A terapia antiviral para a hepatite crónica C está em curso há mais de 10 anos, durante os quais os ensaios clínicos e a prática clínica estabeleceram o estado clínico do interferão combinado com a ribavirina no tratamento da hepatite crónica C e os critérios de avaliação da eficácia terapêutica. Como a aquisição de resposta viral sustentada (definida como RNA do HCV sanguíneo que permanece negativo 24 semanas após a interrupção da terapia medicamentosa) após o tratamento prevê a manutenção da negatividade durante o seguimento a longo prazo e está associada a taxas reduzidas de mortalidade e complicações associadas à doença hepática em pacientes, taxas reduzidas de transplante de fígado e cancro do fígado, e mesmo taxas reduzidas de risco de morte por todas as causas em pacientes com hepatite C crónica, resposta viral sustentada O objectivo e a eficácia da terapia antiviral para a hepatite C tornou-se um indicador da sua eficácia. A exploração actual das opções de tratamento e a investigação de novos medicamentos está a ser conduzida para determinar como melhorar a SVR. Entre os muitos factores que influenciam a eficácia, genótipo e carga viral para factores virais, grau de fibrose hepática e genótipo IL-28B para factores hospedeiros, tipo de interferon e dose de ribavirina (RBV) para factores medicamentosos, e mais importante, a resposta viral no tratamento e a sua previsão de eficácia, duração do tratamento e agentes antivirais de acção directa (DAAs) são os mais importantes. O uso clínico de agentes antivirais de acção directa (DAAs) tem feito grandes progressos. Isto também proporcionou uma base sólida para a personalização da terapia antiviral para a hepatite crónica C.
O interferão PEGylated em combinação com a ribavirina continua a ser a pedra angular do tratamento actual para a hepatite crónica C.
Embora o tratamento antiviral da hepatite crónica C tenha passado por mais de 10 anos de desenvolvimento, dois marcos, do interferão simples ao interferão peguilado (PEG-IFN) e da monoterapia com interferão à combinação com a ribavirina, levaram a uma melhoria contínua da eficácia antiviral. Até à data, foi estabelecido um regime de tratamento padrão, interferão peguilado alfa em combinação com ribavirina. Entre os medicamentos estudados, o boceprevir e o telaprevir foram aprovados para comercialização pela US National Food and Drug Administration e pela Agência Europeia de Medicamentos em 2011. Embora ambos os medicamentos possam melhorar as taxas de aquisição de SVR, o uso de medicamentos únicos, devido à mutação viral e resistência no prazo de 14 dias, exigiu que os DAAs fossem combinados com a terapia baseada em PEG-IFN/RBV (para terapia tripla) em todos os estudos clínicos subsequentes. Os agentes antivirais directos também têm sido difíceis de utilizar clinicamente na China nos últimos anos, e o interferão peguilado em combinação com a ribavirina continuará a ser a pedra angular do tratamento da hepatite crónica C durante algum tempo.
Impacto do genótipo viral e do genótipo do hospedeiro IL-28B na eficácia.
Vários factores podem influenciar a eficácia da terapia antiviral para o HCV, sendo o genótipo IL-28B (rs12979860 ) hospedeiro, o genótipo viral e o tipo de interferão os mais importantes. O genótipo viral determina a duração do tratamento e a necessidade de terapia combinada com pequenos compostos de moléculas. As directrizes para a prática das doenças hepáticas dos EUA em 2011 sugerem que a terapia tripla com PEG-IFNα/RBV e boceprevir ou telaprevir é o padrão de tratamento para pacientes do genótipo 1. Em estudos sobre o efeito do genótipo viral na eficácia, o genótipo viral foi um determinante da duração da terapia, com 48 semanas para o genótipo 1/4 e 24 semanas para o genótipo 2/3. Mesmo assim, houve diferenças em resposta ao interferão entre genótipos, sendo o genótipo 2 mais sensível ao interferão do que o genótipo 3, e os resultados de uma meta-análise também mostraram uma diferença significativa na RVS entre os genótipos 2 e 3 (74% e 68% respectivamente). Alguns estudos demonstraram que o genótipo 3 tem uma progressão mais rápida da doença hepática, que pode estar relacionada com a maior incidência de resistência hepática gorda e insulínica no genótipo 3, e que em doentes com genótipo 3 sem RVR, a taxa de RVS às 24 semanas de tratamento foi de apenas 52%, e mesmo o prolongamento do tratamento para 36 semanas não melhorou a taxa de RVS. Isto sugere que para pacientes do genótipo 3 sem RVR, o curso de tratamento precisa de ser prolongado para 48 semanas ou mesmo mais.
Uma descoberta recente importante no estudo dos factores que afectam a terapia antiviral do HCV é o efeito do genótipo IL-28B na eficácia. expressão genética estimulada (ISG), enquanto que a expressão induzida pelo interferão tipo I é rápida e transitória, pelo que IFN-λ pode induzir uma resposta antiviral lenta e sustentada. Em estudos do efeito do genótipo IL-28B na regressão após infecção pelo HCV, o gene IL-28B tipo CC foi associado à eliminação espontânea da infecção aguda pelo HCV, e estudos de terapia antiviral na hepatite crónica C mostraram que a SVR do gene IL-28B tipo CC era superior à dos tipos CT e TT,No estudo IDEAL, a análise dos factores que afectam a aquisição da SVR mostrou que a IL-28B No estudo IDEAL, a análise dos factores que afectam a aquisição da SVR mostrou que a IL-28B tinha o maior poder de previsão para a aquisição da SVR no tratamento PEG-IFN/RBV, com um OR de 5,2 (95% CI, 4,1-6,7), enquanto que a IL-28B tinha um OR de 24,3 (95% CI, 2,27-259,9) para a aquisição da SVR em pacientes chineses. “Os resultados do 11º estudo do Plano Quinquenal mostraram que a distribuição da prevalência dos tipos de IL-28B CC na população chinesa foi superior a 80%, o que pode explicar a eficácia antiviral potencialmente mais elevada em doentes asiáticos com hepatite crónica C do que nos países europeus e americanos. Embora a utilização de DAA tenha aumentado significativamente as taxas de SVR, um estudo não mostrou diferença nas taxas de SVR entre o tratamento padrão PEG-IFN/RBV e o tratamento PEG-IFN/RBV + DAA em pacientes com tipos IL-28B CC que obtiveram RVR. Portanto, é importante testar o genótipo IL-28B antes da terapia antiviral em pacientes, especialmente em pacientes refractários com genótipo 1, fibrose hepática grave e peso corporal elevado.
O tratamento guiado pela resposta viral na terapia é essencial para assegurar a aquisição da RVS.
A aquisição da SVR é o objectivo do tratamento da hepatite crónica C, e para alcançar este objectivo deve haver primeiro um RNA negativo do HCV (abaixo da linha de detecção) durante o tratamento, e com base na obtenção e manutenção do RNA do HCV abaixo da linha de detecção durante o tratamento, e depois prosseguir a negatividade viral sustentada no final do tratamento. Embora existam muitos factores que influenciam a eficácia, a resposta viral durante e após a cessação do tratamento é uma combinação dos efeitos de vários factores. Com base nos testes de RNA do HCV de base antes do tratamento, é importante monitorizar o RNA do HCV durante o tratamento e orientar o tratamento posterior (tratamento guia de resposta (RGT)) com base na resposta do vírus durante o tratamento. A previsão da RVS por resposta viral no tratamento permite a identificação precoce dos pacientes que não conseguem atingir a RVS e evitar tratamentos desnecessários; o ajustamento atempado dos regimes de tratamento para que os pacientes com resposta deficiente consigam atingir a RVS; e permite aos pacientes com boa resposta evitar o prolongamento desnecessário do tratamento com base na maximização da taxa de RVS atingida.
A fim de prever mais precisamente a realização da RVS, a necessidade de clarificar a resposta viral em diferentes momentos da terapia e a sua capacidade de prever a realização da RVS, e a exigência de um curso de tratamento que maximize a realização da RVS, as directrizes EASL 2011 fornecem uma definição mais clara e precisa do que nunca da resposta viral na terapia.
São-nos dados requisitos claros: 1) o tratamento deve ser interrompido para não respondedores e respondedores parciais devido a dificuldades na obtenção de RVS; 2) devem ser utilizados reagentes de teste sensíveis; 3) uma resposta válida deve colocar o RNA do HCV abaixo da linha de detecção e ser mantida até ao final do tratamento; e 4) o período de tempo que o RNA negativo do HCV persiste determina a probabilidade de aquisição de RVS.
Na situação actual na China, uma vez que a maioria das unidades médicas tem dificuldade em atingir uma sensibilidade de <50 IU/ml abaixo da linha de teste, é importante não assumir que uma resposta negativa indica a realização de RVR, EVR e DVR, uma vez que isto levará frequentemente a um tratamento inadequado e a uma recaída após a interrupção do tratamento. Os resultados do 11º estudo do Plano Quinquenal mostraram que 37,33% e 20,83% dos pacientes testados pelo Teste Roche COBAS TaqMan de HCV para não-RVR e não-EVR foram testados para RVR e EVR, respectivamente, e que os pacientes do genótipo 1 nestes pacientes, se tratados de acordo com Um grande número de doentes terá como resultado uma recaída se o tratamento for interrompido às 48 semanas de acordo com as directrizes, e alguns estudos sugeriram que para maximizar a probabilidade de obter a RVS, é necessário atingir <50 UI/ml de vírus e manter o tratamento durante 44 semanas. Na determinação da previsão da RVS por resposta viral, enquanto a realização da RVS é a bitola para a descontinuação, a realização da RVS é igualmente de grande importância. Um estudo mostrou que uma previsão negativa de RVS era de 93% em doentes com RNA HCV declínios de menos de 1 log às 4 semanas de tratamento. Isto sugere que os regimes devem ser ajustados prontamente nestes pacientes. Embora o genótipo IL-28 B fosse o preditor mais forte de SVR entre todos os preditores de linha de base, o valor preditivo de IL-28B diminuiu ou desapareceu quando a RVR foi incluída na análise dos preditores.
Efeito do tipo de interferão, dose de ribavirina na eficácia e princípios de ajustamento.
A diferença de peso molecular entre o interferão regular e o interferão peguilado leva a diferenças no metabolismo e na cinética dos fármacos que consistem na absorção, volume de distribuição, degradação do fármaco e excreção dos diferentes fármacos após a injecção, afectando a concentração e duração do interferão no sangue por um lado, e também se correlacionando com a quantidade e duração do fármaco no sangue e no fígado, o que é necessário para a inibição sustentada da replicação viral . O desenvolvimento do interferão peguilado levou, portanto, a uma melhoria significativa da eficácia do interferão contra o HCV. Existem também algumas diferenças na eficácia dos dois interferões peguilados, e embora as taxas de SVR fossem semelhantes no estudo IDEAL do interferão peguilado α-2b (1,5 μg/kg/semana)/RBV e do interferão peguilado α-2a (180 μg/semana)/RBV, num estudo que incluiu 12 estudos comparando o interferão peguilado α-2b/RBV e interferão peguilado alfa-2a/RBV numa meta-análise clínica de estudos controlados aleatorizados, a RVS foi de 41% para o interferão peguilado alfa-2b e 47% para o interferão peguilado alfa-2a, uma diferença significativa entre os dois (p=0,04), com tendências semelhantes quando apenas foram comparados pacientes do genótipo 1 na análise, favorecendo o interferão peguilado O risco relativo para alfa-2a foi de 1,21 (95% CI: 1,03-1,42). Portanto, aqueles que falham na terapia com interferão peguilado podem ser mudados para a terapia com PEG-IF e aqueles que falham na terapia com interferão peguilado α-2b (1,5 μg/kg/semana) para interferão peguilado α-2a têm o potencial de alcançar a RVS, mas aqueles que falham na terapia com interferão peguilado α-2a não devem ser tratados com interferão peguilado α-2b (1,5 μg/kg/semana) Retratamento.
A utilização da ribavirina foi o segundo marco no tratamento antiviral da hepatite crónica C, melhorando ainda mais a eficácia da terapia antiviral e formando assim o padrão de tratamento do interferão peguilado em combinação com a terapia RBV. Embora a dose inicial e a dose de manutenção da ribavirina possa afectar a taxa de aquisição de SVR, embora a dose efectiva de ribavirina seja 10,6 mg/kg/d, a maioria dos estudiosos prefere utilizar uma dose de 13-15 mg/kg/d, a fim de reduzir as recidivas.
Em vez de esperar com um regime imutável para observar a resposta viral em diferentes pontos de tempo, o regime deve ser alterado prontamente para os doentes que não conseguem obter uma resposta viral correspondente em doses convencionais durante o tratamento. Como a eficácia do anti-HCV está relacionada com a dose de interferão e ribavirina, a dose de ambos pode ser aumentada se tolerada, aumentando mesmo a dose de interferão peguilado alfa-2a de 180 para 360 μg. Em contraste, em pacientes que não toleram a dose convencional e têm uma resposta viral, o tratamento sintomático deve ser administrado primeiro para reacções adversas ao medicamento, e só se o tratamento sintomático ainda não for eficaz na correcção das reacções adversas ao medicamento é que o medicamento deve ser reduzido em função da duração do tratamento. shiffman ML et al. estudaram o efeito de diferentes períodos de redução da dose de interferão ou ribavirina na aquisição de SVR e mostraram que, nas primeiras 20 semanas de tratamento, uma redução de A redução da dose de interferão afectou significativamente a aquisição da SVR durante as primeiras 20 semanas de tratamento, enquanto que a redução da dose de ribavirina não teve efeito significativo na SVR desde que fosse superior a 60% da quantidade necessária, mas a interrupção da ribavirina resultou na perda do acesso à SVR; enquanto que após 20 semanas, a redução da dose de interferão não teve efeito significativo na SVR, e a redução da ribavirina não teve efeito significativo na SVR com uma dose garantida de interferão. Os resultados sugerem que devem ser feitos todos os esforços para assegurar uma dose de interferão eficaz durante as primeiras 24 semanas de tratamento e que a ribavirina não deve ser reduzida para 60% da quantidade necessária.
É necessária cautela para encurtar o curso do tratamento sob terapia padrão PEG-IFN/RBV.
Embora a duração do tratamento em condições de tratamento padrão seja de 24 semanas para o genótipo 2/3 e 48 semanas para o genótipo 1/4, é difícil de ser tolerado por alguns pacientes devido aos efeitos secundários do medicamento. Muitos estudos exploraram opções e condições para encurtar a duração do tratamento, e foi efectivamente relatado que em pacientes do genótipo 2/3 com baixa carga viral na linha de base (<4,0C8,0 x 105 UI/ml) que alcançaram RVR no tratamento, a duração do tratamento pode ser a 16 semanas e até 24 semanas em pacientes do genótipo 1 [38,39]. Como a sensibilidade dos reagentes de teste de carga de RNA do HCV na China, especialmente a nível primário, é difícil de satisfazer os requisitos internacionais, a prática clínica deve tentar não encurtar o curso do tratamento. Estudos de Taiwan mostraram que são necessárias 48 semanas de tratamento para pacientes do genótipo 1 na China, independentemente da obtenção de RVR. Outras descobertas sugerem que um tratamento mais longo reduz significativamente as taxas de recaídas e melhora as taxas de RVS, prolongando o curso do tratamento para 72 semanas para pacientes do genótipo 1 com RVS. Os pacientes com genótipo 2/3 sem RVR devem ser tratados até 48 semanas, e mesmo até 72 semanas para pacientes com RVR com factores negativos. Um curso mais curto não é recomendado para pacientes com fibrose e cirrose progressiva, síndrome metabólico, resistência à insulina e fígado gordo.
O uso clínico de DAAs abre uma nova era de terapia antiviral para a hepatite crónica C.
Embora o PEG-IFN/RBV seja o padrão actual de cuidados para o tratamento antiviral da hepatite crónica C, 30-40% dos pacientes, especialmente aqueles com genótipo 1, ainda não atingem a RVS, pelo que os medicamentos com efeitos antivirais directos e as suas aplicações clínicas são um tema quente de investigação. Entre eles, o telaprevir e o boceprevir (ambos inibidores de protease NS3/NS4) são aprovados pela US Food and Drug Administration e pela Agência Europeia de Medicamentos para o tratamento clínico da hepatite crónica C. Foram também realizados ensaios clínicos em grande escala em doentes em terapia primária e em doentes que falharam o tratamento anterior, respectivamente. Os medicamentos DAA são actualmente utilizados principalmente para o tratamento de pacientes com genótipo 1. A RVS do tratamento padrão em pacientes primários do genótipo 1 aumentou de 38-44% para 63-75%, enquanto que em pacientes que falharam o tratamento anterior, a RVS dos pacientes recidivados recuados pelo tratamento padrão aumentou de 24-29% para 69-83%, enquanto que a RVS dos pacientes recidivados pelo tratamento padrão aumentou de 5% para 29-38%. Também permite um tratamento mais curto para os pacientes que respondem bem. Embora a utilização de DAAs melhore significativamente a RVS, todos requerem uma terapia tripla com PEG-IFN/RBV, por isso, para os pacientes que têm dificuldade em tolerar os efeitos secundários do PEG-IFN/RBV, a investigação e o uso clínico de DAAs sem interferon pode ainda ser aguardada. O PEG-IFN/RBV durante mais 4 semanas em doentes que tinham falhado o tratamento padrão anterior, se o RNA do HCV diminuísse >1 log, e depois a terapia tripla com PEG-IFN/RBV combinado com boceprevir durante 12 semanas, para 32 semanas de tratamento com PEG-IFN/RBV (48 semanas no total), resultou numa SVR de 82%, em comparação com apenas 33% para doentes que tinham sido tratados com PEG-IFN/RBV padrão. A diferença foi significativa uma vez que o RVS foi apenas 33%. Isto mostra que mesmo na era da terapia tripla com PEG-IFN/RBV combinado com DAAs, uma estratégia de tratamento RGT ainda é necessária e o tratamento deve ser interrompido se a carga de RNA do HCV ainda for superior a 100 IU/ml às 12 semanas de tratamento.
A história da terapia antiviral para a hepatite crónica C tem continuado durante mais de uma década, estabelecendo o lugar do PEG-IFN/RBV no tratamento antiviral da hepatite crónica C e o princípio do RGT, no qual o genótipo viral determina o curso básico da terapia antiviral, e depois é importante determinar o curso individual da terapia para cada paciente com base na resposta viral do paciente ao tratamento. Contudo, segundo o princípio do RGT, deve ser dada a devida atenção às limitações dos nossos reagentes de ensaio na aplicação clínica, a fim de maximizar as hipóteses de os doentes obterem a RVS. Embora o tratamento antiviral de pacientes com hepatite crónica C na China seja melhor do que o dos pacientes na Europa e nos Estados Unidos, ainda há muitos pacientes, incluindo aqueles com cirrose, hemodiálise e outros pacientes especiais, cujos regimes de tratamento antiviral necessitam de mais estudo, e a aplicação clínica de DAAs irá certamente abrir uma nova era de tratamento antiviral.