A síndrome de Alagille, a causa mais comum de colestase crónica com características fenotípicas, é uma desordem dominantemente hereditária que envolve múltiplos sistemas. A síndrome foi relatada pela primeira vez por Alagille et al. em 1969 e descrita em 1975. os órgãos envolvidos na síndrome de Alagille incluem o fígado, o coração, os ossos, os olhos e o rosto, e a incidência da doença foi relatada no estrangeiro como sendo de cerca de 1 em 70.000. na China, a atenção tem sido dada à doença nos últimos anos, e embora a informação sobre a sua incidência ainda não esteja disponível, estudos têm descoberto que é também uma causa importante de depressão biliar crónica nas nossas crianças. A depressão biliar crónica é uma das causas mais importantes.
1. nomenclatura da síndrome de Alagille
Como a síndrome de Alagille pode envolver vários órgãos do corpo e a gravidade das manifestações de cada órgão pode variar muito de um indivíduo para outro, tem sido chamada por diferentes nomes no passado, incluindo displasia hepática arteriolar (AHD), hipoplasia ductular sindrómica (HHD) hipoplasia (sindromática), escassez sindrómica do ducto biliar interlobular, colestase com pulmonar periférico estenose, síndrome de ALAGILLE-WATSON (AWS), atresia biliar intra-hepática, disgénese biliar intra-hepática, etc., da qual a deficiência da via biliar interlobular sindrómica foi outrora a mais comummente utilizada. Como nenhum destes nomes reflecte o quadro completo da síndrome de Alagille, especialmente porque alguns casos podem nem sequer ter deficiência do canal biliar interlobular, o nome síndrome de Alagille está agora a tornar-se um nome consensual na literatura nos campos das doenças hepáticas, cardiologia e genética.
2. manifestações clínicas da síndrome de Alagille
A síndrome de Alagille pode envolver uma série de órgãos, sendo o fígado, o coração, o osso, as anomalias oculares e características faciais específicas as manifestações clínicas mais comuns da doença.
(1) Manifestações hepáticas
O fígado apresenta frequentemente vários graus de depressão biliar, resultando em doença hepática crónica depressiva biliar. A grande maioria dos pacientes é vista para manifestações clínicas de depressão biliar. A icterícia é uma das manifestações mais proeminentes da doença, e a maioria delas está presente na primeira infância, especialmente no período neonatal, com bilirrubinemia hiperconjugada e icterícia obstrutiva. Em cerca de metade dos casos, a icterícia persiste durante toda a infância e pode gradualmente resolver-se em algumas crianças. O prurido é uma manifestação proeminente da síndrome de Alagille e é a mais grave de todas as doenças do fígado biliar, muitas vezes mais pronunciada do que a icterícia e a depressão biliar. No entanto, raramente é visto em crianças antes dos 3-5 meses de idade, provavelmente devido a nervos sensoriais imaturos, e é mais comum após a primeira infância, quando o prurido também pode estar presente em doentes sem icterícia.
A Hepatomegalia é observada na maioria dos pacientes com síndrome de Alagille, inclusive na infância. A esplenomegalia é rara no início, mas progride com a doença e é observada em cerca de 70% dos doentes. Os doentes com síndrome de Alagille podem ter hiperlipidemia grave devido à acumulação de bílis, particularmente colesterol sanguíneo elevado. Em casos graves, podem ser vistos xantomas múltiplos, geralmente aumentando gradualmente ao longo dos primeiros anos de vida e desaparecendo à medida que a depressão biliar melhora. Os testes de função hepática podem elevar a bilirrubina no sangue até 30 vezes o limite superior dos ácidos normais e biliares até 100 vezes mais. Os níveis de transaminase sanguínea também são elevados em graus variáveis, mas a função sintética hepática não é muitas vezes afectada. Os distúrbios de coagulação são comuns, mas são frequentemente corrigidos por injecções de vitamina K, sugerindo que são secundários à deficiência de vitamina K. A gravidade da doença hepática é um factor importante no prognóstico dos doentes com síndrome de Alagille.
(2) Manifestações cardíacas
Um sopro cardíaco é o segundo sinal mais comum da síndrome de Alagille e deve-se principalmente à estenose da via de saída pulmonar ou artérias pulmonares periféricas. A estenose das artérias pulmonares periféricas pode ocorrer sozinha ou em combinação com anomalias intracardíacas, incluindo tetralogia de Fallot, defeito do septo ventricular e defeito do septo atrial. Foram relatadas anomalias cardiovasculares em 85-95% dos doentes na literatura, e 13 dos 15 doentes diagnosticados precocemente por Alagille et al. tinham um sopro sistólico grosseiro. Estudos subsequentes em grandes grupos também encontraram sopro cardíaco em 85% dos pacientes, estenose assintomática, não progressiva da aorta pulmonar ou artérias pulmonares periféricas em 70%, displasia vascular pulmonar em 12,5% e tetralogia grave de Fallot em 8,8% dos pacientes. As malformações cardiovasculares são outra das principais causas de prognóstico em doentes com síndrome de Alagille.
(3) Manifestações do esqueleto
Os doentes com síndrome de Alagille podem ter anomalias espinais, principalmente sob a forma de vértebras pterigóides. As manifestações vertebrais pterigóides características são observadas em aproximadamente 33-87% dos pacientes. As anomalias esqueléticas geralmente não são clinicamente evidentes, mas são detectadas na radiografia. Outras anomalias esqueléticas incluem o encurtamento dos ossos do dedo do pé, encurtamento da ulna distal e do rádio, fusão das vértebras adjacentes, ausência da décima segunda costela e translucência central do cone. Além disso, os doentes com síndrome de Alagille podem desenvolver doença metabólica grave, osteoporose e fracturas patológicas (especialmente no fémur).
(4) Manifestações oculares
As anomalias oculares envolvem a córnea, íris, retina e papilas do nervo óptico. O anel corneal posterior é a alteração ocular mais característica. O anel corneal posterior, conhecido como anel de Schwalbe, encontra-se na junção do endotélio corneal e do tecido trabecular da camada pigmentar. O anel embrionário posterior é visto em 56C95 por cento dos pacientes, mas também pode ser visto em 8C15 por cento dos indivíduos normais, pelo que a sua presença por si só tem um valor diagnóstico limitado e só é relevante se outras anomalias também estiverem presentes. Outras anomalias oculares incluem glaucoma com hipoplasia corneoscleral (anomalia de Axenfeld), hipoplasia mesodérmica (anomalia de Rieger), papilas nervosas ópticas anormais, microcornea, etc. As anomalias oculares na síndrome de Alagille raramente se apresentam com sintomas clínicos.
(5) Manifestações faciais
As características faciais da síndrome de Alagille incluem uma testa proeminente, olhos profundos afundados com um alargamento moderado do espaçamento dos olhos, uma mandíbula pontiaguda e um nariz em forma de sela com hipertrofia anterior. Estas características podem estar presentes desde a infância, sendo a testa proeminente e as orelhas hipoplásticas as mais comuns em bebés jovens, com outras características a tornarem-se mais proeminentes à medida que envelhecem. Nos adultos, a testa é menos pronunciada, mas a mandíbula é mais pronunciada. A cabeça é achatada em vista lateral, mas as orelhas são proeminentes. Outras características faciais relatadas incluem grandes orelhas, sinusite recorrente, otite média, e uma voz aguda. Muitos pacientes têm uma aparência horripilante devido a uma testa proeminente e olhos profundos.
(6) Outras manifestações
À medida que a investigação avança, as manifestações clínicas de muitos outros órgãos estão a ser gradualmente associadas à síndrome de Alagille. Para além das cinco manifestações principais acima mencionadas, as manifestações clínicas secundárias envolvem algumas anomalias dos rins, pâncreas, traqueia ou brônquios, jejuno, íleo e vasos cerebrais. As anomalias renais são observadas em 40-50% dos doentes com síndrome de Alagille. Rins isolados, rins ectópicos, pélvis renal bifurcada, rins pequenos, rins unilaterais, rins policísticos bilaterais e desenvolvimento renal anormal são comuns, assim como a estenose traqueobrônquica, estenose jejuno-ilegal e atresia, e microcolon.
A síndrome de Alagille pode também incluir perturbações do desenvolvimento físico e mental, retardação motora grave, visão anormal, audição e outras anomalias somato-sensoriais, hipotonia e tremor, mas a maioria melhora com o reforço nutricional ou transplante de fígado, sugerindo que estas alterações podem ser secundárias. A hemorragia intracraniana é a mais importante comorbidade intracraniana e pode ocorrer em diferentes partes do crânio. A maioria das hemorragias ocorre em doentes sem perturbações significativas da coagulação. O traumatismo da cabeça, geralmente menor, está associado a hemorragia em alguns casos. Combinado com estudos recentes de biologia molecular e descobertas de autópsias, especula-se que pode estar relacionado com anomalias inerentes ao desenvolvimento vascular intracraniano, mas estas lesões vasculares menores são também difíceis de detectar por ressonância magnética e, portanto, não podem ser previstas ou prevenidas actualmente. Uma boa correcção dos mecanismos de coagulação e uma observação cuidadosa após um traumatismo craniano podem reduzir a mortalidade e a incapacidade em alguns casos.
3. síndrome de Alagille patologia hepática
As descobertas patológicas de condutas biliares interlobulares reduzidas ou ausentes na biopsia hepática foram outrora consideradas como a característica mais importante e constante da síndrome de Alagille. Contudo, estudos recentes descobriram que alguns doentes com síndrome de Alagille podem não ter perda ou redução dos canais biliares interlobulares na primeira infância e que a perda dos canais biliares interlobulares ocorre gradualmente após o nascimento. Um estudo descobriu que apenas cerca de 60% dos doentes com deficiência das vias biliares interlobulares fizeram uma biopsia hepática antes dos 6 meses de idade; 95% dos doentes com deficiência das vias biliares interlobulares fizeram uma biopsia hepática após os 6 meses de idade. O facto de alguns dos nossos casos terem sido submetidos a duas biópsias hepáticas pode também indicar que a perda de canais biliares intra-hepáticos ocorre gradualmente.
Alguns doentes com síndrome de Alagille podem mostrar uma redução na área confluente. Em alguns casos pode haver uma infiltração de células inflamatórias na área confluente e a fibrose precoce não é muitas vezes evidente. Se houver fibrose precoce, pode manifestar-se como fibrose paranasal em vez de fibrose da área confluente. Uma pequena percentagem de doentes com síndrome de Alagille pode ter hiperplasia dos pequenos canais biliares no início da doença, o que pode ser muito difícil de distinguir da atresia biliar. Curiosamente, com a idade, embora o desaparecimento das condutas biliares interlobulares se desenvolva gradualmente na maioria dos casos, raramente progride para a cirrose.
4. diagnóstico e diagnóstico diferencial da síndrome de Alagille
O estabelecimento de um diagnóstico clínico da síndrome de Alagille depende de uma combinação de julgamentos. Os critérios diagnósticos clássicos são a presença de condutas biliares interlobulares intra-hepáticas reduzidas ou ausentes na biopsia do tecido hepático, e a presença de pelo menos três das cinco principais manifestações clínicas, incluindo depressão biliar crónica, sopro cardíaco, vértebras borboleta, anel embrionário da córnea posterior e características faciais peculiares, e a exclusão de outras causas possíveis. Alguns autores incluem agora as anomalias renais como uma das maiores anomalias. Se uma biopsia hepática não mostrar um número reduzido ou ausência de condutas biliares interlobulares no fígado, ou se uma biopsia hepática não for realizada em alguns doentes com perturbações juvenis no adulto, os critérios de diagnóstico revistos para a síndrome de Alagille consideram que quatro ou mais dos critérios principais são cumpridos para serem diagnosticados. Se houver uma mutação conhecida no gene Jagged1 ou uma história familiar positiva, 2 dos principais critérios são geralmente suficientes para confirmar o diagnóstico.
Os doentes com síndrome de Alagille têm um aumento significativo de GGT sanguíneo e, portanto, precisam de ser diferenciados das várias formas de depressão biliar infantil que estão associadas a um aumento de GGT. É difícil distinguir a síndrome de Alagille de outras causas de bilirrubinemia hiperconjugada. Isto porque embora a síndrome de Alagille seja multissistémica, as alterações na coluna vertebral, oftalmologia e anomalias renais não são muitas vezes clinicamente significativas e as características faciais não são significativas na primeira infância, por exemplo. O maior desafio ao diagnóstico precoce é diferenciá-lo da atresia biliar. Relatámos mais de 10 casos mais diagnósticos recentes, a maioria dos quais foram diagnosticados como atresia biliar. Uma vez que a atresia biliar requer tratamento cirúrgico precoce e o prognóstico tem sido relatado como pobre se a síndrome de Alagille for mal diagnosticada e a cirurgia for realizada, é importante diferenciar eficazmente entre as duas. A biópsia por aspiração hepática pode ser muito útil no diagnóstico diferencial. A atresia biliar caracteriza-se por hiperplasia significativa de pequenos canais biliares, enquanto na síndrome de Alagille, embora a perda ou redução de canais biliares intra-hepáticos possa não estar presente nas fases iniciais, a hiperplasia significativa de pequenos canais biliares é também rara. No entanto, os patologistas prestam geralmente pouca atenção e descrevem os canais biliares interlobulares, o que pode levar a diagnósticos errados. Assim, em doentes com suspeita clínica de síndrome de Alagille, é importante incitar o patologista a olhar para os canais biliares interlobulares e a distinguir entre pequenos canais biliares e canais biliares interlobulares para melhor identificar a ausência de canais biliares interlobulares.
5) Avanços na genética molecular da síndrome de Alagille
Cerca de 95% da síndrome de Alagille é causada por mutações no gene Jagged1, localizado no cromossoma 20p12. O gene contém 26 exons de tamanho entre 28bp e 2284bp, contendo 36Kb de informação genética, e codifica uma proteína de superfície celular com um grande domínio extracelular contendo um peptídeo de sinal, uma sequência evolutivamente conservada contendo 16 repetições do factor de crescimento epidérmico e uma região rica em cisteína. A proteína Jagged1 e o seu receptor (receptor Notch) estão ambos localizados na superfície da célula, e através da interacção liga-receptor, parte da proteína Notch entra no núcleo, o que por sua vez afecta a expressão dos genes a jusante. Este gene tem-se mostrado expresso na maioria dos tecidos de mamíferos e é importante para regular o crescimento e desenvolvimento de tecidos e órgãos tais como o coração, fígado, ossos, olhos e rosto. Os tipos de mutações que têm sido relatados incluem a eliminação de genes inteiros, mutações de truncagem de proteínas (incluindo mutações de deslocamento e sem sentido), mutações de emenda e mutações de missense. Um pequeno número de síndromes de Alagille pode ser causado por mutações no receptor do Notch.
Embora a síndrome de Alagille seja uma desordem autossómica dominante com uma taxa dominante de cerca de 98%, o grau de expressão pode variar muito entre indivíduos e, portanto, o fenótipo é altamente variável. A maioria das crianças tem um ou mais dos pais com síndrome de Alagille, sendo os anéis córneos posteriores e os murmúrios cardíacos os mais comuns, bem como a depressão biliar transitória na infância e vértebras borboleta.
Em resumo, a síndrome de Alagille é uma causa importante de doença hepática colestática crónica na infância. A síndrome é difícil de diagnosticar precocemente e é altamente susceptível a diagnósticos errados como atresia biliar, e a vigilância deve ser exercida no trabalho clínico. O reconhecimento precoce e o diagnóstico correcto podem ser facilitados pela patologia da punção hepática, exame ocular e radiografias da coluna vertebral.