Em 1963, o Dr. Blumberg identificou um novo antigénio, denominado antigénio australiano (AuAg), numa amostra de sangue da Austrália por electroforese de proteínas, que mais tarde se demonstrou estar associado à hepatite B (HB) e que na realidade era um antigénio de superfície do vírus da hepatite B (HBV). Isto levou a uma nova era na investigação da hepatite B, com a descoberta de que este AuAg estava associado à hepatite B (HB) e era de facto um antigénio de superfície do vírus da hepatite B (HBV). Foi por esta importante descoberta que o Dr. Blumberg recebeu o Prémio Nobel da Medicina e Fisiologia em 1976. Nos 50 anos seguintes, muitas descobertas e avanços importantes foram feitos no campo da investigação da hepatite B, incluindo a aplicação de uma série de técnicas de diagnóstico, o advento da tecnologia dos hibridomas e a clonagem molecular nos anos 80, o que contribuiu para o avanço contínuo da patogénese da hepatite B. As vacinas recombinantes contra a hepatite B expressas em células de levedura desempenharam um papel importante no controlo profilático da infecção pelo HBV em áreas onde é altamente endémica. Ao mesmo tempo, o estudo da história natural dos doentes com hepatite B pelos clínicos tornou-se um modelo para a investigação de doenças clínicas na comunidade médica. No que respeita à investigação sobre a gestão clínica da hepatite B, a medicina herbal chinesa desempenhou um papel histórico muito importante antes do tratamento clínico antiviral no século XX. A medicina ancestral tem uma longa história de compreensão das doenças hepáticas, acumulou uma vasta experiência e tem um lugar importante na gestão clínica das doenças hepáticas. O desenvolvimento de uma gama de medicamentos hepatoprotectores, enzimáticos, anti-inflamatórios, anti-fibróticos e mesmo antivirais e anti-tumorais desenvolvidos a partir da medicina chinesa desempenhou uma função muito importante numa fase particular da história, e alguns tratamentos e medicamentos terapêuticos continuam a desempenhar um papel importante no tratamento clínico das doenças hepáticas até aos dias de hoje. Só em meados da década de 1980 é que o interferão humano recombinante alfa (IFN-α) desempenhou um papel histórico como agente imunomodulador e antiviral introduzido no tratamento da hepatite B crónica (CHB). Posteriormente, a fim de melhorar a biologia do IFN-α, que tem uma meia-vida demasiado curta no sangue, o interferão peguilado (Peg-IFN) foi quimicamente modificado utilizando polietilenoglicol in vitro para conseguir uma melhor eficácia. A classe interferon tem um mecanismo complexo para o tratamento do CHB, com mecanismos antivirais e imunomoduladores directos para o CHB, caracterizado pela conversão serológica do HBeAg em aproximadamente 30% dos doentes HBeAg positivos após um ano de tratamento e seis meses de descontinuação. 1989 assistiu à introdução da lamivudina (LAM), um tratamento antiviral oral que visava o análogo nucleósido da polimerase/recriptase inversa do HBV. A introdução da lamivudina (LAM), um tratamento antiviral oral para a polimerase HBV/ transcriptase reversa, abriu um novo capítulo no estudo da terapia antiviral para o CHB. Desde então, adefovir (ADV), telbivudina (LdT), entecavir (ETV), e tenofovir (TDF) surgiram para o sítio terapêutico da polimerase HBV, e alguns países e regiões aprovaram nucleos(t)ideanálogos orais [nucleos(t)ideanálogos] como a clivudina (CLV) e a emtricitabina (ETC). Os NUC são convenientes para tomar oralmente e têm um efeito rápido e pronunciado na inibição da replicação do HBVDNA, o que pode retardar a progressão da doença, reduzir a incidência de cirrose hepática (LC) e carcinoma hepatocelular (HCC), reduzir as complicações em doentes com doença hepática em fase terminal, e prolongar a duração da terapia antiviral. complicações, sobrevivência prolongada e melhoria da qualidade de vida em doentes com doenças hepáticas. Por conseguinte, continua a ser actualmente o principal tratamento para os doentes com CHB. Contudo, o mecanismo e as características de acção dos NUCs determinam as limitações da sua aplicação no tratamento antiviral do CHB. Os NUCs inibem principalmente a ligação transcripcional inversa do RNA do HBV ao ADN do HBV, mas não têm qualquer efeito inibitório e clarificante directo no chamado ADN ccc do HBV no núcleo dos hepatócitos, pelo que o efeito deste tratamento tem limitações óbvias, exigindo um tratamento a longo prazo, e após a descontinuação do medicamento recaída, o desenvolvimento de resistência a alguns fármacos após utilização a longo prazo, a incapacidade da terapia com fármacos para parar completamente a progressão da doença, a incapacidade de eliminar a ocorrência de CHC, e a enorme carga financeira do tratamento a longo prazo. Por conseguinte, no que diz respeito ao tratamento antiviral do CHB, também deve ser concebido a partir de uma estratégia completamente nova, e as estratégias terapêuticas e os medicamentos terapêuticos que visam eliminar o vírus do organismo serão a principal direcção de desenvolvimento da investigação do tratamento do CHB. Da biologia molecular do ciclo de vida do HBV e do processo de desenvolvimento da terapia antiviral, existem perspectivas de desenvolvimento de vários ângulos de entrada para erradicar a infecção pelo HBV. Ao longo de décadas de esforços, foram feitos progressos significativos no desenvolvimento da terapêutica anti-vírus da imunodeficiência humana (VIH). Nos últimos anos, também foram feitos progressos consideráveis no desenvolvimento de medicamentos contra o vírus da hepatite C (HCV), permitindo a utilização de medicamentos orais que podem curar mais de 95% dos pacientes com hepatite C crónica (CHC) num período de até oito semanas. Assim, as principais empresas internacionais de desenvolvimento de medicamentos antivirais dedicaram os seus grandes esforços de I&D ao desenvolvimento de novos medicamentos anti-HBV. É de esperar que dentro de 3-5 anos surja um grande número de medicamentos anti-HBV com diferentes mecanismos e alvos de acção, e pode prever-se que o tratamento antiviral do CHB irá também dar início a uma nova estratégia de tratamento e de medicamentos terapêuticos para a desobstrução total do HBV do fígado. A partir dos resultados dos estudos do ciclo de vida do HBV, o ADN do HBV ccc no núcleo de hepatócitos é, sem dúvida, um alvo terapêutico importante. Foi projectado que o ADN HBV ccc no núcleo de hepatócitos tem uma longa meia-vida de até 14,3 anos, na ausência de intervenção externa. Este resultado é na realidade um modelo matemático extrapolado a partir de condições em que o ADN do HBV ccc é constantemente esgotado e reabastecido sem intervenção. De facto, se a fonte de reposição do HBV ccc no fígado for bloqueada e a degradação do HBV ccc ADN for acelerada, é inteiramente possível que o HBV ccc ADN seja controlado a curto prazo. O ADN HBV ccc é uma combinação de HBcAg, HBV RNA, HBV ADN P e historial de células hospedeiras, que se entrelaçam para formar um minicromossoma, durante o qual o N-terminus da proteína HBcAg A ligação, embrulho e transcrição reversa do ARN do HBV, bem como a subsequente modificação da metilação do ADN do HBV, a acetilação das histórias e a ligação das moléculas da proteína chaperone, são todos mecanismos reguladores importantes. formação e actividade transcripcional do ADN HBV ccc. No que diz respeito ao desenvolvimento de medicamentos terapêuticos que visam o ADN do HBV ccc como foco, Cai et al. relataram que o CCC-0975 e o CCC-0346 poderiam reduzir a síntese do ADN do HBV ccc. a ligação do HBcAg ao ADN do HBV filha para formar partículas nucleares e a porção terminal citoplasmática da grande proteína do HBsAg sem modificação da glicosilação é um elo importante na formação de partículas virais, após o que A modificação da glicosilação do HBsAg está relacionada com a montagem de partículas virais, portanto, os inibidores da glicosidase (glucosidase) para a modificação da glicosilação do HBsAg também têm boas perspectivas de desenvolvimento. Além disso, visando o mecanismo de infecção pelo HBV de hepatócitos, NTCP e Myrcludex-B mostrou uma ligação ao bloqueio da infecção pelo HBV de hepatócitos. a ligação e embrulho da proteína HBcAg ao RNA do HBV pregenómico é uma ligação importante na formação de partículas nucleares. Estudos demonstraram que as Heteroaryldihydropyrimidines podem bloquear a ligação e o encapsulamento do HBcAg com ARN pré-genómico do HBV. A droga representativa é a baía 41-4109, que pode bloquear a formação de nucleocapsids virais e tornou-se outro ponto quente no desenvolvimento de drogas terapêuticas. Relativamente à secreção de HBsAg, uma série de novos inibidores de triazolopyrimidina, que podem efectivamente inibir a secreção de HBsAg, são capazes de inibir a libertação de partículas de HBV. O polímero ácido nucleico actualmente em desenvolvimento, oligonucleósido anfhipático, conhecido como Rep 9AC’ pode bloquear o processo de secreção do HBsAg. Os vírus são organismos simples e, para completar o seu ciclo de vida, têm de se basear em algum componente da célula hospedeira. Por conseguinte, também podem ser feitos avanços no desenvolvimento de novos medicamentos anti-HBV, visando os componentes da célula hospedeira que são essenciais para a replicação do HBV. Por exemplo, TLR7 e TLR9 têm um papel muito importante na activação do pDC in vivo, e por isso o desenvolvimento de agonistas (agonistas) visando TLR7 está a progredir rapidamente. Por exemplo, o GS-9620 já está na fase I dos estudos clínicos [18]. As moléculas PD-1/PDL-1 são importantes na resposta imunológica à infecção pelo HBV, pelo que é importante explorar o papel terapêutico dos bloqueadores PD-1/PDL-1 na terapia anti-HBV. A investigação sobre vacinas terapêuticas de proteínas e ácido nucleico contra Tregs também tem progredido. Houve também alguns avanços encorajadores na investigação do desenvolvimento de biotecnologias como a tecnologia RNAi para HBV [20], a tecnologia de edição de RNA para APOBEC3G, e o CRISPR/Cas9 para HBV. Embora ainda seja difícil prever muito claramente quais serão exactamente as futuras estratégias e medicamentos para o tratamento anti-HBV com base nos últimos avanços no desenvolvimento de novos medicamentos contra o vírus e o hospedeiro, uma coisa é muito clara: num futuro próximo, o desenvolvimento clínico de medicamentos para o tratamento anti-HBV entrará em breve numa nova era de tratamento do vírus, totalmente administrado e claro. A estratégia actual é continuar a usar vacinas contra a hepatite B para proteger as populações susceptíveis e usar medicamentos anti-HBV acessíveis para maximizar a inibição da replicação do HBV e reduzir a progressão da doença; ao mesmo tempo, precisamos de reforçar a investigação básica sobre a biologia molecular do ciclo de vida do HBV para encontrar novos alvos e novas drogas terapêuticas, de modo a dar a nossa devida contribuição para a cura definitiva do CHB. HIV e HCV A era dourada do desenvolvimento de novos fármacos já passou, e é o momento certo para o desenvolvimento de novos fármacos para o HBV. Acreditamos firmemente que uma nova era de terapia antiviral para doentes com CHB está a chegar!