
5) Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas
Estudos demonstraram que a actividade antibacteriana da ceftazidima contra bactérias patogénicas específicas está mais fortemente correlacionada com o parâmetro PK-PD %fT > MIC (isto é, o tempo em que a concentração livre do medicamento permanece acima da concentração inibitória mínima como percentagem do período interdose) para a ceftazidima/avibactam. Para o avibactam, o índice PK-PD relevante era %fT >CT (ou seja, o tempo em que a concentração livre do medicamento permaneceu acima do limiar de concentração como uma percentagem do intervalo de dosagem).
6) Métodos de teste de sensibilidade às drogas
Quando aplicável, os laboratórios de microbiologia clínica devem fornecer relatórios cumulativos regulares dos resultados dos testes de sensibilidade aos medicamentos in vitro para os antimicrobianos utilizados nos hospitais e clínicas locais, os quais devem descrever o perfil de sensibilidade aos medicamentos para os agentes patogénicos adquiridos nos hospitais e na comunidade. Estes relatórios devem ajudar os médicos na selecção de medicamentos antimicrobianos para uso terapêutico.
Métodos de diluição
Os métodos quantitativos são geralmente utilizados para determinar o valor MIC de um medicamento antimicrobiano, que pode ser utilizado para estimar a susceptibilidade das bactérias a um medicamento antimicrobiano. Os valores MIC devem ser determinados utilizando um método de ensaio normalizado (caldo ou ágar). O valor MIC para ceftazidima administrado em combinação com uma concentração fixa de 4 μg/mL de avibactam deve ser determinado por diluição em série. Os valores MIC devem ser interpretados de acordo com os critérios do Quadro 15.
Método de difusão
A susceptibilidade das bactérias aos medicamentos antimicrobianos também pode ser estimada repetidamente usando um método quantitativo que mede o diâmetro do círculo de inibição. A susceptibilidade bacteriana aos medicamentos antibacterianos pode ser estimada a partir do diâmetro do círculo de inibição. O diâmetro do círculo de inibição é determinado utilizando um método estandardizado. Este procedimento utiliza fatias de papel contendo 30 μg ceftazidima e 20 μg avibactam para determinar a susceptibilidade bacteriana ao produto. Os critérios para a interpretação do método da folha de papel são apresentados no Quadro 15.
Quadro 15 Critérios de leitura da susceptibilidade Ceftazidima/avibactam
Pathogen MIC (mg/L) Diâmetro do círculo de inibição de difusão do papel (mm) SRSR Enterobacteriaceae ≤8/4≥16/4≥21≤20 Pseudomonas aeruginosa ≤8/4≥16/4≥21≤20
Um resultado relatado de “Sensitive (S)” indica que o medicamento antimicrobiano pode inibir o crescimento do patogéneo se este atingir a sua concentração habitual no local da infecção. Um resultado relatado de “Resistente (R)” indica que o medicamento antimicrobiano pode não inibir o crescimento do patogéneo mesmo na concentração habitual no local da infecção e que deve ser escolhida uma terapia alternativa.
Controlo de qualidade
Os procedimentos normalizados de teste de sensibilidade aos medicamentos exigem medidas de controlo de qualidade laboratorial para monitorizar e assegurar a exactidão e precisão dos materiais e reagentes utilizados neste teste e a prática correcta do executante do teste. Um pó padrão deste produto deve produzir a gama de valores MIC listados no Quadro 16. Os critérios listados na Tabela 16 devem ser alcançados utilizando o método de difusão de papel 30 μg ceftazidime/20 μg avibactam.
Quadro 16 Gamas de controlo de qualidade aceitáveis para testes de sensibilidade aos medicamentos
Microrganismos de controlo de qualidade MIC (mg/L)a Diâmetro do círculo de inibição de difusão do disco de papel (mm) Staphylococcus aureus ATCC 292134~16- Staphylococcus aureus ATCC 25923-16~22 Escherichia coli ATCC 259220.06~0.527~35 Escherichia coli ATCC 352180.03~0.1228~35 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa ATCC 278530.5~425~31 Klebsiella pneumoniae ATCC 700603b0.25~2 – Haemophilus influenzae ATCC 492470.06~0.528~34 Haemophilus influenzae ATCC 497660.015~0.06 – Streptococcus pneumoniae ATCC 496190.25~2 – Concentração fixa combinada 4 mg /L avibactam administração de ceftazidima MIC.
b Klebsiella pneumoniae ATCC 700603 deve ser testada quanto à susceptibilidade à ceftazidima/avibactam e apenas à ceftazidima para determinar a actividade da avibactam em co-administração, assegurando que o plasmídeo que codifica a β-lactamase não se perca nesta estirpe. A gama aceitável de monoterapia de ceftazidima >16 mg/L.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
A mutagenicidade da ceftazidima e do avibactam foi avaliada em vários ensaios in vitro e in vivo, respectivamente. Ceftazidima mostrou resultados negativos no teste de Ames e no teste do micronúcleo do rato. Avibactam foi negativo no teste Ames, no teste de síntese de ADN em processo, no teste de aberração cromossómica e no teste do micronúcleo de rato.
Toxicidade reprodutiva.
Ceftazidime
Não foi observada toxicidade da ceftazidima para os fetos em estudos de reprodução em ratos e ratos administrados em doses até 40 vezes superiores à dose humana.
Avibactam
Avibactam 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 20 vezes a dose humana clinicamente recomendada com base na área de superfície corporal) foi administrada a ratos e não se observaram efeitos na fertilidade. Efeitos da gravidez precoce dependentes da dose, tais como um ligeiro aumento da perda antes e depois da chegada e uma diminuição do tamanho da ninhada, foram observados em ratos fêmeas que receberam avibactam intravenoso a 500 mg/kg e superior duas semanas antes do acasalamento.
Não foram vistos efeitos teratogénicos do avibactam em ratos ou coelhos. A administração intravenosa de avibactam a 0, 250, 500 e 1000 mg/kg/dia a ratos nos dias 6 a 17 da concepção não mostrou toxicidade embrionária em doses até 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 9 vezes a dose humana em termos de AUC). Num estudo de toxicidade perinatal em ratos, a infusão intravenosa de avibactam até 825 mg/kg/dia (11 vezes a exposição humana em termos de AUC) não teve qualquer efeito sobre o crescimento e sobrevivência da ninhada. Foi observado um aumento na incidência da pélvis renal e dilatação ureteral nas ninhadas femininas, mas não foi associado a alterações patológicas no parênquima renal ou na função renal, e a dilatação da pélvis renal persistiu nas ninhadas femininas até se tornarem ratos adultos.
Avibactam 0, 100, 300 e 1000 mg/kg/dia foram administrados por via intravenosa aos coelhos nos dias 6-19 de gestação e não mostraram qualquer efeito no desenvolvimento embrionáriofetal numa dose de 100 mg/kg/dia (o dobro da exposição humana em termos de AUC). Doses mais elevadas podem resultar num aumento da perda pós-implantação, redução do peso médio fetal, ossificação retardada e outras anomalias.
Farmacocinética]
Os parâmetros farmacocinéticos médios de ceftazidima e avibactam após infusões intravenosas simples ou múltiplas durante 2 horas (uma vez de 8 em 8 horas) em indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino com função renal normal estão resumidos no Quadro 17.
Os valores dos parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam foram semelhantes após doses únicas e múltiplas de ceftazidima e avibactam e foram também semelhantes aos resultados da ceftazidima ou avibactam administrada sozinha.
Quadro 17 Parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração em indivíduos masculinos saudáveis (média geométrica [% coeficiente de variação])
Ceftazidima avibactam parâmetros Infusão única deste produto 2 h
(n=16) Infusões múltiplas deste produto (1 a cada 8 horas durante 2 horas) durante 11 dias consecutivos
(n=16) Infusão única deste produto durante 2 horas
(n=16) Infusões múltiplas deste produto (1 a cada 8 horas durante 2 horas) ao longo de 11 dias consecutivos
(n=16) Cmax (mg/L) 88,1 (14) 90,4 (16) 15,2 (14) 14,6 (17) AUC (mg h/L)b289 (15) c291 (15) 42,1 (16) d38,2 (19) T1/2 (h) 3,27 (33) c2,76 (7) 2,22 (31) d2,71 (25 ) CL (L/h) 6,93 (15) c6,86 (15) 11,9 (16) d13,1 (19) Vss (L) 18,1 (20) c17 (16) 23,2 (23) d22,2 (18) CL = folga de plasma; Cmax = pico de concentração; T1/2 = semi-vida de eliminação terminal; Vss (L) = volume de distribuição em estado estacionário
uma ceftazidima de 2 g + 0,5 g de avibactam.
b AUC0-inf (área sob a curva do tempo do fármaco desde o tempo 0 até ao momento do infinito) para uma dose única; AUC0-tau (área sob a curva do tempo do fármaco sobre o intervalo de dosagem) para doses múltiplas.
c n=15
d n=13
A Cmax e a AUC de ceftazidima foram proporcionais à dose. O perfil farmacocinético do avibactam após uma única dose IV foi aproximadamente linear ao longo da gama de doses estudada (50 a 2000 mg). Em adultos saudáveis com função renal normal, não foi observada uma acumulação significativa de ceftazidima ou avibactam após múltiplas infusões EV (1 a cada 8 horas) durante 11 dias consecutivos.
Distribuição
A ceftazidima está ligada a proteínas de plasma<10%. O grau de ligação das proteínas não dependia da concentração. A ligação da proteína plasmática humana de avibactam foi baixa (5,7 a 8,2%) e semelhante à medida in vitro na gama de concentrações de 0,5 a 50 mg/L.
Em adultos saudáveis, o volume estável de distribuição de ceftazidima e avibactam foi de 17 e 22,2 L, respectivamente, após múltiplas infusões intravenosas (1 a cada 8 horas) durante 11 dias consecutivos.
A relação média do fluido de revestimento epitelial brônquico para o plasma Cmax e AUC0-tau para avibactam foi de 35% em indivíduos masculinos saudáveis após múltiplas infusões (1 a cada 8 horas durante 2 horas) durante 3 dias consecutivos. Os rácios médios de ceftazidima Cmax e AUC0-tau em fluido de revestimento epitelial brônquico para plasma foram de 26% e 31%, respectivamente.
A ceftazidima raramente atravessa a barreira hemato-encefálica intacta. Na presença de inflamação meníngea, as concentrações de ceftazidima no líquido cefalorraquidiano (LCR) podem variar de 4 a 20 mg/L ou superior. A barreira hematoencefálica do avibactam não foi estudada clinicamente. No entanto, em coelhos com inflamação meníngea, a exposição do LCR à ceftazidima e ao avibactam foi de 43% e 38% do AUC de plasma, respectivamente. A ceftazidima entra facilmente na placenta e pode passar para o leite materno.
Metabolismo
A maior parte da ceftazidima (80-90% da dose) é liberada sob a forma de protótipo. Não foi observado nenhum metabolismo de avibactam nas preparações de fígado humano (microsomas e hepatócitos). Após uma única infusão intravenosa de 0,5 g de avibactam marcado com 14C, a forma pró-fármaco de avibactam foi o principal componente relacionado com drogas no plasma humano e na urina.
Excreção
Tanto a ceftazidima como o avibactam são excretados principalmente através dos rins.
Após a infusão intravenosa de ceftazidima, aproximadamente 80-90% da dose é excretada renalmente como um protótipo dentro de 24 horas. Após uma única infusão intravenosa de 0,5 ou 1 g, cerca de 50% da dose é recuperada na urina nas primeiras 2 horas. Além disso, 20% da dose é excretada dentro de 2 a 4 horas após a administração, e cerca de 12% da dose é excretada na urina após 4 a 8 horas. A libertação renal de ceftazidima resulta em concentrações elevadas na urina. A depuração renal média da ceftazidima é de aproximadamente 100 mL/min. A depuração de plasma calculada é de aproximadamente 115 mL/min, indicando que a ceftazidima é quase completamente depurada pelos rins.
Uma única infusão intravenosa de 0,5 g de avibactam radiolabelado recuperou uma média de 97% da radioactividade na urina e mais de 95% da radioactividade nas 12 horas seguintes à administração. Uma média de 0,20% da radioactividade total foi recuperada em excrementos 96 horas após a administração. Uma média de 85% do pró-fármaco de avibactam foi recuperado na urina 96 horas após a administração e 50% foi recuperado nas 2 horas seguintes ao início da infusão. A depuração renal foi de 158 mL/min, o que foi superior à taxa de filtração glomerular, sugerindo que a secreção tubular activa para além da filtração glomerular também facilita a excreção de avibactam.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
A ceftazidima é quase exclusivamente limpa pelos rins, resultando numa meia-vida significativamente prolongada da ceftazidima no plasma em doentes com insuficiência renal.
Em comparação com indivíduos saudáveis com função renal normal (CrCL>80 mL/min, n=6), uma única infusão intravenosa de 100 mg de avibactam foi associada com suave (50<CrCL≤80 mL/min, n=6), moderada (30<CrCL≤50 mL/min, n=6) e grave (CrCL≤30 mL/min mas não hemodiálise, n=6) a depuração de avibactam foi significativamente menor nos indivíduos com insuficiência renal. Em comparação com indivíduos com função renal normal, a depuração lenta do avibactam resultou num aumento de 2,6, 3,8 e 7 vezes na exposição sistémica (AUC) em indivíduos com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, respectivamente.
Uma única infusão de 100 mg de avibactam foi administrada aos sujeitos do ESRD (n=6) 1 hora antes e após a hemodiálise. A CUA de infusão de avibactam após diálise foi 19,5 vezes superior à CUA em indivíduos saudáveis com função renal normal. A avibactam foi amplamente desobstruída por hemodiálise com um factor de extracção de 0,77 e uma desobstrução média de 9,0 L/h. Aproximadamente 55% da dose de avibactam foi desobstruída durante uma sessão de hemodiálise de 4 horas.
O ajuste da dose deste produto é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave e DRES. Um modelo populacional PK de ceftazidima e avibactam foi utilizado para simular pacientes com insuficiência renal. Os resultados mostraram que a utilização das doses recomendadas ajustadas de ceftazidima e avibactam em doentes com insuficiência renal moderada ou grave e de DRIS produziu exposições comparáveis às dos doentes com insuficiência renal normal ou ligeira. Como a exposição à ceftazidima e ao avibactam é altamente dependente da função renal, os pacientes com alteração da função renal devem ser monitorizados para CrCL pelo menos diariamente e a dose ajustada em conformidade (ver [DOSAGE]).
Pacientes com deficiência hepática
A função hepática anormal não teve efeito na farmacocinética da ceftazidima em doentes que receberam uma infusão intravenosa de 2 g de 8 em 8 horas durante 5 dias consecutivos.
A farmacocinética da avibactam não foi estabelecida em doentes com deficiência hepática. Não se espera que a depuração sistémica do avibactam seja afectada pela deficiência hepática, uma vez que não existe um metabolismo hepático significativo do avibactam.
Não é considerado necessário ajustar a dose deste produto em pacientes com deficiência hepática.
Pacientes geriátricos
A média AUC de avibactam foi 17% mais elevada em indivíduos idosos saudáveis (≥65 anos, n=16) do que em indivíduos jovens saudáveis (18-45 anos, n=17) após uma única infusão intravenosa de 0,5 g de avibactam durante 30 minutos. Não houve um efeito de idade significativo no Cmax de avibactam.
Não é necessário qualquer ajuste de dose de acordo com a idade. A dose deste produto em doentes idosos deve ser ajustada de acordo com a função renal (ver [Dosagem]).
Género
Após uma única infusão de 30 minutos de 0,5 g de avibactam, o Cmax de avibactam era 18% mais baixo em indivíduos saudáveis do sexo masculino (n=17) do que em indivíduos saudáveis do sexo feminino (n=16). Não houve efeito de género para o parâmetro AUC de avibactam.
Não foi necessário nenhum ajuste de dose de acordo com o sexo.
Dados farmacocinéticos em temas chineses
O perfil farmacocinético (PK) de doses únicas e múltiplas de CAZ-AVI administradas por via intravenosa foi avaliado em indivíduos saudáveis do sexo masculino chinês. Um total de 12 sujeitos recebeu uma dose única de 2 g de ceftazidima + 0,5 g de avibactam por infusão intravenosa durante 2 horas no dia 1 do estudo, seguido da mesma dose por infusão intravenosa durante 2 horas a cada 8 horas (q8h) durante 7 dias (dia 2 ao dia 8) e uma dose única de CAZ-AVI no dia 9. Os perfis farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam foram determinados. Os valores médios dos parâmetros farmacocinéticos estão resumidos no Quadro 18.
A farmacocinética da ceftazidima e avibactam não dependia do tempo: a exposição era semelhante após a administração de dose única ou múltipla (q8h) e não se observou qualquer acumulação de fármacos.
Quadro 18. parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração em indivíduos saudáveis do sexo masculino chinês (média geométrica [% coeficiente de variação])
Ceftazidima parâmetros avibactam
Infusão única deste produto 2 h
(n = 12) Infusões múltiplas deste produto (1 infusão a cada 8 horas durante 2 horas) durante 7 dias consecutivos
(n = 12) Infusão única deste produto
2 horas
(n = 12) infusões múltiplas deste produto durante 7 dias consecutivos (1 infusão a cada 8 horas durante 2 horas)
(n = 12) Cmax (mg/L) 101 (15)111 (15)18,2 (16)17,6 (18)AUC (mg-h/L)b306 (14)322 (15)47,6 (18)43,6 (19)T1/2 (h) 2,14 (13)2,51 (13)2,09 (17)2,80 (31)CL ( L/h) 6,53 (14) 6,22 (15) 10,5 (18) 11,5 (19) Vss (L) 15,8 (13) 14,0 (16) 20,4 (20) 19,1 (20) CL = folga de plasma; Cmax = pico de concentração; T1/2 = semi-vida de eliminação terminal; Vss (L) = volume de distribuição em estado estacionário
uma ceftazidima de 2 g + 0,5 g de avibactam.
b
AUC0-inf (área sob a curva tempo-droga do tempo 0 ao infinito) para doses únicas; AUC0-tau (área sob a curva tempo-droga sobre o intervalo de doseamento) para doses múltiplas.
Os resultados da PK para ceftazidima e avibactam após administração intravenosa única e múltipla de CAZ-AVI foram semelhantes em indivíduos masculinos saudáveis na China aos de indivíduos masculinos com função renal normal noutras regiões (Tabela 17).
Além disso, o efeito potencial da “raça” na PK de ceftazidima e avibactam foi avaliado numa análise PK da população em CAZ-AVI. Pacientes chineses/não japoneses. O efeito da etnicidade como covariada na depuração não foi considerado clinicamente significativo no modelo final de coorte PK. Globalmente, as exposições estimadas foram geralmente semelhantes entre grupos étnicos.
Não foi necessário ajustar a dose de acordo com a etnia.
[Armazenamento].
Armazenar longe da luz, num recipiente hermeticamente fechado, a uma temperatura não superior a 30°C.
Embalagem
Este produto é embalado numa garrafa de vidro tipo I de 20mL com rolha de borracha halobutil e tampa de alumínio.
1 garrafa/caixa, 10 garrafas/caixa.
[Data de expiração].
24 meses.
【Execution Norma
Norma de registo de medicamentos importados JX20180249
【Imported número do certificado de registo de medicamentos
Fabricante
Licenciado: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Endereço do Licenciado: Operations Support Group, Ringaskiddy, County Cork, Irlanda
Fabricante: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A
Endereço de produção: Via A. Fleming, 2, 37135 Verona, Itália
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