Instruções para o Patch de Rotigotina

Data de aprovação.
Exterior
Instruções para o Patch de Rotigotina
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
[Nome da droga]
Nome genérico: Adesivo de Rotigotine
Nome comercial: Upright (Inglês: Neupro)
Nome inglês: Rotigotine Patches
Hanyu Pinyin: Luotigaoting Tiepian
[Ingredientes]
O principal ingrediente deste produto é a Rotigotina
Nome químico: (6S)-6-Propil[2-(2-tienil)etil]amino-5,6,7,8-tetra-hidro-1-naftol
Fórmula da estrutura química
Fórmula molecular: C19H25NOS
Peso molecular: 315,48
[Característica]
Este produto é um remendo, incluindo três partes: camada de suporte, camada protectora e substrato. A camada protectora é uma película transparente com cantos quadrados arredondados, do mesmo tamanho da matriz e camada de suporte, dividida em duas partes por uma linha em forma de “S”; a matriz é um adesivo opaco branco ou branco sem cristais visíveis; a camada de suporte é bege a castanho claro de um lado e completamente coberta pela matriz do outro lado, com cantos quadrados arredondados.
Indicações
Este produto é indicado para a monoterapia dos sinais e sintomas precoces da doença idiopática de Parkinson (não em combinação com levodopa) ou em combinação com levodopa em todas as fases do processo da doença até às fases tardias da doença, quando a eficácia da levodopa é diminuída, instável ou flutuante (fenómeno de fim de dose ou fenómeno de “switch”).
Especificação
(1) 4,5mg/10cm2 (Libertação 2mg/24h)
(2) 9mg/20cm2 (Taxa de libertação 4mg/24h)
(3) 13,5mg/30cm2 (Taxa de libertação 6mg/24h)
(4) 18mg/40cm2 (Taxa de libertação 8mg/24h)
Dosagem e Administração
1. utilização
Este produto deve ser aplicado uma vez por dia, à mesma hora todos os dias. Deixar o produto sobre a pele durante 24 horas e depois substituir por um novo adesivo noutra parte da pele. Se o paciente se esquecer de substituir o penso na hora da dosagem diária ou se o penso cair, deve ser aplicado um novo penso para o resto do dia.
2. dosagem
A dose recomendada é expressa em termos da quantidade de libertação de fármacos.
(1) Dose para administração a doentes com doença de Parkinson precoce.
A dose inicial é de 2mg/24h e é depois aumentada em 2mg/24h semanalmente até a dose efectiva ser atingida, até um máximo de 8mg/24h.
A dose efectiva para alguns pacientes é de 4 mg/24 h. A dose efectiva para a maioria dos pacientes é de 6 mg/24 h ou 8 mg/24 h. Esta dose pode ser atingida em 3 ou 4 semanas. A dose máxima é de 8mg/24h.
(2) Dosagem para doentes com doença de Parkinson avançada com flutuações.
A dose inicial é de 4mg/24h e é depois aumentada em 2mg/24h semanalmente até que a dose efectiva seja alcançada, até uma dose máxima de 16mg/24h.
A dose eficaz para alguns pacientes é de 4mg/24h ou 6mg/24h. A dose eficaz para a maioria dos pacientes é de 8mg/24h, o que pode ser alcançado em 3 a 7 semanas. A dose máxima pode ser de até 16mg/24h.
Se a dose for superior a 8mg/24h, podem ser aplicadas múltiplas manchas para atingir a dose final, por exemplo, uma combinação de 6mg/24h e 4mg/24h manchas para atingir uma dose de 10mg/24h.
3. descontinuação
Este produto deve ser descontinuado gradualmente. É apropriado reduzir a dose diária em 2mg/24h de dois em dois dias até ser completamente descontinuada (ver [Precauções]).
4. grupos especiais
(1) Deficiência hepática: Não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada. Uma deficiência hepática grave pode resultar numa diminuição da depuração da rotigotina e deve ser usada com precaução. A ratigotina não foi estudada nesta população de doentes. Se a insuficiência hepática piorar, poderá ser necessária uma redução da dose.
(2) Deficiência renal: Não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência renal ligeira a grave, incluindo os que necessitam de diálise. A acumulação involuntária de níveis de rotigotina pode ocorrer em insuficiência renal aguda (ver [Farmacocinética]).
5. método de administração
Este produto é um adesivo transdérmico. Deve ser aplicado sobre uma superfície de pele limpa, seca, intacta e saudável no abdómen, coxas, nádegas, flancos, ombros ou antebraços. Evitar a aplicação repetida na mesma área no prazo de 14 dias. Este produto não deve ser aplicado em pele vermelha, irritada ou quebrada (ver [Precauções]).
6. utilização e manuseamento
Cada penso é embalado individualmente e deve ser utilizado imediatamente após a abertura da embalagem. Primeiro remover metade da camada protectora e aderir firmemente o adesivo à pele. Dobrar o remendo e remover a outra metade da camada protectora. Não tocar no lado adesivo do remendo. Pressione o adesivo com a palma da mão durante 20 a 30 segundos para garantir que o adesivo está firmemente preso. Não dividir o remendo em peças mais pequenas para utilização.
Reacções adversas
1. visão geral da segurança
De acordo com a análise conjunta de ensaios clínicos controlados por placebo, foi notificada pelo menos 1 reacção adversa em 72,5% de 1307 pacientes tratados com este produto e 58,0% de 607 pacientes tratados com placebo. Reacções adversas dopaminérgicas, tais como náuseas e vómitos, podem ocorrer no início do tratamento. Na continuação do tratamento, estas reacções são geralmente leves ou moderadas e de natureza transitória. Reacções adversas de náuseas, vómitos, reacções no local de administração, sonolência, tonturas e dores de cabeça ocorreram em mais de 10% dos doentes tratados com este produto. Dos 830 pacientes que receberam o fármaco no estudo, 35,7% experimentaram reacções no local, a maioria das quais foram leves ou moderadas e limitadas ao local de administração. Apenas 4,3% dos sujeitos tratados com este produto interromperam o tratamento como resultado.
2. lista de reacções adversas
O quadro seguinte lista todas as reacções adversas que ocorreram nos ensaios clínicos acima referidos realizados em doentes com a doença de Parkinson. As reacções adversas são listadas por órgão do sistema sob a correspondente frequência de ocorrência (número de doentes que se espera ter uma reacção): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); pouco comum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1000); muito rara (<1/ 10.000); desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reacções adversas são listadas por ordem decrescente de gravidade.
Lista de reacções adversas
MedDRA Classificação Padrão de Órgãos Sistémicos Muito comum Desconhecido Raro Comum Pouco Comum
Anormalidades do sistema imunitário Reacções de hipersensibilidade, possivelmente incluindo angioedema, edema da língua e dos lábios Anormalidades do sistema mental Desordens do sistema perceptualsa (incluindo alucinações, alucinações, alucinações, fantasias), insónia, perturbações do sono, pesadelos, sonhos anormais, desordens de controlo de impulsossa,d (incluindo jogo patológico, comportamento estereotipado/repetitivo, bulimia/ desordem alimentarb, compras compulsivasc) episódios de sono/rajadas de sono, paranóia , desordens de desejo sexual (incluindo hipersexualidade, aumento do desejo sexual), estados de consciência confusos, desorientação desordem, agitação mental, desordem obsessivo-compulsiva, comportamento agressivo/agressivob
Delusionsd, deliriumd dopamine dysregulation syndromec Anomalias neurológicas Sonolência, tonturas, dores de cabeça Distúrbios de consciência NECa (incluindo síncope, síncope vasovagal, perda de consciência), distúrbios de movimento, tonturas posturais, sonolência Convulsões Anomalias de órgãos oculares Visão turva, visão prejudicada, alucinações do flash Anomalias do tipo otológico e vaginal Vertigens Anomalias cardíacas Palpitações Fibrilação atrial Taquicardia supraventricular Anomalias vasculares em pé Anormalidades respiratórias, torácicas e mediastinais Soluços Anormalidades gastrointestinais Náuseas, vómitos Obstipação intestinal, boca seca, indigestão Dores abdominais Diarreiaque Anormalidades cutâneas e do tecido subcutâneo Eritema, suor excessivo, prurido Prurido generalizado, irritação cutânea, dermatite de contacto Erupção generalizada Anormalidades reprodutivas e mamárias Disfunção eréctil Anormalidades generalizadas e local de administração Anormalidades do local de administração Sítio de reacção de administração (incluindo eritema, prurido, prurido, irritação, erupção cutânea, dermatite) irritação, erupção cutânea, dermatite, microvesículas, dor, eczema, inflamação, inchaço, descoloração, pápulas, descamação epidérmica, urticária, reacções de hipersensibilidade) Edema periférico, condição debilitantesa (incluindo fadiga, fraqueza, mal-estar) Irritabilidade Vários testes Perda de peso Enzimas hepáticas elevadas (incluindo AST, ALT, GGT), aumento de peso, aumento da frequência cardíaca, CPKd elevado (ver populações especiais) Lesões, envenenamento e cirurgia Complicações Cai um termo alto
b Relatados em estudos abertos
c Reporte pós-comercialização
d Reportado na base de dados de estudos duplo-cego, controlada por placebo 2011
3. descrição de reacções adversas específicas
(1) O sono explode e sonolência
Atigotina pode causar sonolência (incluindo sonolência diurna excessiva) e ataques de sono. Em casos isolados, “ataques de sono” ocorreram durante a condução e resultaram em acidentes com veículos motorizados (ver [Precauções]).
(2) Perturbações de controlo de impulsos
O jogo patológico, aumento do desejo sexual, hipersexualidade, gastos compulsivos ou compras, bulimia e alimentação compulsiva podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaministas (incluindo a rotigotina) (ver [Precauções]).
(3) Populações especiais
Em estudos clínicos realizados no Japão, foram observados eventos adversos de CPK elevado após a administração de rotigotina. Em estudos duplo-cegos (em doentes com doença de Parkinson e síndrome das pernas inquietas), a sua incidência em sujeitos japoneses foi de 3,4% no grupo das rotinas e de 1,9% no grupo dos placebo. A maioria dos eventos adversos observados em todos os estudos em dupla ocultação e estudos abertos com CPK elevado resolveram e são de gravidade ligeira. Os níveis de CPK não foram monitorizados regularmente noutras populações.
(4) Relatos de suspeita de reacções adversas
A comunicação de suspeitas de reacções adversas é importante após a aprovação de comercialização deste produto. Isto permite um acompanhamento contínuo da relação benefício/risco deste produto. Os profissionais de saúde são obrigados a notificar as suspeitas de reacções adversas através do sistema de notificação apropriado.
(5) Visão geral da segurança em assuntos chineses
Um total de 247 sujeitos foram randomizados num ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, paralelo e controlado por placebo em sujeitos chineses com doença de Parkinson idiopática de início precoce (124 sujeitos tratados com rotigotina e 123 sujeitos tratados com placebo). Um total de 134 sujeitos (54,3%) relataram reacções adversas. A incidência de reacções adversas foi comparável nos grupos da rotigotina e placebo, com 57,3% e 51,2% dos indivíduos a reportarem pelo menos uma reacção adversa, respectivamente. Reacções adversas comuns tais como náuseas, vómitos, sonolência, tonturas, eritema e prurido foram relatadas em 5,6% a 8,9% no grupo das rotinas e 1,6% a 5,7% no grupo dos placebo. A maioria das reacções adversas relatadas pelos sujeitos do estudo foram leves ou moderadas, com uma taxa de notificação de 94,4% e 95,2% nos grupos da rotigotina e placebo, respectivamente.
Num ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo cego, paralelo e controlado por placebo em sujeitos chineses com doença de Parkinson idiopática avançada, um total de 346 sujeitos foram randomizados (174 para rotigotina e 172 para placebo). Um total de 189 sujeitos (54,6%) relataram reacções adversas. A incidência de reacções adversas foi ligeiramente mais elevada no grupo das rotigotinas do que no grupo dos placebo, com 59,2% e 50,0% dos indivíduos a relatarem pelo menos uma reacção adversa, respectivamente. Reacções adversas comuns tais como náuseas, discinesia, tonturas e prurido foram relatadas em 6,3% a 10,9% no grupo das rotinas e 1,2% a 5,8% no grupo dos placebo. A maioria das reacções adversas relatadas pelos sujeitos do estudo foram leves ou moderadas, com uma taxa de notificação de 94,2% e 96,5% nos grupos da rotigotina e placebo, respectivamente.
Contra-indicações]
Contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao ingrediente activo ou a qualquer um dos excipientes.
Contra-indicado em pessoas submetidas a ressonância magnética ou cardioversão (ver [Precauções]).
[Precauções].
Se os doentes com doença de Parkinson tiverem maus resultados após tratamento com rotigotina, pode obter-se um benefício adicional mudando para outro agonista da dopamina (ver [Ensaios clínicos]).
1. ressonância magnética e cardioversão
A camada de suporte deste produto contém alumínio. Os pacientes devem remover o adesivo quando submetidos a ressonância magnética (RM) ou cardioversão para evitar queimaduras na pele.
2. hipotensão vertical
Sabe-se que os agonistas dopaministas prejudicam a regulação sistémica da pressão arterial, resultando em hipotensão postural/erectal. Tais fenómenos têm sido observados no tratamento com rotigotina, mas a sua incidência é semelhante à do grupo tratado com placebo. Como o risco global de hipotensão vertical está associado à terapia dopaminérgica, recomenda-se a monitorização da pressão arterial, especialmente no início do tratamento.
3. síncope
Foram observados eventos sincopais em ensaios clínicos com rotigotina, mas a sua incidência foi semelhante à do grupo tratado com placebo. Como os pacientes com doença cardiovascular foram excluídos deste ensaio clínico, recomenda-se que os pacientes com doença cardiovascular grave sejam questionados sobre os sintomas da síncope e da aura.
4. perturbações do sono e sonolência
A rotigotina pode causar sonolência e ataques de sono. Foram relatados ataques de sono no decurso das actividades diárias, por vezes sem quaisquer sinais de aviso. O prescritor deve avaliar continuamente o doente quanto a sonolência ou sonolência, uma vez que a sonolência ou sonolência só pode ser admitida através de interrogatório directo ao doente. A necessidade de redução ou descontinuação da dose deve ser cuidadosamente considerada.
5. perturbações de controlo de impulsos
Os pacientes devem ser monitorizados regularmente para o desenvolvimento de distúrbios de controlo de impulsos. Os pacientes e prestadores de cuidados devem ser informados de que o tratamento com agonistas dopaministas (incluindo a rotigotina) pode causar sintomas comportamentais de distúrbios de controlo de impulsos, incluindo jogo patológico, aumento do desejo sexual, hipersexualidade, gastos ou compras compulsivas, bulimia e alimentação compulsiva. Se tais sintomas ocorrerem, a redução da dose/terminação do tratamento deve ser considerada.
6. síndrome maligna bloqueadora de nervos
A interrupção abrupta do tratamento dopaminérgico pode desencadear sintomas de síndrome maligna neurobloqueante. Por conseguinte, recomenda-se uma redução gradual da dose terapêutica (ver [Dosagem]).
7. pensamento e comportamento anormais
O pensamento e comportamento anormal tem sido relatado e pode assumir várias formas, incluindo paranóia, delírios, alucinações, confusão, comportamento psicótico, desorientação, agressão, agitação e delírio.
8 Complicações da fibrose
Foram relatados casos de fibrose retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrames pleurais, espessamento pleural, pericardite e lesões valvulares cardíacas em alguns pacientes que receberam terapia dopaminérgica com ergometrina. Após a descontinuação do medicamento, estas complicações podem resolver-se, mas a recuperação total é difícil. Embora se pense que estes efeitos adversos estejam relacionados com a estrutura da ergolina do composto, continua a desconhecer-se se os agonistas não alérgicos à dopamina também causam estas complicações.
9. psicoestimulantes
Os doentes que recebem agonistas dopaminérgicos não devem ser tratados com psicoestimulantes para tratamento antiemético. (Ver [Interacções medicamentosas]).
10. exame ocular
Recomenda-se a realização de exames oftalmológicos a intervalos regulares ou quando ocorrerem anomalias visuais.
11. utilização de fontes de calor
Fontes de calor externas (luz excessiva, cobertores eléctricos e outras fontes de calor, por exemplo, sauna, banhos de água quente) não devem ser aplicadas no local de aplicação dos adesivos.
12. reacções do local de administração
As reacções cutâneas podem ocorrer no local de administração e são geralmente suaves ou moderadas. Recomenda-se a rotação diária do local de aplicação (por exemplo, da direita para a esquerda, da parte superior para a inferior do corpo). Evitar pedidos repetidos para o mesmo sítio no prazo de 14 dias. Se as reacções no local de administração persistirem durante vários dias ou forem persistentes, ou se se tornarem mais graves e se espalharem para além do local de administração, a relação risco/benefício do doente individual deve ser avaliada.
Se um paciente desenvolver uma erupção cutânea ou irritação com este produto, a luz solar directa deve ser evitada até que a pele tenha sarado, uma vez que a exposição solar pode causar alterações no tom de pele.
Se forem observadas reacções cutâneas sistémicas (por exemplo, erupção cutânea alérgica, incluindo eritema, erupção maculopapular, pápulas ou prurido) em associação com a utilização deste produto, este deve ser descontinuado.
13. edema periférico
Um estudo clínico realizado em doentes com doença de Parkinson mostrou que a incidência de edema periférico aos 6 meses foi de aproximadamente 4% durante um período de observação de até 36 meses.
14. alergia ao sulfito
Este produto contém metabissulfito de sódio, um sulfito, que pode desencadear reacções alérgicas em alguns indivíduos susceptíveis, incluindo sintomas alérgicos e ataques de asma com risco de vida ou menos graves.
15. reacções adversas dopaminérgicas
A incidência de algumas reacções adversas dopaminérgicas (por exemplo, alucinações, discinesia e edema periférico) é aumentada em doentes com doença de Parkinson em combinação com levodopa. Esta condição deve ser considerada ao prescrever a rotigotina.
16. efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
A rotigotina pode ter um efeito maior na capacidade de conduzir e operar máquinas.
Os pacientes tratados com rotigotina que experimentem sonolência e/ou feitiços de sono devem ser aconselhados a não conduzir ou a não se envolverem em actividades (por exemplo, operar máquinas) em que eles ou outras pessoas possam estar em risco de danos graves ou de morte devido à redução do estado de alerta até que tais episódios recorrentes e sonolência tenham diminuído (ver também [Interacções medicamentosas]).
17. precauções especiais para a eliminação
Este produto ainda contém ingredientes activos após a sua utilização. Após a remoção, o penso utilizado deve ser dobrado, colado para dentro para que a matriz não seja exposta, colocado no saco original e descartado fora do alcance das crianças. Quaisquer adesivos usados ou não utilizados devem ser eliminados de acordo com os requisitos locais ou devolvidos à farmácia.
Para mulheres grávidas e lactantes].
1. mulheres com potencial de procriação, contracepção feminina
As mulheres com potencial de procriação devem utilizar contraceptivos eficazes para prevenir a gravidez durante o tratamento com rotigotina.
2) Gravidez
Não existem dados adequados sobre o uso da rotigotina em mulheres grávidas. Os estudos com animais não sugeriram efeitos teratogénicos em ratos ou coelhos. No entanto, a embriotoxicidade tem sido observada em ratos e ratos a níveis de toxicidade materna (consultar [Farmacologia e Toxicologia] Dados de Segurança Pré-Clínica). O risco potencial para os seres humanos é desconhecido. A ratigotina não deve ser utilizada em mulheres grávidas.
3. lactação
A ratigotina diminui a secreção da prolactina humana, o que pode inibir a lactação. Estudos em ratos mostraram que a rotigotina e/ou os seus metabolitos podem ser segregados no leite materno. Devido à falta de dados humanos, a utilização deste produto deve ser descontinuada durante a lactação.
4. fertilidade
Para informações sobre estudos de fertilidade, ver [Farmacologia e Toxicologia] Dados de segurança pré-clínica.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia da rotigotina em populações pediátricas e adolescentes não foram estabelecidas e não há dados disponíveis sobre este produto na população pediátrica com doença de Parkinson.
Uso Geriátrico]
Em estudos clínicos na doença de Parkinson, aproximadamente 50% dos doentes tratados com rotigotina tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 11% tinham 75 anos ou mais. Não houve uma diferença geral na segurança e eficácia destes pacientes em comparação com os pacientes mais jovens, e não foram encontradas diferenças entre pacientes mais velhos e mais jovens noutras experiências clínicas relatadas, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade ao medicamento em algumas pessoas mais velhas. Não houve diferença geral nos níveis de rotigotina plasmática em pacientes com idades entre os 65 – 80 anos em comparação com pacientes mais jovens quando foi utilizada a mesma dose de rotigotina.
Interacções medicamentosas]
A ratigotina é um agonista receptor de dopamina. Os antagonistas da dopamina, por exemplo, psicoestimulantes (por exemplo, fenotiazinas, butilfenóis, tiofanos) ou metoclopramida podem reduzir a eficácia deste produto e devem ser evitados em combinação. Em doentes que estejam a usar sedativos ou outros depressores do SNC (por exemplo, benzodiazepinas, antipsicóticos, antidepressivos) ou que consumam álcool, podem ocorrer efeitos sobrepostos com a combinação de rotigotina e aconselha-se cautela.
A combinação de levodopa e carbidopa com a rotigotina não tem efeito sobre a farmacocinética da rotigotina, e a rotigotina não tem efeito sobre a farmacocinética da levodopa e da carbidopa.
A combinação de domperidona e rotigotina não teve qualquer efeito na farmacocinética da rotigotina.
Em voluntários saudáveis, o omeprazol (inibidor CYP2C19) com uma dose diária de 40 mg não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética e o metabolismo da rotigotina quando co-administrado com a rotigotina.
Tal como com outros agonistas receptores de dopamina, este produto pode exacerbar os efeitos adversos dopaminérgicos da levodopa e pode provocar e/ou exacerbar perturbações do movimento conhecidas.
A co-administração com a rotigotina (3mg/24h) não afecta a farmacodinâmica e a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol 0,03mg, levonorgestrel 0,15mg). As interacções com outros tipos de contraceptivos hormonais não têm sido estudadas em profundidade.
[Overdose de drogas].
1) Sintomas
As reacções adversas mais prováveis associadas ao perfil farmacodinâmico dos agonistas dopaminérgicos incluem náuseas, vómitos, hipotensão, movimentos involuntários, alucinações, confusão, convulsões e outros sinais de estimulação dopaminérgica central.
2. gestão
Não há nenhum antídoto conhecido para a overdose de agonistas dopaministas. Se houver suspeita de uma overdose, o remendo deve ser removido imediatamente. Após a remoção do adesivo, a absorção da substância activa cessa e o nível sanguíneo de rotigotina diminui rapidamente. É necessária uma estreita monitorização do doente, incluindo a frequência cardíaca, ritmo e pressão arterial.
O tratamento da overdose de drogas pode exigir medidas de apoio sistémico para manter os sinais vitais. A diálise pode não ser eficaz, uma vez que não elimina a rotigotina.
Se a rotigotina for descontinuada, deve ser feita gradualmente para evitar a síndrome maligna dos neurobloqueadores.
Ensaios clínicos]
A eficácia da rotigotina no tratamento dos sinais e sintomas da doença idiopática de Parkinson foi avaliada num projecto global de desenvolvimento de medicamentos. O projecto consistiu em quatro estudos centrais paralelos, aleatorizados, duplo-cegos e controlados por placebo e três estudos explorando aspectos específicos da doença de Parkinson.
Dois ensaios cruciais (SP512 Parte I e SP513 Parte I) investigaram a eficácia da rotigotina para o tratamento dos sinais e sintomas da doença de Parkinson idiopática em doentes que não recebem terapia de combinação de agonistas dopaminérgicos, que não recebem levodopa ou em terapia prévia de levodopa durante ≤ 6 meses. Os principais critérios de avaliação foram a pontuação na secção de actividades da vida diária (ADL) (Parte II) e a secção de exames motores (Parte III) da Escala Unificada de Classificação da Doença de Parkinson (UPDRS). A eficácia é determinada pela resposta do sujeito ao tratamento, incluindo resposta e melhoria absoluta na pontuação total dos componentes ADL e do exame motor (UPDRS Parte II + III).
Para a parte I do estudo duplo-cego SP512, 177 pacientes foram tratados com rotigotina e 96 pacientes receberam placebo. Os pacientes receberam uma dose inicial de 2 mg/24 h, que foi aumentada em 2 mg/24 h semanalmente até ser alcançada a dose óptima de rotigotina, até um máximo de 6 mg/24 h. A dose óptima foi mantida durante 6 meses em todos os grupos de tratamento.
No final do período de manutenção, 91% dos sujeitos do grupo de tratamento de rotigotina estavam na dose máxima recomendada de 6 mg/24 h. Verificou-se uma melhoria na pontuação UPDRS de até 20% em 48% dos sujeitos do grupo de tratamento de rotigotina e 19% no grupo de placebo (diferença entre os grupos 29%, IC 95% 18%; 39%, p<0,0001). A pontuação da UPDRS (parte II + III) melhorou em média -3,98 pontos (valor de base 29,9) no grupo tratado com rotigotina, em comparação com uma deterioração de 1,31 pontos (valor de base 30,0) no grupo tratado com placebo. A diferença entre os grupos foi de 5,28 pontos, o que foi estatisticamente significativo (p<0,0001).
Para a parte I do estudo duplo cego SP513, 213 pacientes foram tratados com rotigotina, 227 pacientes com ropinirole e 117 pacientes com placebo. Os pacientes receberam uma dose inicial de 2 mg/24 h, que foi aumentada em 2 mg/24 h semanalmente até ser alcançada a dose óptima de rotigotina, com uma dose máxima de 8 mg/24 h alcançada após 4 semanas. No grupo tratado com ropinirole, os pacientes foram titulados para a dose óptima, com uma dose máxima de 24 mg/dia alcançada após 13 semanas. O período de manutenção do tratamento para os doentes de todos os grupos foi de 6 meses.
No final do período de manutenção, a dose ideal para 92% dos sujeitos no grupo de tratamento com rotigotina foi a dose máxima recomendada de 8 mg/24 h. Os sujeitos com uma melhoria de 20% na pontuação UPDRS foram 52% no grupo de tratamento com rotigotina, 68% no grupo de ropinirole e 30% no grupo de placebo (21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, entre os grupos de rotigotina e placebo). 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, diferença entre os grupos ropinirole e placebo, 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%, diferença entre os grupos ropinirole e rotigotine). A melhoria média na pontuação UPDRS (Parte II + III) foi de 6,83 pontos (valor de base 33,2 pontos) no grupo tratado com rotenogliptina, 10,78 pontos (valor de base 32,2 pontos) no grupo ropinirole e 2,33 pontos (valor de base 31,3 pontos) no grupo tratado com placebo. As diferenças entre o grupo de tratamento activo e o grupo placebo foram ambos estatisticamente significativas. O estudo não confirmou que a rotigotina não era inferior à ropinirole.
Um estudo multicêntrico internacional aberto de acompanhamento (SP824) investigou a tolerabilidade da substituição directa da ropinirole, pramipexole ou cabergolina e a sua eficácia em indivíduos com doença de Parkinson idiopática. 116 pacientes substituíram a sua medicação oral anterior por rotenogliptin numa dose máxima de até 8mg/24h, dos quais 47 receberam anteriormente ropinirole numa dose máxima de 9mg/dia 47 tinham anteriormente recebido pramipexole numa dose máxima de 2mg/dia e 22 tinham anteriormente recebido cabergolina numa dose máxima de 3mg/dia. O estudo mostrou que uma mudança no tratamento para a rotigotina era viável, mas os pacientes necessitaram de um ligeiro ajustamento na dose administrada (mediana 2mg/24h), com apenas 2 no grupo ropinirole, 5 no grupo pramipexole e 4 no grupo cabergolina a necessitarem de ajustamento. uPDRS Os escores da Parte I-IV foram melhorados. O perfil de segurança era consistente com o observado em estudos anteriores.
Num estudo aberto e aleatório (SP825) em doentes com doença de Parkinson precoce, 25 doentes foram aleatorizados para o grupo de tratamento com rotigotina e 26 para o grupo de tratamento com ropinirole. A dose administrada foi ajustada à dose óptima, ou à dose máxima (8mg/24h ou 9mg/dia), respectivamente. Foram observadas melhorias na função motora e no sono de manhã cedo em ambos os grupos. Após 4 semanas de tratamento de manutenção, os sintomas motores dos pacientes (UPDRS Parte III) melhoraram em 6,3 ± 1,3 pontos no grupo de tratamento com rotigotina e em 5,9 ± 1,3 pontos no grupo de tratamento com ropinirole. O sono do paciente (PDSS) melhorou em 4,1 ± 13,8 pontos no grupo de tratamento de rotigotina e em 2,5 ± 13,5 pontos no grupo de tratamento de ropinirole. A segurança era comparável entre os dois grupos, excepto no que diz respeito às reacções do local de administração.
Nos estudos SP824 e SP825, realizados após os ensaios comparativos anteriores, a rotenogliptin e a ropinirole eram comparáveis em eficácia na mesma dose.
Os outros dois ensaios cruciais (SP650DB e SP515) foram realizados em pacientes tratados com levodopa em combinação. O principal indicador de avaliação foi a redução do tempo “desligado” (horas). A eficácia foi determinada pela resposta dos sujeitos ao tratamento, incluindo a resposta e a melhoria do valor absoluto do tempo “desligado”.
No estudo em dupla ocultação SP650DB, 113 pacientes foram tratados com rotigotina numa dose máxima de 8mg/24h, 109 pacientes foram tratados com rotigotina numa dose máxima de 12mg/24h e 119 pacientes foram tratados com placebo. Os pacientes receberam uma dose inicial de 4 mg/24h, que foi aumentada em 2 mg/24h semanalmente até ser atingida a dose óptima de rotigotina. Os pacientes de cada grupo foram mantidos na sua dose óptima durante 6 meses. No final do período de manutenção, os sujeitos que melhoraram pelo menos 30% representavam 57% e 55% nos grupos rotigotina 8mg/24h e 12mg/24h, respectivamente, e 34% no grupo placebo (a diferença entre os grupos rotigotina e placebo era de 22% e 21%, CI95% 10%; 35% e 8%; 33%, p<0,01, respectivamente). O tempo médio “desligado” foi reduzido em 2,7 horas e 2,1 horas no grupo da rotigotina em comparação com 0,9 horas no grupo do placebo. As diferenças foram estatisticamente significativas (p<0,001 e p=0,003 respectivamente).
No estudo duplo-cego SP515, 201 pacientes foram tratados com rotigotina, 200 pacientes com pramipexole e 100 pacientes com placebo. A dose inicial para os doentes do grupo de tratamento com rotigotina foi de 4 mg/24 h, aumentando em 2 mg/24 h semanalmente até se atingir a dose óptima de rotigotina, com uma dose máxima de 16 mg/24 h. No grupo de tratamento com pramipexole, a dose utilizada foi de 0,375 mg na primeira semana, 0,75 mg na segunda semana, e aumentando em 0,75 mg semanalmente até se atingir a dose óptima, com uma dose máxima de 4,5 mg/dia. O período de manutenção do tratamento foi de 4 meses para todos os grupos de pacientes.
No final do período de manutenção, os sujeitos com pelo menos 30% de melhoria representavam 60% no grupo da rotigotina, 67% no grupo do pramipexole e 35% no grupo do placebo (diferença de 25% entre os grupos da rotigotina e placebo, CI95% 13%; 36%, diferença de 32% entre os grupos do pramipexole e placebo, CI95% 21%; 43%, diferença entre os grupos do pramipexole e da rotigotina (7%, CI95% -2%; 17%). O tempo médio ‘desligado’ foi reduzido em 2,5 horas, 2,8 horas e 0,9 horas nos grupos da rotigotina, pramipexole e placebo, respectivamente. As diferenças entre o grupo de tratamento activo e o grupo placebo foram todas estatisticamente significativas.
Outro estudo internacional multicêntrico duplo-cego (SP889) foi realizado em 287 pacientes com doença de Parkinson precoce ou avançada, cujos sintomas motores matinais eram mal controlados. Destes pacientes, 81,5% receberam levodopa em combinação. 190 pacientes foram tratados com rotigotina e 97 pacientes receberam placebo. Os pacientes receberam uma dose inicial de 2mg/24h, que foi aumentada em 2mg/24h semanalmente e ajustada à dose ideal de rotigotina ou placebo durante 8 semanas, com uma dose máxima de 16mg/24h, seguida de 4 semanas de tratamento de manutenção. Os principais indicadores de avaliação foram, função motora matinal precoce avaliada de acordo com a UPDRS Parte III e perturbações do sono nocturno avaliadas de acordo com a Escala de Sono modificada da Doença de Parkinson (PDSS-2). No final do período de manutenção, a pontuação média da UPDRS Parte III dos pacientes melhorou em 7,0 pontos (valor de base 29,6) no grupo de tratamento de rotinas e em 3,9 pontos (valor de base 32,0) no grupo de tratamento de placebo. A pontuação média total do PDSS-2 melhorou 5,9 pontos (rotigotina, valor de base 19,3) e 1,9 pontos (placebo, valor de base 20,5) respectivamente. As diferenças de tratamento nas principais métricas de avaliação foram estatisticamente significativas (p=0,0002 e p<0,0001).
Adesão da pele
Foi realizado um estudo multicêntrico, aleatório, duplo-cego, de duas vias e cruzado para comparar a aderência da pele de manchas melhoradas de temperatura ambiente com a de manchas refrigeradas. No estudo, 52 pacientes externos receberam 8mg/24h da mancha transdérmica de rotigotina. As manchas foram aplicadas 24 horas por dia durante 2 dias consecutivos para comparar as suas propriedades de aderência cutânea. O estudo mostrou que o adesivo melhorado à temperatura ambiente tinha melhor aderência da pele do que o adesivo refrigerado (aderência total ou seja >70% do adesivo permaneceu aderente à pele: >90% para o adesivo melhorado à temperatura ambiente; <83% para o adesivo refrigerado). . A tolerabilidade da pele das duas manchas era comparável. A maior parte do eritema observado na pele era suave, sem eritema grave presente.
Ensaio clínico doméstico.
Foi realizado um estudo multicêntrico, aleatório, duplo-cego, paralelo e controlado por placebo (SP0914) para avaliar a eficácia e segurança deste produto em doentes chineses com doença de Parkinson idiopática precoce. No estudo, 124 pacientes foram tratados com rotigotina e 123 pacientes receberam placebo. Os pacientes receberam uma dose inicial de 2mg/24h, aumentando em 2mg/24h semanalmente até ser alcançada a dose ideal de rotigotina ou placebo, com uma dose máxima de 8mg/24h, seguida de 24 semanas de tratamento de manutenção. Na linha de base, a pontuação total média UPDRS (Parte II + III) foi de 32,0 e 32,7 para os grupos da rotigotina e placebo, respectivamente. No final do período de manutenção, a melhoria significativa na pontuação total média UPDRS (Parte II + III) em relação aos valores de base foi melhor no grupo da rotigotina do que no grupo do placebo (-4,9 e -0,2 pontos de melhoria nos grupos da rotigotina e placebo, respectivamente; diferença no LS significa -4,82 pontos; p<0,0001). uma proporção significativamente mais elevada (20%, respectivamente) de UPDRS (Parte II + III) 25% e 30%) dos sujeitos que responderam ao tratamento, 42,3%, 32,5% e 30,9% no grupo da rotigotina e 22,3%, 17,4% e 14,0% no grupo do placebo, respectivamente; p≤0.0054.
Um estudo multicêntrico, aleatório, duplo-cego, paralelo e controlado por placebo (SP1037) avaliou a eficácia e segurança deste produto em doentes chineses com doença de Parkinson idiopática avançada que estavam mal controlados com levodopa. No estudo, 174 pacientes foram tratados com rotigotina e 172 pacientes foram tratados com placebo. Os pacientes receberam uma dose inicial de 4mg/24h, aumentando em 2mg/24h semanalmente até à dose ideal de rotigotina ou placebo, com uma dose máxima de 16mg/24h, seguida de 12 semanas de tratamento de manutenção. A métrica de avaliação primária foi a mudança absoluta no tempo “off” da linha de base para o fim do período de manutenção duplo-cego. O tempo médio “desligado” na linha de base foi de 6,93 horas no grupo das rotinas e 6,84 horas no grupo dos placebos, utilizando o método Last Observation Carryover (LOCF) para o conjunto completo de análises. No final do período de manutenção, o tempo médio “desligado” no grupo da rotigotina foi significativamente reduzido em relação ao valor de base e foi melhor do que no grupo do placebo (-2,36 horas e -1,13 horas nos grupos da rotigotina e placebo, respectivamente; diferença na média LS -1,20 horas; p=0,0002).
[Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
A ratigotina é um agonista da dopamina não-ergotóxico. O mecanismo exacto da acção da rotigotina no tratamento da doença de Parkinson não é conhecido, mas pensa-se que esteja relacionado com a activação de receptores de dopamina no núcleo da concha do caudato do cérebro.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
A ratigotina tem resultados negativos no teste Ames e no teste in vivo do micronúcleo da medula óssea em ratos e resultados positivos no teste de mutação do gene tk em células do linfoma do rato.
Toxicidade reprodutiva
Em ratos fêmeas, não nasceram embriões em todos os grupos de dose quando a rotigotina foi administrada subcutaneamente (1,5, 5 e 15 mg/kg/dia) antes do acasalamento e durante o período de acasalamento até ao 7º dia de gestação, sendo a dose mais baixa o dobro da dose humana máxima recomendada (MRHD) de 8 mg/24h (com base em mg/m2). Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em ratos machos administrados 70 dias antes e durante o acasalamento, mas a motilidade do esperma epidídimo foi reduzida na dose mais elevada, e a dose não responsiva (5 mg/kg/dia) foi 6 vezes a MRHD (com base em mg/m2). Ratos fêmeas foram injectados subcutaneamente com rotigotina em doses de 10, 30 e 90 mg/kg/dia de 2 semanas a 4 dias antes do acasalamento e 6 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes MRHD com base em mg/m2) foi administrado a todos os grupos de teste desde 3 dias antes do acasalamento até ao 7º dia de gestação, com uma redução significativa da fertilidade (dose baixa) ou nenhuma fertilidade (dose média e alta). Pensa-se que o efeito da rotigotina na fertilização de roedores esteja relacionado com a sua redução dos níveis de prolactina. Nos humanos, a gonadotropina coriónica, mas não a prolactina, desempenha um papel fundamental na implantação.
A administração subcutânea de rotigotina (10, 30 e 90 mg/kg/dia) a ratos grávidos durante a fase de organogénese (dias 6-15 da gestação) resultou num aumento da incidência de ossificação esquelética retardada e na redução do peso da ninhada em doses altas e médias, e num aumento da mortalidade embrionáriafetal em doses altas, com uma dose não responsiva aproximadamente 6 vezes superior ao MRHD (com base em mg/m2). A administração subcutânea de rotigotina (0,5, 1,5 e 5 mg/kg/dia) a ratos grávidos durante a fase de organogénese (dias 6-17 da gestação) resultou num aumento da mortalidade embrionáriafetal em todas as doses, sendo a dose mais baixa inferior ao MRHD (com base em mg/m2), e pensa-se que este efeito em ratos esteja relacionado com uma redução dos níveis de prolactina com a rotigotina. A administração subcutânea de rotigotina (5, 10 e 30 mg/kg/dia) a coelhas grávidas durante o período de organogénese (dias 7-19 da gestação) resultou num aumento da mortalidade embrionáriafetal em doses altas e médias, e uma dose não responsiva 12 vezes superior ao MRHD (com base em mg/m2).
A administração subcutânea de rotigotina (0,1, 0,3, 1 mg/kg/dia) a ratos durante a gestação e lactação (dia 6 da gestação até ao 21º dia pós-parto) resultou num crescimento prejudicado e em anomalias neuro-comportamentais a longo prazo durante a lactação nos descendentes do grupo de maior dose; estes descendentes acasalaram e tiveram efeitos adversos no crescimento e sobrevivência da geração seguinte; a dose sem resposta (0,3 mg/kg/dia) foi inferior ao MRHD ( com base em mg/m2).
Carcinogenicidade
A ratigotina foi testada para carcinogenicidade em ratos e ratos durante 2 anos em doses de 3, 10 e 30 mg/kg em ratos e 0,3, 1 e 3 mg/kg em ratos, todos administrados por injecção subcutânea a cada 48 horas. Em ratos, não se viu qualquer aumento na incidência de tumores em doses até 9 vezes superiores ao MRHD. Em ratos, todas as doses resultaram numa maior incidência de tumores de células mesenquimais testiculares e tumores uterinos (adenocarcinoma, carcinoma espinocelular). Os mecanismos endócrinos responsáveis pelo desenvolvimento destes tumores em ratos não são considerados relevantes para os seres humanos. Assim, não se viram tumores relevantes em exposições até 4-6 vezes a exposição ao plasma (AUC) produzida por MRHD.
Outros
Num ensaio toxicológico de 6 meses em ratos albinos, a degeneração da retina foi observada na dose mais elevada [exposição ao plasma (AUC) de pelo menos 15 vezes a do MRHD] grupo de rotigotina. A degeneração da retina não foi observada em ratos albinos (ratos albinos com AUC de plasma até 4-6 vezes superior ao de MRHD) ou num teste de carcinogenicidade de 2 anos em ratos albinos, ou num teste de 1 ano em macacos. O significado potencial deste efeito nos seres humanos não foi determinado, mas não pode ser ignorado, uma vez que pode envolver um mecanismo de perturbação (ou seja, descolamento da retina) que é prevalecente nos vertebrados.
[Farmacocinética].
1. farmacocinética
(1) Absorção
Após a administração, a rotigotina é continuamente libertada e absorvida através da pele. As concentrações em estado estável são atingidas após 1 a 2 dias de aplicação do penso; uma vez por dia, o penso permanece sobre a pele durante 24 horas para manter as concentrações de sangue a níveis estáveis. A concentração sanguínea de rotigotina é proporcional à dose na gama de doses de 1mg/24h a 24mg/24h.
Aproximadamente 45% do ingrediente activo é libertado na pele no prazo de 24 horas. A biodisponibilidade absoluta após a administração transdérmica é de aproximadamente 37%.
A rotação dos locais de aplicação dos adesivos pode resultar em diferenças diárias nas concentrações de sangue. A variação na biodisponibilidade da rotigotina variou entre 2% (braço versus abdómen lateral) a 46% (ombro versus coxa). No entanto, não foi demonstrado qualquer efeito relevante nos resultados clínicos.
(2) Distribuição
A ligação in vitro da rotigotina às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 92%. O volume aparente de distribuição em humanos é de aproximadamente 84l/kg.
(3) Metabolismo
O metabolismo da rotigotina é adequado. A rotigotina é metabolizada por N-dealquilação e por ligação directa e indirecta. Estudos in vitro mostraram que diferentes isoformas de CYP catalisam a N-dealquilação da rotigotina. Os principais metabolitos são os conjugados sulfato e glucosinolato, bem como os metabolitos N-dealquilados, nenhum dos quais é biologicamente activo. A informação sobre os metabolitos ainda não está completa.
(4) Eliminação
Aproximadamente 71% da dose de rotigotina é excretada na urina e uma pequena proporção (aproximadamente 23%) é excretada nas fezes.
Após a administração transdérmica, a eliminação da rotigotina é de aproximadamente 10 l/min com uma semi-vida global de eliminação de 5 a 7 horas. As propriedades farmacocinéticas mostram uma eliminação bifásica com uma meia-vida inicial de aproximadamente 2 a 3 horas.
O produto é administrado por via transdérmica e não são esperados efeitos das condições dos alimentos ou do sistema gastrointestinal.
2. populações de doentes especiais
A dose inicial deste produto é baixa e a dose é ajustada gradualmente de acordo com a tolerabilidade clínica para obter uma eficácia óptima, pelo que não é necessário ajustar a dose de acordo com o sexo, peso e idade.
Deficiência hepática e renal: Não foram observados aumentos relevantes nos níveis sanguíneos de rotigotina em indivíduos com deficiência hepática moderada ou deficiência renal ligeira a grave. Não existem dados disponíveis de estudos aprofundados em doentes com graves incapacidades hepáticas.
As concentrações sanguíneas de conjugados de rotigotina e os seus metabolitos negociados aumentaram com o aumento da insuficiência renal. No entanto, estes metabolitos não produziram efeitos clínicos.
3. dados farmacocinéticos na população chinesa
(1) Assuntos saudáveis
Um ensaio investigou a farmacocinética de 2mg/24h doses únicas e múltiplas e 4mg/24h doses múltiplas de remendo transdérmico de rotigotina em sujeitos chineses saudáveis. Após um curto atraso (1-4 horas), os níveis sanguíneos de rotigotina aumentaram gradualmente, atingindo níveis sanguíneos estáveis às 16 horas (dose única) e 8 horas (doses múltiplas). Após a remoção do adesivo, a absorção de drogas cessou e as concentrações de sangue diminuíram com meias-vidas comparáveis às observadas em caucasianos e outras raças, e a percentagem de ingrediente activo absorvido transdermalmente em 24 horas foi comparável às observadas em caucasianos e outras raças. As concentrações em estado estacionário foram alcançadas após 1-2 dias de dosagem contínua e as concentrações sanguíneas de rotigotina permaneceram estáveis durante a dosagem. 2mg/24h e 4mg/24h de dosagem resultaram num aumento do pico de estado estacionário (Cmax), do canal (Cmin) e da área sob a curva (AUC) proporcional à dose. Não foi observada qualquer acumulação de fármacos com doses múltiplas. Em conclusão, o perfil farmacocinético da população chinesa era consistente com o observado nos caucasianos e outros grupos étnicos, sem diferenças étnicas significativas.
(2) População de doentes
A farmacocinética das manchas transdérmicas de rotigotina (administradas em doses que vão de 4mg/24h a 16mg/24h) em doentes chineses com doença idiopática avançada de Parkinson foram estudadas num ensaio. Um total de 212 amostras de plasma foram recolhidas no final do período de manutenção para a determinação das concentrações de cocho, que aumentaram em proporção à dose e permaneceram estáveis durante o período de manutenção. O perfil farmacocinético da população chinesa de doentes era consistente com o observado em doentes caucasianos e chineses saudáveis.
[Armazenamento].
Armazenar abaixo dos 30°C.
[Embalagem]
Bolsa de rasgar: um lado é constituído por um copolímero de etileno (camada mais interior), uma camada de folha de alumínio, uma camada de polietileno de baixa densidade e uma camada de papel; o outro lado é constituído por uma camada de polietileno (camada mais interior), uma camada de folha de alumínio, uma camada de copolímero de etileno e uma camada de papel.
Especificações de embalagem.
(1) 2mg/24h: 7 remendos/caixa, 30 remendos/caixa.
(2) 4mg/24h: 7 remendos/caixa, 30 remendos/caixa.
(3) 6mg/24h: 30 remendos/caixa.
(4) 8mg/24h: 30 remendos/caixa.
[Data de expiração]
30 meses
[Padrão]
Número padrão de registo de drogas importadas: JX20160379
[N.º de Aprovação]
[Fabricante]
Nome da empresa: UCB Pharma S.A.
Unidade de produção: LTS Lohmann Therapie-Systeme AG
Endereço de produção: Lohmannstr. 2, D-56626 Andernach, Alemanha
Contacto doméstico: Ushibi Trading (Shanghai) Co.
Tel: 021-23210288
Fax: 021-23210399
Linha directa gratuita: 800 820 6339