Carcinoma renal avançado/metastático refere-se ao carcinoma de células renais que atravessou a fáscia renal, com metástases linfonodais extra-regionais ou metástases distantes, incluindo o estádio TNM T4N0-1M0/T1-4N0-1M1 e o estádio clínico IV.
A terapia com medicamentos sistémicos é a base, complementada por cirurgia paliativa ou radioterapia para o local primário ou metástases. O tratamento do carcinoma metatásico de células renais requer uma consideração abrangente dos focos primários e metastáticos, da pontuação do factor de risco de tumor e da pontuação do estado físico do doente para seleccionar um plano de tratamento abrangente adequado.

1. tratamento cirúrgico

A cirurgia como tratamento adjuvante do carcinoma metastático das células renais, incluindo a redução do sítio primário e a ressecção paliativa das metástases, é normalmente necessária para além da terapia sistémica para melhorar os sintomas clínicos e a sobrevivência. A sobrevivência a longo prazo pode ser alcançada com cirurgia em pacientes altamente seleccionados.
(1)

Tratamento cirúrgico das lesões renais primárias

: A subtracção cirúrgica deve ser realizada com base numa terapia sistémica eficaz. Estudos retrospectivos mostraram que a nefrectomia subtractiva e a metástaseectomia podem ainda oferecer benefícios de sobrevivência na era da terapia orientada para o carcinoma das células renais. Actualmente, a nefrectomia subtractiva é mais apropriada para doentes com carcinoma de células renais metastásicas que se encontram em bom estado geral (pontuação ECOG <2, sintomas associados ligeiros ou nulos, carga metastásica baixa e factores de risco moderados para redução significativa da carga tumoral com cirurgia, e a nefrectomia subtractiva não é normalmente recomendada antes da terapia sistémica. Além disso, a nefrectomia paliativa ou embolização da artéria renal pode ser indicada para pacientes com hematúria grave ou dor associada a tumores renais para aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida.
(2)

Tratamento cirúrgico das metástases

Para metástases isoladas, se o paciente for bem comportado, as metástases podem ser removidas cirurgicamente. O pulmão é o local mais comum de metástase para carcinoma de células renais, e a ressecção cirúrgica de uma metástase pulmonar solitária ou metástases localizadas num lóbulo do pulmão pode ajudar a prolongar a sobrevivência do doente. O osso é também um local comum de metástase para carcinoma de células renais e a cirurgia pode ser utilizada para remover metástases ou para prevenir e tratar eventos relacionados com os ossos. Os pacientes com lesões primárias ressecáveis ou ressecáveis e apenas uma única metástase óssea devem ser submetidos a um tratamento cirúrgico agressivo. O tratamento cirúrgico é preferível em doentes com osso portador de peso com risco de fractura, e a fixação interna profiláctica deve ser realizada para evitar eventos relacionados com os ossos. Os pacientes que tenham desenvolvido fracturas patológicas ou compressão da medula espinal devem também ser tratados cirurgicamente se se espera que o paciente sobreviva >3 meses, esteja em boas condições físicas e a cirurgia irá melhorar a qualidade de vida. A metastasectomia deve ser realizada com base numa terapia sistémica eficaz, com factores favoráveis incluindo nefrectomia até se encontrarem metástases ≥1 ano, metástases solitárias, ressecção completa de metástases, metástases pulmonares isoladas, e idade ≤60 anos.

2. terapia sistémica

(1)

Testes clínicos

: A recomendação de participar em ensaios clínicos continua a ser uma opção prioritária para doentes com carcinoma de células renais avançado.
(2)

Terapia sistémica para o carcinoma de células renais claras predominante

Ver quadro 14.
(1) Tratamento de primeira linha para o carcinoma de células renais claras predominante.
(1) Pabrolizumab em combinação com axitinibe: Pabrolizumab é um anticorpo monoclonal que se liga à morte programada-1 (PD-1). Axitinib é um receptor de nova geração de inibidor de tirosina quinase multidireccionado de VEGFR1 a 3. O estudo aleatório e controlado de fase III KEYNOTE426 avaliou a eficácia e segurança do pablizumabe em combinação com o axitinibe em comparação com o sunitinibe no tratamento de primeira linha do carcinoma celular metastático renal claro. Os 861 pacientes inscritos foram aleatorizados para pablizumab (200mg intravenosos uma vez cada 3 semanas) em combinação com axitinibe (5mg oralmente duas vezes por dia) (432 pacientes) e sunitinibe (50mg oralmente uma vez por dia durante 4 semanas/ 2 semanas de folga) (429 pacientes). Em comparação com o sunitinibe, o pabrolizumabe combinado com o axitinibe melhorou significativamente o tempo de sobrevivência global dos pacientes (HR=0,53, 95 CI 0,38-0,74, p<0,0001), o tempo de sobrevivência mediano sem progressão (15,1 vs. 11,1 meses, HR=0,69, 95 CI 0,57-0,84, p=0,0001) e a taxa de remissão objectiva ( 59,3% vs. 35,7%, P<0,0001). Observou-se uma boa eficácia com pabrolizumab em combinação com axitinib em todos os subgrupos, incluindo o grupo de risco IMDC e o subgrupo de morte programado ligand-1 (PD-L1)-expressor. A incidência de eventos adversos de grau 3 a 5 relacionados com o tratamento foi de 62,9% no grupo pablizumab combinado com axitinibe e 58,1% no grupo sunitinibe.
(ii) Pabrolizumab em combinação com lenvatinib: Lenvatinib é um inibidor receptor da tirosina quinase que inibe VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (FLT4), receptor do factor de crescimento fibroblasto (FGFR) 1 a 4, derivado de plaquetas Estas kinases estão envolvidas na angiogénese patológica, crescimento e progressão de tumores, para além das suas funções celulares normais.
O estudo clínico aleatório, controlado, fase III KEYNOTE581/CLEAR (Estudo 307) incluiu 1069 doentes não tratados com carcinoma de células claras renais avançadas que foram aleatorizados numa proporção 1:1:1 para receberem lenvatinib (20 mg por via oral uma vez por dia) + pabrolizumab (200 mg por via intravenosa uma vez a cada 3 semanas) ou lenvatinib (18 mg por via oral uma vez por dia). oral, 1 vez por dia) + everolimus (5mg, oral, 1 vez por dia) ou sunitinib (50mg, oral, 1 vez por dia, dado durante 4 semanas/ 2 semanas de folga). Os resultados mostraram que o lenvatinib em combinação com o grupo pabrolizumabe prolongou significativamente a sobrevida mediana sem progressão em comparação com o grupo sunitinib (23,9 vs. 9,2 meses, HR=0,39, 95 CI 0,32 a 0,49, P<0,001); independentemente do nível de expressão PD-L1 do doente, a estratificação de risco IMDC, o lenvatinib em combinação com o pabrolizumabe resultou num aumento significativo progresso benefício do tempo de sobrevivência. A sobrevivência global mediana não foi alcançada, mas foi prolongada no lenvatinib em combinação com o grupo pabrolizumab em comparação com o grupo sunitinib (HR=0,66, 95 CI 0,49-0,88, p=0,005). Houve uma taxa de remissão objectiva mais elevada (71,0 vs. 36,1) e uma taxa de remissão completa mais elevada (16,1 vs. 4,2) no lenvatinib em combinação com o grupo pabrolizumab. As reacções adversas relacionadas com o tratamento de grau ≥3 foram 71,6 e 58,8, respectivamente.
(iii) Navulizumab em combinação com cabozantinibe: Navulizumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Cabozantinib é um inibidor oral de quinase de pequenas moléculas que visa VEGFR, MET, AXL e outros alvos. O estudo clínico aleatório, aberto, fase III Checkmate 9ER avaliou a eficácia e a segurança do nabritumomab em combinação com o cabozantinibe em comparação com o sunitinibe no tratamento de primeira linha do carcinoma celular metastático renal claro. Os 651 pacientes inscritos foram aleatorizados para nabritumomab (240mg por via intravenosa uma vez cada 2 semanas) em combinação com cabozantinib (40mg por via oral uma vez por dia) (323 pacientes) e sunitinib (50mg por via oral uma vez por dia durante 4 semanas/ 2 semanas de folga) (328 pacientes). Em comparação com o sunitinib, o nabritumomab combinado com o cabozantinib melhorou significativamente a sobrevida mediana dos pacientes sem progressão (17,0 vs. 8,3 meses, HR=0,52, 95 CI 0,43-0,64, P<0,0001), mediana da sobrevida global (NR vs. 29,5, HR=0,66, 95 CI 0,50-0,87, P= 0,0034) e taxa de remissão objectiva (54,8 vs. 28,4).
O estudo CheckMate214 é um estudo clínico multicêntrico randomizado e controlado de fase III que avalia o nabritumomab em combinação com o ibritumomab versus Os resultados mostraram que no carcinoma de células renais de alto risco (CCR) do IMDC, o tratamento da doença foi mais eficaz. Os resultados mostraram um benefício significativo no grupo de terapia combinada versus o grupo de Sunitinib em termos de taxa de remissão objectiva (42 vs. 27, P<0,001) e tempo médio de sobrevivência global (não alcançado vs. 26 meses, P<0,001) no tratamento de primeira linha do carcinoma avançado de células renais de risco intermediário no IMDC. Com base nos resultados deste estudo, em Abril de 2018 a US Food and Drug Administration aprovou o nabritumomab em combinação com o epirimizumabe como tratamento padrão de primeira linha para o carcinoma avançado de células renais de alto risco no IMDC.
⑤ Pezopanibe: O pezopanibe é um inibidor da quinase multitirosina que inibe VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, FGFR1, FGFR3, KIT, interleucina-2 receptor-induzível de célula T quinase, proteína tirosina quinase específica de leucócitos, e membrana de tirosina receptor de glicoproteína piercing.
Dados clínicos de pegaptanibe em carcinoma metastático de células renais do seu estudo internacional multicêntrico fase III mostraram uma sobrevivência mediana sem progressão de 11,1 meses e uma taxa de remissão objectiva de 30%, significativamente melhor do que o grupo de controlo placebo, com uma sobrevivência global mediana de 22,6 meses na análise final de sobrevivência. Outro estudo clínico internacional multicêntrico fase III do pegaptanibe versus sunitinibe para o tratamento de primeira linha do carcinoma metastático das células renais (o estudo COMPARZ), no qual participaram vários centros na China, avaliou independentemente a sobrevivência mediana sem progressão de 8,4 e 9,5 meses para o pegaptanibe e o sunitinibe respectivamente, que foi estatisticamente não-inferior, e para os pontos finais do estudo secundário: taxas de remissão objectiva de 31% e 25% respectivamente, e sobrevivência mediana global de 22,6 meses. A taxa de remissão objectiva foi de 31% contra 25%, o tempo médio de sobrevivência foi de 28,4 contra 29,3 meses, e os índices de qualidade de vida foram melhores para o pegaptanibe do que para o sunitinibe. Um total de 367 pacientes asiáticos, incluindo sujeitos chineses, foram incluídos no estudo e a análise dos subgrupos mostrou um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 8,4 meses no grupo tratado com pegaptanibe, que não foi significativamente diferente das populações europeias e americanas.
Dose recomendada de pegaptanibe: 800 mg por via oral uma vez por dia sem comida (pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de uma refeição). Ajuste da dose: 200mg por via oral uma vez por dia para uma deficiência hepática moderada na linha de base. Não recomendado em doentes com grave deficiência hepática.
Sunitinib: Sunitinib é um inibidor multi-target do receptor tirosina quinase, sendo os principais alvos VEGFR1-2, PDGFRα, PDGFRβ, c-KIT e FMS tipo tirosina quinase 3 (FLT3), que tem efeitos anti-angiogénicos e inibidores na proliferação de células tumorais.
Em 2007, o New England Journal of Medicine relatou um estudo clínico fase III do sunitinib versus TNF-α numa comparação 1:1 para o tratamento de primeira linha do carcinoma metatásico de células claras renais, registando um total de 750 pacientes. 0,32 a 0,54, P<0,001), taxas de remissão objectiva de 31 e 6 (P<0,001), e tempos de sobrevivência medianos de 26,4 e 21,8 meses, respectivamente (P=0,051). Isto estabeleceu o sunitinibe como tratamento de primeira linha para o carcinoma de células renais claras. Um estudo multicêntrico da fase IV do sunitinib em tratamento de primeira linha de doentes chineses com carcinoma de células renais metastásicas mostrou uma eficiência objectiva de 31,1%, com um tempo de sobrevivência mediano de 14,2 meses sem progressão e um tempo de sobrevivência global mediano de 30,7 meses.
Com base nestes dados clínicos, o sunitinib é recomendado para o tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais claras avançadas como 50 mg administrados oralmente uma vez por dia num regime 4/2 (4 semanas após, 2 semanas de folga). Considerando a elevada incidência de toxicidade hematológica com o regime de doseamento 4/2 do sunitinib, o regime 2/1 (2 semanas de doseamento e 1 semana de folga) poderia ser escolhido com maior tolerabilidade e eficácia não afectada.
(vii) Axitinibe: Em 2013 a Lancet relatou um estudo clínico aleatório controlado de fase III no qual 288 pacientes foram inscritos 2:1 em axitinibe versus sorafenibe no tratamento de primeira linha de carcinoma renal claro avançado com tempos de sobrevivência medianos de 10,1 e 6,5 meses, respectivamente (HR 0,77, 95 CI 0,56 a 1,05). Apesar do prolongamento de 3,6 meses de sobrevivência sem progressão, que não foi estatisticamente significativo devido ao pequeno número de casos registados, foi demonstrada a eficácia do axitinibe no tratamento de primeira linha do carcinoma de células claras renais. Com base nos dados do estudo clínico, o axitinibe é recomendado como tratamento de primeira linha para pacientes com carcinoma renal avançado de células claras a 5mg duas vezes por dia.
Um estudo multicêntrico randomizado fase II (CABOSUN) comparou a eficácia do cabozantinibe e do sunitinibe no tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma de células claras renais de risco intermédio ou de alto risco (pontuação de Heng). 157 doentes foram randomizados 1:1 para cabozantinib de primeira linha (60mg uma vez por dia) ou sunitinib (50mg, regime 4/2) e os resultados mostraram que o grupo do cabozantinibe teve uma sobrevivência sem progressão. O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 8,2 contra 5,6 meses (p = 0,012), a taxa de remissão objectiva foi de 46% contra 18%, e o tempo de sobrevivência global foi de 30,3 contra 21,8 meses.
Com base em dados de estudos clínicos estrangeiros, o cabozantinib é recomendado como tratamento de primeira linha para doentes com carcinoma de células claras renais avançadas de risco intermédio-alto a 60 mg uma vez por dia.
Tesilomox: Tesilomox é um inibidor de mTOR que, para além dos seus efeitos anti-tumor por inibir a sinalização mTOR, também inibe a angiogénese, principalmente por inibir a transcrição do factor de hipoxia induzível HIF-1 e reduzir a estimulação dos factores de crescimento associados ao vascular, tais como VEGF/PDGF/transformação do factor de crescimento, inibindo assim a angiogénese tumoral.
Os dados clínicos da fase III do estudo clínico internacional multicêntrico controlado fase III (estudo ARCC) em doentes com um escore de prognóstico de alto risco mostraram um tempo de sobrevivência global mediano de 10,9 meses e um tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 5,5 meses para monoterapia tesilimox, que foi significativamente melhor que o grupo de tratamento IFN-α. Um estudo clínico não randomizado, de um só braço, fase II aberta de tesilimox numa população asiática que inscreveu 82 doentes com carcinoma metastático de células renais na China, Japão e Coreia mostrou uma taxa de benefício clínico de 48%, uma taxa de eficácia objectiva de 11% e um tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 7,3 meses.
Tesilomox não está aprovado para comercialização na China, mas com base nestes dados clínicos, o tesilomox é recomendado para o tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma de células renais claras avançadas que estão em alto risco de desenvolver a doença a 25 mg uma vez por semana.
Citocinoterapia: A citocinoterapia tem-se concentrado em estudos anteriores, principalmente IFN-α e interleucina-2. 2002 JCO relatou uma análise retrospectiva de 463 pacientes com carcinoma avançado de células renais tratados com IFN-α. Em 2003, o cancro relatou uma análise retrospectiva de 173 doentes com carcinoma de células renais metastásicas tratados com terapia baseada na interleucina-2, com um tempo médio de sobrevivência de 13 meses e taxas de sobrevivência de 92, 61 e 41 a 1, 3 e 5 anos, respectivamente.
A terapia com citocinas pode ser recomendada como tratamento alternativo para doentes com carcinoma de células claras renais metastásicas que não possam receber terapia medicamentosa específica. 1 em 12 horas nos dias 1 a 2 e 9 milhões de IU uma vez por dia nos dias 3 a 5 durante 3 semanas, repetido após um intervalo de 1 semana. IFN-α deve ser administrado como uma injecção subcutânea de 9 milhões de UI 3 vezes/semana durante 12 semanas.
2) Tratamento de seguimento para o carcinoma de células renais claramente dominantes
1) Axitinibe: Em 2011 a Lancet relatou um estudo clínico aleatório controlado fase III (estudo AXIS) de 723 pacientes tratados 1:1 com axitinibe e sorafenibe para carcinoma avançado de células renais que tinham falhado a terapia de primeira linha (principalmente citocinas ou sunitinibe) no tratamento de segunda linha, com tempos de sobrevivência medianos sem progressão de 6,7 meses e 4,7 meses, respectivamente (HR 0,665, 95 IC HR 0,665, 95 CI 0,544 a 0,812, P<0,0001), com taxas efectivas de 19 e 9, respectivamente (P=0,0001), e tempos de sobrevivência sem progressão mediana de 12,1 e 6,5 meses para a citocinoterapia de primeira linha (P<0,0001) e 4,8 e 3,4 meses para o sunitinib de primeira linha, respectivamente (P<0,0001). (P=0,01) e tempo médio de sobrevivência de 20,1 e 19,3 meses, respectivamente. Um estudo de registo de doentes asiáticos com carcinoma renal metastático tratado com axitinibe na segunda linha, a maioria na China, mostrou um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 6,5 meses e uma taxa de eficácia objectiva de 23,7% para o axitinibe. Uma análise de subgrupo mostrou um tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 4,7 meses para o axitinibe de segunda linha em pacientes previamente tratados com sunitinibe. Com base nos resultados destes ensaios clínicos, o axitinibe é recomendado como tratamento de segunda linha para o carcinoma metastático de células renais como axitinibe 5mg duas vezes por dia.
(ii) Everolimus: Everolimus é um inibidor de mTOR administrado oralmente e os dados clínicos sobre a sua utilização no carcinoma metastático de células renais são principalmente de um estudo clínico internacional multicêntrico controlado fase III (estudo RECORD-1) reportado no Lancet em 2008. Os doentes com carcinoma renal avançado que progrediram após o tratamento com sunitinibe ou sorafenibe foram tratados com everolimus e placebo numa proporção de 2:1, com um tempo de sobrevivência mediano final estatisticamente significativo de 4,9 meses e 1,9 meses respectivamente (HR, 0,33; P <0,001), com 80 crossover para o grupo everolimus após a progressão no grupo placebo, resultando numa diferença não significativa no tempo de sobrevivência mediano entre os dois grupos de 14,8 meses e 14 meses respectivamente. O tempo médio de sobrevivência foi de 14,8 meses e 14,4 meses, respectivamente. Os efeitos adversos comuns da everolimus eram gastrite, erupção cutânea e mal-estar. A eficácia e segurança da everolimus como terapia de segunda linha orientada após falha da terapia TKI foi confirmada num estudo de registo multicêntrico (Estudo L2101) na China, com uma taxa de controlo da doença de 61%, um tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 6,9 meses, uma taxa de benefício clínico de 66%, uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 56% e uma taxa de sobrevivência sem progressão de 1 ano de 36%.
Com base nos resultados dos ensaios clínicos acima referidos, everolimus é recomendado como tratamento de segunda linha para o carcinoma metastático de células renais após falha da terapia TKI, como indicado por everolimus 10mg uma vez por dia.
Sorafenibe: o sorafenibe é o primeiro inibidor de tirosinase multi-target receptor comercializado para o carcinoma metastático de células renais e tem duplo efeito anti-tumoral: inibe a via de sinalização RAF/MEK/ERK por um lado, e actua sobre VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3, MET e outros alvos para inibir o crescimento de tumores por outro lado.
Em 2009, o Journal of Clinical Oncology relatou um estudo clínico fase II do sorafenibe versus TNF-α 1:1 no tratamento de primeira linha do carcinoma celular límpido renal metastático. 189 pacientes foram inscritos, com sorafenib 400 mg duas vezes por dia e TNF-α 9 milhões de U três vezes por semana, que poderiam ser aumentados para 600 mg duas vezes por dia após a progressão no grupo do sorafenibe e cruzados para o grupo do sorafenibe após a progressão no grupo do interferon. O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 5,7 meses para o sorafenibe e 5,6 meses para o TNF-α, e a proporção de contracção tumoral foi de 68,2 e 39,0 para os dois grupos, respectivamente, com melhores resultados de qualidade de vida e melhor tolerabilidade no grupo do sorafenibe. As directrizes NCCN não recomendam actualmente sorafenib para o tratamento de primeira linha do carcinoma de células claras renais devido à falta de grandes estudos validados e à crescente disponibilidade de medicamentos alternativos, e utilizam-no principalmente como tratamento de segunda linha. Um estudo multicêntrico chinês analisou retrospectivamente a sobrevivência e os factores prognósticos de 845 pacientes com carcinoma de células renais avançadas tratados com sorafenibe ou sunitinibe e mostrou que o tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 11,1 meses e 10,0 meses nos grupos sorafenibe e sunitinibe, respectivamente (p = 0,028), sem diferença no tempo médio de sobrevivência global entre os dois grupos, ambos com 24 meses. O sorafenib ainda é recomendado como tratamento de primeira linha para alguns doentes com carcinoma de células renais na China devido à sua boa tolerância e à elevada eficiência demonstrada nas populações asiáticas.
Em 2009, o Journal of Clinical Oncology relatou um estudo clínico aleatório e controlado fase III de 903 doentes com carcinoma renal claro avançado que tinham falhado a terapia de primeira linha (principalmente citocinas), que tinham sido tratados com terapia de primeira linha durante pelo menos 8 meses, com uma pontuação ECOG de 0-1, e que tinham sido tratados com sorafenib e placebo. O tempo médio de sobrevivência foi de 17,8 meses e 14,3 meses para os dois grupos (HR = 0,78, p=0,029).
Num estudo retrospectivo relatado pela JCO em 2006, 63 pacientes com carcinoma de citocina-progressivo de células renais tratados com sunitinib na segunda linha atingiram uma taxa de eficácia de 40 e um tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 8,7 meses. Do mesmo modo, em 2006, JAMA relatou um estudo retrospectivo de 106 pacientes com uma taxa de eficácia de 34 e um tempo de sobrevivência mediano de 8,3 meses sem progressão.
Em 2016, Lancet Oncol relatou os resultados finais do estudo METEOR, no qual pacientes com carcinoma de células renais claras que tinham progredido após tratamento de primeira linha VEGFR-TKI receberam 1:1 cabozantinib versus everolimus, com tempos médios de sobrevivência de 21,4 meses e 16,5 meses, respectivamente. (HR 0,66, 95 CI 0,53-0,83, p=0,000 26), mais uma vez com um tempo de sobrevivência sem progressão significativamente melhorado de 17 e 3, respectivamente.
O cabozantinib ainda não foi aprovado para comercialização na China, mas com base nos resultados dos ensaios clínicos no estrangeiro acima referidos, o cabozantinib é recomendado como tratamento de segunda linha para o carcinoma metastático das células renais após falha da terapia TKI, especificamente cabozantinib 60mg uma vez por dia.
(6) Nabritumomab: O estudo CheckMate 025 de 2015 mostrou que em doentes com carcinoma de células renais claras que tinham progredido após 1-2 tratamentos, os tempos médios de sobrevivência foram de 25,0 meses e 19,6 meses para o nabritumomab e everolimus numa base 1:1, com uma taxa de eficiência de 25 e 5, respectivamente, e tempos médios de sobrevivência sem progressão de 4,6 meses e 4,4 meses, respectivamente. A incidência de eventos adversos de grau 3/4 foi de 19 e 37, respectivamente.
(7) Lenvatinib + everolimus: Em 2016, Lancet Onco relatou os resultados de um estudo clínico fase II de lenvatinib em combinação com everolimus para o tratamento da segunda linha do carcinoma de células claras renais. 153 pacientes foram randomizados para lenvatinib em combinação com everolimus, monoterapia de lenvatinib e monoterapia de everolimus, com tempos médios de sobrevivência sem progressão de 14,6 meses e 5,5 meses nos grupos de combinação e everolimus, respectivamente. O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 14,6 meses e 5,5 meses no grupo combinado e o tempo médio de sobrevivência foi de 25,5 meses e 15,4 meses no grupo everolimus, respectivamente, e 18,4 meses no grupo monoterapia lenvatinib.
(viii) Pepcopanibe: No ensaio fase III do tratamento de primeira linha do pepcopanibe em 202 pacientes que progrediram após a citocinoterapia, os tempos médios de sobrevivência sem progressão foram de 7,4 meses e 4,2 meses para o pepcopanibe versus placebo, respectivamente. Outro estudo da fase II de 56 pacientes mostrou que o pegaptanibe era 27 eficaz, com um tempo de sobrevivência mediano de 7,5 meses sem progressão e uma taxa de sobrevivência de 2 anos de 43 para pacientes que falharam após tratamento com sunitinibe ou bevacizumab.
⑨ Ticlomoxib: Ticlomoxib como tratamento de segunda linha para doentes com carcinoma de células renais que falharam no tratamento com sunitinib, teve um tempo de sobrevivência mediano sem progressão de 4,28 meses e um tempo de sobrevivência mediano de 12,27 meses.
Tivozanibe: O tivozanibe é um inibidor da tirosina quinase que inibe a fosforilação do VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3 e o crescimento de outras quinases, incluindo o c-KIT e PDGFRβ, bem como de várias células tumorais, incluindo o carcinoma das células renais humanas. Para pacientes adultos com carcinoma renal avançado recorrente ou refractário após 2 ou mais tratamentos sistémicos prévios. Dose recomendada: 1,34 mg uma vez por dia com o estômago vazio ou com uma refeição durante 21 dias, parando durante 7 dias (ciclo de 28 dias) até que a doença progrida ou ocorra uma toxicidade inaceitável. Em doentes com insuficiência hepática moderada, a dose deve ser reduzida para 0,89 mg após 21 dias de tratamento e depois interrompida durante 7 dias (ciclo de 28 dias).
Tabela 14 Estratégias de tratamento de carcinoma de células renais claras metastático ou incontestável(3)

: Pacientes com carcinoma celular avançado não claro carecem de ensaios clínicos controlados e randomizados a granel devido ao tamanho reduzido das amostras. Estudos clínicos alargados de sunitinib, sorafenib, e everolimus, bem como estudos de fase II em pequenas amostras, demonstraram que estes agentes visados são eficazes no tratamento do carcinoma de células renais não claras, mas a sua eficácia é inferior à do carcinoma de células renais claras (Quadro 15).
Tabela 15 Estratégias de medicação para carcinoma de células renais metastático ou não-celulares não-claras1) Sunitinib: A maioria dos estudos em carcinoma de células renais não claras são actualmente estudos clínicos de fase II. Num estudo envolvendo 31 doentes, a eficácia do sunitinib em carcinoma de células não claras foi de 36, com um tempo de sobrevivência mediano de 6,4 meses sem progressão; noutro estudo incluindo 53 doentes, a eficácia do sunitinib/sorafenib foi de 23, com um tempo de sobrevivência mediano de 10,6 meses sem progressão. No estudo ASPEN, 108 pacientes com carcinoma primário de células não claras foram randomizados para sunitinib e everolimus, com sobrevida mediana sem progressão de 8,3 meses e 5,6 meses, respectivamente, e sobrevida mediana sem progressão de 14,0 meses versus 5,7 meses e 6,5 meses versus 4,9 meses nos grupos de baixo e médio risco, respectivamente; houve uma ligeira mas não estatisticamente significativa vantagem para everolimus no grupo de alto risco ( Houve uma ligeira mas não estatisticamente significativa vantagem para a everolimus no grupo de alto risco (4,0 versus 6,1 meses). No estudo ESPN, 68 pacientes foram aleatorizados para sunitinib e everolimus, com uma sobrevida mediana sem progressão de 6,1 meses e 4,1 meses respectivamente (p=0,6) e uma sobrevida mediana de 16,2 meses e 14,9 meses respectivamente (p=0,18) no grupo de tratamento de primeira linha.
(2) Axitinib: A eficácia e segurança do axitinib em doentes com carcinoma de células renais não claras não é clara e os estudos estão em curso. (3) Sorafenib: Num estudo clínico retrospectivo de fase II, 53 doentes com carcinoma de células renais não claras tratados com sunitinib ou sorafenib tiveram uma taxa de eficácia de 10, um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 8,6 meses e um tempo médio de sobrevivência de 19,6 meses. 19,6 meses.
(4) Bevacizumab: Um estudo clínico de fase II mostrou que 41 pacientes com carcinoma papilífero renal tratados com bevacizumab + erlotinib, 19 dos quais tinham recebido pelo menos uma terapia sistémica, tinham uma taxa de eficácia de 60 para doença muscular lisa hereditária e carcinoma de células renais e 29 para carcinoma papilífero disseminado, com tempos de sobrevivência medianos sem progressão de 24,2 meses e 7,4 meses, respectivamente.
Num outro estudo da fase II, 34 pacientes com carcinoma primário de células não claras tratados com bevacizumab + everolimus tiveram uma sobrevida média de 11,0 meses sem progressão e uma sobrevida global de 18,5 meses, respectivamente, com uma taxa de eficácia de 29.
(5) Cabozantinib: A eficácia e segurança do cabozantinib em doentes com carcinoma de células renais não claras não é clara e os estudos estão em curso.
(6) Erlotinibe: Num estudo clínico de fase II, 41 pacientes com carcinoma papilífero renal foram tratados com bevacizumab + erlotinibe, 19 dos quais tinham recebido pelo menos uma terapia sistémica, com uma taxa de eficácia de 60 para doença muscular lisa hereditária e carcinoma de células renais e 29 para carcinoma papilífero disseminado, e um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 24,2 meses e 7,4 meses, respectivamente.
(7) Everolimus: Num estudo clínico de fase II, 34 pacientes com carcinoma primário de células não claras tratados com bevacizumab + everolimus tiveram um tempo de sobrevivência mediano sem progressão e um tempo de sobrevivência global de 11,0 meses e 18,5 meses, respectivamente, com uma taxa de eficácia de 29.
(8) Lenvatinib + everolimus: A eficácia e segurança do lenvatinib + everolimus em doentes com carcinoma de células renais não claras não é clara e os estudos estão em curso.
(9) Navulizumab: A eficácia e segurança do navulizumab em doentes com carcinoma de células renais não claras não é clara e os estudos estão em curso.
Num estudo italiano retrospectivo, 37 pacientes com carcinoma de células renais não claras foram tratados com pegaptanibe na primeira linha, com uma taxa de controlo da doença de 81, uma taxa efectiva de 27, e um tempo de sobrevivência sem progressão mediana e tempo de sobrevivência global de 15,9 meses e 17,9 meses, respectivamente.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão e o tempo de sobrevivência global foram de 15,9 meses e 17,3 meses, respectivamente.
(11) Tesilomox: Um ensaio ARCC retrospectivo mostrou um tempo médio de sobrevivência de 11,6 meses para tesilomox em carcinoma de células não claras, com tesilomox recomendado como classe I para grupos de alto risco com classificação MSKCC.
(12) Quimioterapia: em sarcomatóides e RCC rapidamente progressiva, uma combinação de gemcitabina e doxorubicina pode ser uma opção, especificamente doxorubicina (50 mg/m2) e gemcitabina (1500 ou 2000 mg/m2) durante 30 minutos a cada 2-3 semanas, com terapia de suporte de granulócitos com factor estimulante da colónia.