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Androfloxacin Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico.
Avisos
Contra-indicações
1. contraindicado em doentes com hipersensibilidade à androfloxacina ou quinolonas.
2. proibida em doentes com epilepsia.
3. contra-indicado em mulheres grávidas e lactantes, pacientes com menos de 18 anos de idade.
4. contraindicado em doentes com arritmias subjacentes ou intervalo QT prolongado, por exemplo, bradicardia grave ou isquemia miocárdica aguda.
Avisos]
Para reduzir o desenvolvimento da resistência bacteriana e para manter a actividade antibacteriana do cloridrato de antofloxacina e outros medicamentos antibacterianos, o tratamento com cloridrato de antofloxacina só deve ser utilizado quando a infecção bacteriana for confirmada ou altamente suspeita.
Deve ser evitada em doentes com hipocalemia incorrecível e em doentes que recebem medicamentos antiarrítmicos das classes IA (por exemplo, quinidina, procainamida) ou III (amiodarona, sotalol) devido à literatura sobre quinolonas, o que sugere que o prolongamento do intervalo QT pode causar arritmias.
A combinação de cloridrato de antofloxacina e medicamentos que prolongam o intervalo QT no ECG (cisapride, eritromicina, antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos, etc.) não exclui um efeito de prolongamento no intervalo QT. Por conseguinte, a combinação com estes medicamentos deve ser evitada.
Nome da droga].
Nome genérico: Antofloxacin Hydrochloride Tablets
Nome comercial: Eupen
Nome inglês: Antofloxacin Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Antuoshaxing Pian
Ingredientes
O principal componente deste produto é o Cloridrato de Antofloxacina, cujo nome químico é: (S)-(-)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-8-amino-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazina-6-cloridrato de ácido carboxílico.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C18H21FN4O4-HCl
Peso molecular: 412,8
Imóveis
Este produto é pastilhas revestidas com película, amarelo brilhante após a remoção do revestimento da película.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento das seguintes infecções causadas por bactérias sensíveis.
1. ataques agudos de bronquite crónica: ataques agudos de bronquite crónica causados por Klebsiella pneumoniae.
2. pielonefrite aguda: pielonefrite aguda causada por Escherichia coli.
3. cistite aguda: cistite aguda causada por Escherichia coli.
4. infecções de feridas: infecções de feridas causadas por Staphylococcus aureus e estafilococos coagulopatias-negativos.
5, foliculite múltipla: foliculite múltipla causada por Staphylococcus aureus e estafilococos coagulósico-negativos.
Especificação]
0,1g (baseado em C18H21FN4O4).
Dosage】
Tomar por via oral. Os adultos tomam 0,4g uma vez para a primeira dose e 0,2g uma vez por dia durante 7~14 dias.
Ao utilizar este produto, não aumentar a dose única ou alterar a utilização.
[Reacções adversas].
Com base na utilização deste produto num total de 493 pacientes em ensaios clínicos concluídos de Fase II e Fase III, as principais reacções adversas ao cloridrato de Androfloxacina foram leves e moderadas (mais de 90%). Um total de 5 pacientes (1,0%) retiraram-se do ensaio devido a reacções adversas, incluindo 4 casos devido a reacções adversas leves tais como náuseas, tonturas, erupções e dores de cabeça, e 1 caso devido a neutropenia. Não foram observados acontecimentos adversos graves ao longo de todo o ensaio clínico.
De acordo com o resumo dos ensaios clínicos concluídos das Fases II e III, os resultados da análise das reacções adversas comuns (o grau de relação medicamentosa foi classificado em cinco classes: relacionadas com drogas, provavelmente relacionadas com drogas, provavelmente relacionadas com drogas, não relacionadas com drogas e não relacionadas, das quais relacionadas com drogas, provavelmente relacionadas com drogas e provavelmente relacionadas com drogas foram contadas como reacções adversas) são listadas abaixo de acordo com o número de casos de reacções adversas.
Resumo das reacções adversas nas fases II e III dos ensaios clínicos
Reacções adversas Grupo Androfloxacina (N=493) Número de casos Percentagem de ocorrência Reacções adversas clínicas Anormalidades digestivas Perturbação gástrica10 2.03 Náusea9 1.83 Náusea2 0.41 Vómito1 0.20 Dor abdominal1 0.20 Fezes secas1 0.20 Anormalidades neurológicas Tonturas9 1.83 Cefaleias4 0.81 Insónia3 0.61 Sonolência3 0.61 Vertigens1 0.20 Reacções sistémicas e outras Anormalidades Rash4 0,81 Boca seca2 0,41 Urinação frequente1 0,20 Edema bilateral de membros inferiores1 0,20 Pânico1 0,20 Fraqueza1 0,20 Testes laboratoriais anormais Transaminase alanina elevada (ALT)7 1,42 Transaminase glutatiónica elevada (AST)3 0,61 Transpeptidase glutamil elevada (GGT)3 0,61 Bilirrubina total elevada (TBIL)2 0,41 Lactato desidrogenase elevada ( LDH) elevada1 0,20 Leucopenia1 0,20 Redução de neutrófilos1 0,20 Glicose no sangue elevada1 0,20 Anormalidades do ECG (batimentos ventriculares prematuros)1 0,20
Reacções adversas comuns (incidência ³ 1 % < 10%).
Sistema digestivo: náuseas, perturbação do estômago, glutamato elevado transaminase (ALT).
Neurológico: vertigens.
Raras reacções adversas (incidência ³ 0,1 % < 1 %)
Reacções sistémicas: mal-estar, edema bilateral de membros inferiores.
Sistema cardiovascular: pânico cardíaco, contracções ventriculares prematuras.
Sistema digestivo: boca seca, falta de apetite, vómitos, dor abdominal, fezes secas, elevado glutamato transaminase (AST), elevado glutamil transpeptidase (GGT), elevado bilirrubina total (TBIL).
Sistema urinário: micção frequente.
Sistema nervoso: dor de cabeça, insónia, sonolência, vertigens.
Pele e adnexa: erupção cutânea.
sistema hematológico: leucopenia, neutrófilos reduzidos.
Metabólico e nutricional: glicemia elevada, lactato desidrogenase elevada (LDH).
A incidência destas reacções adversas é baixa e geralmente bem tolerada pelos pacientes, com sintomas gradualmente resolvidos e voltando ao normal no final do tratamento. Qualquer anomalia clínica detectada com Androfloxacin Hydrochloride deve ser observada e, se necessário, o medicamento deve ser descontinuado e eliminado de forma apropriada.
Contra-indicações
1. contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao cloridrato de antofloxacina ou quinolonas.
2. proibida em doentes com epilepsia.
3. contra-indicado em mulheres grávidas e lactantes, pacientes com menos de 18 anos de idade.
4. contraindicado em doentes com arritmias subjacentes ou intervalo QT prolongado, tais como bradicardia grave ou isquemia miocárdica aguda.
[Cuidado].
1. efeitos do cloridrato de antofloxacina sobre o intervalo QT do electrocardiograma
Foi realizado um estudo clínico completo fase I QT/QTc em conformidade com a “ICH E14: Guidelines for the clinical evaluation of QT/QTc alterations and rhythm disturbances due to non-antiarrhythmic drugs”: foi utilizado um método de dosagem aleatório, duplo-cego, aberto, de quatro crossover para avaliar os efeitos de cinco dias consecutivos de administração de comprimidos de cloridrato de antofloxacina em intervalos QT/QTc e ritmo em indivíduos saudáveis em voluntários chineses. 24 indivíduos (12 de cada sexo) foram administrados comprimidos de cloridrato de antofloxacina. 12 homens e 12 mulheres) receberam 400 mg de cloridrato de antofloxacina, 200 mg de cloridrato de antofloxacina, 400 mg de moxifloxacina e placebo. Cada ensaio foi conduzido durante uma semana, com 10 dias entre ensaios. Os electrocardiogramas foram recolhidos várias vezes antes, durante e no final da dose, três vezes em cada momento; foram também recolhidas amostras de sangue para determinar as concentrações de sangue para análise farmacocinética; e foram efectuados controlos de segurança de acordo com o protocolo. Os resultados mostraram que tanto o cloridrato de antofloxacina 400mg como o moxifloxacina 400mg causaram o prolongamento do QTc, mas o prolongamento do QTc causado pelo cloridrato de antofloxacina foi mais curto do que o causado pelo moxifloxacina e não atingiu um nível perigoso, enquanto que o prolongamento do intervalo QTc nos três sujeitos que tomavam moxifloxacina estava fora do intervalo prescrito. Os níveis sanguíneos em estado estacionário com 200 mg de cloridrato de antofloxacina não tiveram efeito significativo no intervalo QT/QTc cardíaco. O cloridrato de antofloxacina causou o prolongamento do QTc, mas não numa extensão perigosa, e não houve correlação entre a sua concentração sanguínea e o prolongamento do intervalo QT.
Os resultados dos estudos clínicos das fases II e III que foram realizados mostram que, à semelhança do cloridrato de levofloxacina, não foram observados casos de prolongamento do intervalo QTc superior a 60 ms e de intervalo QTc superior a 500 ms, não foram observadas diferenças significativas no intervalo QTc em relação à linha de base, e não foram observadas diferenças significativas no intervalo QTc em relação ao intervalo QTc antes e depois do intervalo QTc entre e dentro dos grupos. A literatura sobre quinolonas sugere que o prolongamento do intervalo QT pode causar arritmias, pelo que este produto deve ser evitado em doentes com hipocalemia incorrecta e em doentes que recebem medicamentos antiarrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, procainamida) ou classe III (amiodarona, sotalol).
A combinação de cloridrato de antofloxacina e medicamentos que prolongam o intervalo QT no ECG (cisapride, eritromicina, antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos, etc.) não exclui um efeito de prolongamento no intervalo QT. As combinações com estes medicamentos devem, portanto, ser evitadas.
2. deve ser usado com cautela em doentes com insuficiência renal
Devido à falta de dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos sobre a utilização de cloridrato de antofloxacina em doentes com insuficiência renal grave, não se recomenda a sua utilização em tais doentes.
3. utilização com cautela em doentes com insuficiência hepática grave
Este produto não é recomendado para utilização em pacientes com grave deficiência hepática devido à falta de dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos sobre a utilização de cloridrato de antofloxacina em tais pacientes.
4. utilização com cautela em doentes com perturbações do sistema nervoso central
Foram relatadas convulsões e psicose tóxica após a recepção de quinolonas. As quinolonas podem aumentar a pressão intracraniana e estimular o sistema nervoso central resultando em sintomas tais como irritabilidade, ansiedade, hiperactividade, tonturas e alucinações, que podem ocorrer com a primeira dose. Se um doente tiver uma reacção, o medicamento deve ser imediatamente suspenso e devem ser tomadas medidas terapêuticas adequadas e deve ser feita uma consulta médica rápida.
5. a neuropatia periférica foi notificada após a recepção de certas quinolonas. os doentes sentem entorpecimento, fadiga, dor, sensação de ardor, formigueiro, dormência e outras anomalias sensoriais, que devem ser descontinuadas imediatamente após a ocorrência para evitar condições irreversíveis.
6. foram relatadas reacções fototóxicas em doentes após terem recebido certas quinolonas. Embora este produto tenha sido testado em ensaios com animais e clínicos, a fototoxicidade não foi observada ao nível da dose recomendada. No entanto, a luz solar excessiva ou exposição artificial aos raios UV deve ser evitada para assegurar um tratamento médico bem sucedido. Se ocorrer uma reacção semelhante a uma queimadura solar ou danos na pele, procurar assistência médica.
7. embora não tenham sido observados danos semelhantes no ombro, mão e tendão de Aquiles a outras quinolonas nas fases I, II e III dos ensaios clínicos, os pacientes devem descontinuar o produto se sentirem dor, inflamação, tendinite e/ou ruptura do tendão enquanto recebem o produto, e descansar e descontinuar a actividade física até que a tendinite e/ou ruptura do tendão sejam claramente excluídas. Especialmente em doentes idosos e doentes tratados com hormonas, uma vez ocorrida a dor tendinosa ou inflamação, os doentes precisam de parar de tomar o medicamento e descansar o membro afectado e procurar atenção médica o mais rapidamente possível.
8. certas quinolonas foram relatadas como causadoras de reacções adversas hiperglicémicas e hipoglicémicas, geralmente em doentes com diabetes mellitus que são co-administrados com agentes hipoglicémicos orais (por exemplo, euglycemia) ou que usam insulina. Por conseguinte, recomenda-se que estes pacientes monitorizem cuidadosamente a glucose do seu sangue quando utilizarem este produto. Se ocorrerem alterações anormais na glicemia, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente e deve ser procurada assistência médica.
9. em caso de hipersensibilidade, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e tratado com os seguintes medicamentos ou métodos de acordo com a situação clínica: a anafilaxia pode ser tratada com epinefrina e outras medidas de reanimação, incluindo oxigénio, fluidos intravenosos, anti-histamínicos, corticosteróides, etc.
10) A enterite pseudomembranosa foi notificada após a utilização de medicamentos antibacterianos de largo espectro, incluindo quinolonas. Por conseguinte, se um doente desenvolver diarreia grave durante o tratamento com cloridrato de antofloxacina, deve ser considerada a possibilidade de enterite pseudomembranosa e o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e devem ser tomadas medidas terapêuticas apropriadas, tais como antidiarreia, ajustamento da flora intestinal e reidratação.
Para mulheres grávidas e lactantes
A eficácia e segurança do cloridrato de androfloxacina em mulheres grávidas e lactantes não foram estabelecidas. Portanto, o cloridrato de antofloxacina está contra-indicado em mulheres grávidas e lactantes.
Utilização em crianças
A eficácia e segurança do cloridrato de antofloxacina em crianças e adolescentes ainda não foi estabelecida. Em estudos com animais (em ratos jovens), foram encontrados danos anormais nas articulações que suportam peso com quinolonas. Por conseguinte, o cloridrato de antofloxacina está contra-indicado em doentes com menos de 18 anos de idade.
Uso Geriátrico]
Este produto é principalmente excretado pelos rins (ver “Farmacocinética”). Como a maioria dos doentes idosos tem baixa função renal, pode ocorrer um aumento dos níveis sanguíneos. Portanto, a dosagem deve ser observada e administrada com cautela.
Interacções medicamentosas]
Estudos de interacção de medicamentos com teofilina mostraram que o cloridrato de antofloxacina inibe o metabolismo da teofilina semelhante a outras quinolonas. A antofloxacina aumenta significativamente a concentração sanguínea de teofilina em aproximadamente 30%, acompanhada por um aumento significativo da excreção de ambos os metabolitos da teofilina na urina e um aumento da excreção de teofilina. Uma única dose de antofloxacina teve um pequeno efeito sobre a teofilina, enquanto que doses múltiplas mostraram um forte efeito inibidor, sugerindo que a antofloxacina pode ser um inibidor mecanicista das enzimas metabolizadoras da teofilina. Por conseguinte, a utilização clínica em combinação deve ser evitada. Se for necessária uma utilização concomitante, os níveis de teofilina no sangue devem ser monitorizados e a dose ajustada em conformidade.
Considerando as possíveis interacções relatadas de quinolonas com preparações de magnésio ou alumínio, anti-inflamatórios esteróides, etc., as interacções medicamentosas com a utilização concomitante deste produto com antiácidos contendo magnésio ou alumínio, tioglicolato de alumínio, cátions metálicos (por exemplo, ferro), preparações multivitamínicas contendo zinco, warfarina ou seus derivados, anti-inflamatórios não esteróides, agentes hipoglicémicos orais, ciclosporina, digoxina, probenecid não foram estudos. Por conseguinte, tente evitar combiná-los clinicamente.
Overdose]
Não foram realizados estudos de overdose, mas podem ocorrer os seguintes sintomas com overdose de quinolonas: náuseas, vómitos, dores de estômago, azia, diarreia, sede, estomatite, coxeio, tonturas, dores de cabeça, mal-estar geral, dormência, arrepios, febre, sintomas extrapiramidais, euforia, alucinações, convulsões, delírios, ataxia cerebelar, aumento da pressão intracraniana (dor de cabeça, vómitos, sintomas papilares feridos), acidose metabólica, aumento da glicemia, aumento da ALT/AST/ALP, leucopenia, aumento dos eosinófilos, trombocitopenia, anemia hemolítica, hematúria, distúrbios das cartilagens/articulares, cataratas, perturbações visuais, visão cromática anormal e diplopia. No caso de uma overdose de Cloridrato de Antofloxacina, as seguintes medidas de primeiros socorros e antídotos devem ser administrados dependendo do estado do paciente.
(1)
Lavagem gástrica.
(2)
Adsorvente: carvão activado (40-60g com 200ml de água tomada por via oral).
(3)
laxante: sulfato de magnésio (30g com 200ml de água), ou outro laxante lento.
(4)
Infusão (mais drogas protectoras do fígado): injecção de bicarbonato de sódio para acidose metabólica e injecção de bicarbonato de sódio para alcalose urinária para aumentar a excreção do produto pelos rins.
(5)
Diurese forçada: administração de furanofenilureia por injecção.
(6)
Tratamento sintomático: Os medicamentos sedativos como o Valium devem ser administrados em caso de convulsões.
Ensaios clínicos]
(i) Ensaio de tolerabilidade de Fase I
Foi realizado um ensaio de tolerância em dose única de cloridrato de antofloxacina em 36 sujeitos, incluindo 6 no grupo dos 50mg, 8 no grupo dos 100mg, 8 no grupo dos 200mg, 8 no grupo dos 400mg e 6 no grupo dos 500mg. Os resultados do estudo mostraram que todos os sujeitos toleraram bem o cloridrato de antofloxacina. Os sujeitos não tiveram quaisquer queixas de desconforto, nenhuma reacção alérgica ou de fotossensibilidade, a maioria dos testes de rotina e bioquímicos do sangue e da urina estavam dentro dos limites normais, embora alguns dos indicadores estivessem fora dos limites normais, mas não eram clinicamente significativos, e todos os resultados do EEG eram normais. Os resultados do ECG mostraram que um sujeito no grupo de 200mg tinha um intervalo QT prolongado (536ms) e um QTc ligeiramente prolongado (474ms) 6 horas após a dosagem, que voltou ao normal 24 horas após a dosagem.
(ii) Fase II do ensaio clínico
O ensaio clínico de Fase II foi concebido como um ensaio multicêntrico, regional aleatorizado, duplo-cego, duplo-cego, com a primeira dose de 0,4g e a seguinte 0,2g de comprimidos de cloridrato de antofloxacina uma vez por dia durante 7 a 14 dias. O ensaio clínico da Fase II foi planeado para inscrever 288 casos, e 284 casos foram efectivamente inscritos, dos quais 126 casos foram concluídos no grupo do cloridrato de antofloxacina (Grupo A), 14 casos não foram inscritos no PPS e 1 caso foi excluído, 140 casos pertenciam à população SAF, 126 casos pertenciam à população PPS e 137 casos pertenciam à população SS; 128 casos foram concluídos no grupo da levofloxacina (Grupo B), 14 casos não foram inscritos no PPS e 1 caso foi excluído, 142 casos pertenciam à população SAF e 126 casos pertenciam à população SS. A população FAS foi de 142 casos, a população PPS foi de 128 casos, e a população SS foi de 140 casos.
1. resultados da validade
Não houve diferenças estatísticas entre os pacientes dos grupos teste e controlo em termos de informação geral (sexo, idade, tipo de doença, condição, doença subjacente e duração do tratamento, etc.); o equilíbrio de base entre os dois grupos era bom e comparável.
(1) Validade global
Os investigadores realizaram avaliação clínica e análise estatística da eficácia clínica, eficácia bacteriológica e eficácia global de todos os casos, AECB e pielonefrite 1 dia após o final do tratamento e 7 dias após o final do tratamento, com os seguintes resultados específicos: as taxas de cura clínica da população de SAF nos grupos de cloridrato de antofloxacina e cloridrato de levofloxacina 1 dia após o final do tratamento foram de 60,7% e 55,6%, respectivamente, e as taxas de cura clínica da população de PPS As taxas de depuração bacteriológica foram de 88,7% e 86,8% no grupo FAS e 95,9% e 92,5% no grupo PPS, respectivamente; as taxas de recuperação da eficácia global foram de 62,3% e 54,4% no grupo FAS e 67,0% e 58,5% no grupo PPS, respectivamente. As taxas de cura clínica aos 7 dias após o tratamento foram 67,1% e 65,5% para o grupo FAS e 73,8% e 71,1% para o grupo PPS, respectivamente; as taxas de depuração bacteriológica foram de 89,6% e 89,5% para o grupo FAS e 95,9% e 94,3% para o grupo PPS, respectivamente. As taxas globais de recuperação foram de 70,8% e 65,8% para a população FAS e 76,3% e 69,8% para a população PPS, respectivamente. Não houve diferença estatisticamente significativa (P>0,05) entre os grupos ao comparar os resultados acima referidos.
(2) Eficácia de cada doença
(1) Tratamento da exacerbação aguda da bronquite crónica (AECB).
68 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina e 70 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina entraram na população de FAS; 62 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina e 66 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina entraram na população de PPS. As taxas de cura clínica a 1 dia após o final do tratamento foram de 47,1% e 41,4% no grupo FAS e 50,0% e 43,9% no grupo PPS, respectivamente; as taxas de cura bacteriológica foram de 45,7% e 37,3% no grupo FAS e 46,5% e 38,0% no grupo PP, respectivamente As taxas de depuração bacteriológica foram de 91,3% e 94,1% para a população de SAF e 95,3% e 94,0% para a população de PPS, respectivamente, e as taxas de depuração bacteriológica para Klebsiella pneumoniae, o principal agente patogénico clínico, foram de 100% e 91,7%, respectivamente. As taxas de recuperação da eficácia combinada para a população FAS nos dois grupos foram de 45,7% e 37,3% respectivamente, e para a população PPS foram de 46,5% e 38,0% respectivamente.
(ii) Tratamento da pielonefrite.
72 casos, tanto no grupo do cloridrato de antofloxacina como no grupo do cloridrato de levofloxacina, entraram na população de PPS; 64 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina e 62 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina entraram na população de PPS. As taxas de cura clínica a 1 dia após o tratamento foram de 73,6% e 69,4% para o grupo FAS e 82,8% e 79,0% para o grupo PPS no grupo cloridrato de antofloxacina e cloridrato de levofloxacina, respectivamente; as taxas de cura bacteriológica foram de 76,7% e 68,3% para o grupo FAS e 85,2% e 76,8% para o grupo PPS, respectivamente; as taxas de cura bacteriológica para o grupo FAS e 76,8% para o grupo PPS, respectivamente. As taxas de depuração bacteriológica foram de 91,3% e 94,1% para a população SAF e 95,3% e 94,0% para a população PPS, respectivamente, e as taxas de depuração bacteriológica para Escherichia coli, o principal agente patogénico clínico, foram de 100% e 90,9%, respectivamente; as taxas de recuperação da eficácia global foram de 86,7% e 81,0% para a população SAF e 81,0% para a população PP, respectivamente. As taxas de recuperação da eficácia combinada foram de 86,7% e 81,0% para a população FAS e 96,3% e 91,1% para a população PP, respectivamente.
Os resultados da análise de não-inferioridade (FAS e PPS) da taxa de cura clínica, da taxa de depuração bacteriana e da taxa de cura de eficácia global a 1 dia após o fim do tratamento dos casos de AECB nos grupos de cloridrato de antofloxacina e cloridrato de levofloxacina mostraram que a eficácia do cloridrato de antofloxacina não era inferior à do cloridrato de levofloxacina, ou seja, a eficácia clínica do cloridrato de antofloxacina no tratamento da AECB não era inferior à do cloridrato de levofloxacina, enquanto a eficácia do cloridrato de antofloxacina no tratamento da AECB não era inferior à do cloridrato de levofloxacina. A taxa de cura clínica, a taxa de depuração bacteriana e a taxa de cura de eficácia global aos 7 dias após o fim do tratamento não permitiram concluir que a eficácia do cloridrato de antofloxacina não era inferior à do cloridrato de levofloxacina do medicamento de controlo positivo. Para a análise de não-inferioridade da taxa de cura clínica, taxa de depuração bacteriana e taxa de cura de eficácia global a 1 dia após o final do tratamento e 7 dias após o final do tratamento para os casos de pielonefrite nos grupos cloridrato de antofloxacina e cloridrato de levofloxacina, a eficácia do cloridrato de antofloxacina não era inferior à do cloridrato de levofloxacina, ou seja, a eficácia clínica do cloridrato de antofloxacina no tratamento da pielonefrite aguda não era inferior à do cloridrato de levofloxacina.
2. resultados de segurança
(1) Sintomas e sinais
Houve 22 casos de eventos clínicos adversos relacionados com drogas no grupo de teste, 16 leves, 4 moderados e 2 graves, manifestando-se como náuseas, vómitos, falta de apetite, dor abdominal, dor de cabeça, tonturas, vertigens, zumbidos, insónia, frequência urinária, erupção cutânea, prurido cutâneo, edema bilateral dos membros inferiores e fraqueza nessa ordem, com uma incidência (em termos de número de casos) de 16,06%. No grupo de controlo, houve 8 casos de eventos clínicos adversos relacionados com drogas, 6 leves, 2 moderados e 0 graves, com manifestações basicamente semelhantes e uma incidência (em termos de número de casos) de 5,71%.
(2) Testes laboratoriais
Houve 13 casos de anomalias laboratoriais relacionadas com drogas no grupo do cloridrato de antofloxacina, 11 casos eram leves, 2 casos eram moderados e 0 casos eram graves, na ordem da elevação ALT, elevação AST, elevação LDH, elevação TBIL, elevação GGT, leucopenia, eosinofilia e prematuridade ventricular. Houve 13 casos de anomalias laboratoriais relacionadas com drogas no grupo do cloridrato de levofloxacina, 11 leves, 2 moderados e 0 graves, com uma incidência (em termos de número de casos) de 9,49%. No grupo do cloridrato de levofloxacina, houve 12 eventos adversos laboratoriais anormais relacionados com drogas, 11 leves, 1 moderados e 0 graves, com apresentações essencialmente semelhantes, mas não se observou qualquer prematuridade ventricular.
Intervalo QTc
O intervalo QTc foi calculado utilizando a fórmula de correcção de Bazett, medindo geralmente 6 ciclos cardíacos e calculando a sua média para obter o QTc de acordo com a fórmula de Bazett (QTc = QT/R – raiz quadrada de R). Também não foram observadas diferenças significativas nas comparações pré e pós-tratamento.
Um total de quatro pacientes retiraram-se do ensaio devido a eventos adversos, incluindo um caso no grupo do cloridrato de antofloxacina devido a tonturas/náusea, que provavelmente estava relacionado; um caso de erupção cutânea e um caso de náusea/vertigem (ambos provavelmente relacionados) que descontinuaram o medicamento e se retiraram do ensaio; e um caso no grupo do cloridrato de levofloxacina que descontinuaram o medicamento e se retiraram do ensaio devido a erupção cutânea/insónia (provavelmente relacionado). Não foi dado qualquer tratamento especial. Não foram notificados acontecimentos adversos graves no decurso deste ensaio clínico.
Efeitos da glucose no sangue
Neste estudo, foram observados dois casos de glicemia elevada (1,46%) no grupo do cloridrato de antofloxacina e três casos de glicemia elevada (2,14%) no grupo do cloridrato de levofloxacina, todos eles ligeiramente elevados, quatro dos quais eram pós-prandial (dois no grupo do cloridrato de antofloxacina e dois no grupo do cloridrato de levofloxacina) e foram considerados como não relacionados; um caso foi considerado como possivelmente não relacionado. Não foram relatados efeitos glicémicos relacionados com o medicamento em estudo.
As reacções adversas identificadas durante o ensaio clínico foram principalmente leves e moderadas, não tendo sido comunicados quaisquer acontecimentos adversos graves e não havendo diferença estatística entre os dois grupos de acontecimentos adversos (P> 0,05).
(iii) Fase III do ensaio clínico
O ensaio clínico de Fase III foi concebido utilizando um método de ensaio clínico aleatório, duplo-cego, modelo duplo, multicêntrico e controlado em paralelo para avaliar a segurança e eficácia do Androfloxacin Hydrochloride Tablets e do medicamento de controlo Levofloxacin Hydrochloride Tablets no tratamento de infecções bacterianas agudas, incluindo infecções do sistema respiratório, infecções do sistema urinário e infecções dos tecidos moles da pele. Os principais indicadores de observação e avaliação incluem: eficácia clínica, eficácia bacteriológica, eficácia global e reacções adversas clínicas e anomalias laboratoriais. O método de dosagem foi 0,4g para a primeira dose e 0,2g uma vez por dia durante 7-14 dias para o grupo do cloridrato de antofloxacina e 0,2g duas vezes por dia durante 7-14 dias para o grupo do cloridrato de levofloxacina.
Um total de 719 casos foram inscritos no ensaio clínico de Fase III, dos quais 360 casos foram inscritos no grupo do cloridrato de levofloxacina (Grupo A) e 2 casos foram excluídos; 358 casos entraram no conjunto de análise completo (FAS), 341 casos entraram no conjunto compatível com o protocolo (PPS) e 358 casos entraram no conjunto de segurança (SS). O grupo do cloridrato de antofloxacina (Grupo B) registou 359 casos e excluiu 1 caso; 358 casos entraram no conjunto de análise completo (FAS), 330 casos entraram no conjunto de conformidade (PPS) e 356 casos entraram no conjunto de segurança (SS).
Para infecções respiratórias, um total de 239 casos foram inscritos neste ensaio, dos quais 120 casos foram inscritos no grupo do cloridrato de levofloxacina, 5 casos não estavam no conjunto PPS e 1 caso foi excluído; 119 casos foram inscritos no grupo do cloridrato de antofloxacina, 11 casos não estavam no conjunto PPS e nenhum caso foi excluído. Um total de 222 casos foram incluídos na análise do conjunto PPS, incluindo 114 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina e 108 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina; um total de 238 casos foram incluídos na análise FAS, incluindo 119 casos tanto no grupo do cloridrato de levofloxacina como no grupo do cloridrato de antofloxacina; um total de 236 casos foram incluídos na análise SS, incluindo 119 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina e 117 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina.
Para as infecções do tracto urinário, foram incluídos 240 casos neste ensaio, dos quais 120 casos foram incluídos no grupo do cloridrato de levofloxacina, 8 casos não foram incluídos no conjunto PPS, e 1 caso foi excluído; 120 casos foram incluídos no grupo do cloridrato de antofloxacina, 9 casos não foram incluídos no conjunto PPS, e nenhum caso foi excluído. Foi incluído um total de 222 casos na análise do conjunto PPS, incluindo 111 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina e 111 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina; foram incluídos 239 casos na análise FAS, incluindo 119 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina e 120 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina; foram incluídos 238 casos na análise SS, com 119 casos tanto no grupo do cloridrato de levofloxacina como no grupo do cloridrato de antofloxacina.
Para infecções de pele de tecidos moles, 239 casos foram incluídos neste ensaio, dos quais 120 casos foram incluídos no grupo do cloridrato de levofloxacina e 4 casos não foram incluídos no conjunto PPS; 119 casos foram incluídos no grupo do cloridrato de antofloxacina e 8 casos não foram incluídos no conjunto PPS. Um total de 227 casos foram incluídos na análise do conjunto PPS neste ensaio, incluindo 116 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina e 111 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina; um total de 239 casos foram incluídos na análise FAS, incluindo 120 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina e 119 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina.
1. resultados da validade
O ensaio clínico de Fase III foi conduzido com base no ensaio clínico de Fase II deste produto. Foram utilizados como sujeitos doentes internados e ambulatórios com infecções moderadas do tracto respiratório, infecções do tracto urinário e infecções da pele (incluindo tecidos moles da pele), e as análises de eficácia clínica, eficácia bacteriológica e eficácia global foram realizadas sequencialmente de acordo com os principais tipos de doenças, com base nos resultados dos estudos farmacodinâmicos e PK/PD e do ensaio clínico de Fase II deste produto. Foram analisadas infecções respiratórias por pneumonia, exacerbações agudas de bronquite crónica e bronquite aguda, que tinham o maior número de casos registados; foram analisadas infecções urinárias por pielonefrite aguda e cistite aguda; foram analisadas infecções cutâneas por infecções de feridas e foliculite múltipla.
(1) Eficácia global.
A eficácia global do tratamento de infecções bacterianas agudas incluindo infecções do sistema respiratório, infecções do sistema urinário e infecções dos tecidos moles da pele: 1 dia após o final do tratamento, as taxas de cura clínica da população de SAF nos grupos de cloridrato de antofloxacina e cloridrato de levofloxacina foram de 77,9% e 76,5%, respectivamente, e as taxas de cura clínica da população de PPS foram de 81,5% e 78,0%, respectivamente; as taxas de depuração bacteriológica da população de SAF nos dois grupos Aos 7 dias após o fim do tratamento, as taxas de cura clínica foram de 83,5% e 84,4% no grupo FAS e 86,7% e 86,2% no grupo PPS, respectivamente; as taxas de depuração bacteriológica no grupo FAS e cloridrato de levofloxacina foram de 96,8% e 96,8%, respectivamente; as taxas de depuração bacteriológica no grupo FAS e cloridrato de levofloxacina foram de 96,8% e 96,2%, respectivamente. As taxas de depuração bacteriológica foram de 96,8% e 97,3% para a população FAS e 97,5% e 98,8% para a população PPS, respectivamente. A diferença entre os resultados acima referidos não foi significativa (P>0,05).
(2) Eficácia de cada tipo de doença
Os resultados observados para cada tipo de doença são mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3.
Quadro 1. quadro resumo clínico das infecções das vias respiratórias 1 dia após o fim do tratamento
Tipo de doença/eficácia FAS PPS Cloridrato de levofloxacina grupo cloridrato de androfloxacina grupo cloridrato de levofloxacina grupo cloridrato de androfloxacina N Eficácia n(%) N Eficácia
n(%) N Eficácia n(%) N Eficácia n(%) Pneumonia
Eficácia clínica: taxa de cura clínica 17 7(41,2)14 11(78,6)16 7(43,8)14 11(78,6) Eficácia bacteriológica: clearance global 8 7/8 5 5/5 7 7/7 5 5/5 Klebsiella pneumoniae 6 6/6 22/2 6 6/6 2 2/2 Eficácia global: taxa de cura 8 3/8 5 4/5 7 3/7 5 4/5 Bronquite crónica aguda Onset Eficácia clínica: taxa de cura clínica17 10(58,8)14 9(64,3)17 10(58,8)13 9(69,2) Eficácia bacteriológica: taxa de depuração global 14 13(92,9) 13 13(100) 14 13(92,9) 12 12(100) Klebsiella pneumoniae5 4/5 3 3/3 5 4/5 3 3 3/3 Eficácia combinada: taxa de cura 14 9(64,3)13 8(61,5)14 9(64,3)12 8(66,7) Bronquite aguda Eficácia clínica: taxa de cura clínica 62 54(87,1)73 57(78,1)60 54(90,0)64 56(87,5) Eficácia bacteriológica: depuração global 19 19(100) 34 33(97,1) 19 19 19(100 ) 32 31 (96,9) Klebsiella pneumoniae 7 7/7 12 12 12 (100) 77/7 12 12 12 (100) Haemophilus influenzae 3 3/3 9 8/9 3 3/3 7 6/7 Streptococcus pneumoniae 3 3/3 5 5/5 3 3/3 5 5/5 Eficácia global: taxa de depuração 19 18 (94,7) 34 26 (76,5) 19 18 (94,7) 32 26 ( 81,3) N: número de casos avaliáveis ou isolados bacterianos; n: número de casos curados ou sarados ou depuração bacteriana.
Quadro 2: Quadro de resumo clínico das infecções do tracto urinário 1 dia após o fim do tratamento
Tipo de doença/eficácia FAS PPS Grupo cloridrato de levofloxacina Grupo cloridrato de antofloxacina Grupo cloridrato de antofloxacina N Eficácia n(%) N Eficácia
n(%) N Eficácia n(%) N Eficácia n(%) Pielonefrite aguda Eficácia clínica: taxa de cura clínica 64 52(81,3)67 54(80,6)59 50(84,7)63 51(81,0) Eficácia bacteriológica: depuração global 56 54(96,4)51 50(98,0)52 51(98,1) 48 47(97,9) Escherichia coli 30 29(96,7) 25 24(96,0) 27 27(100) 23 22(95,7) Resultado global: taxa de cura 56 45(80,4)51 42(82,4)52 43(82,7)48 39(81,3) Cistite aguda Resultado clínico: taxa de cura clínica 47 43(91,5)47 42(89,4)45 42( 93,3)43 40(93,0) Eficácia bacteriológica: depuração global 28 27(96,4) 27 27(100) 26 26(100) 25 25(100) Escherichia coli 15 14(93,3) 15 15 15(100) 13 13(100) 12 12(100) Eficácia global: taxa de cura 28 24(85,7)27 24( 88,9)26 23 (88,5)25 22 (88,0) Quadro 3. Resumo clínico das infecções dos tecidos moles da pele 1 dia após o final do tratamento Quadro
Tipo de doença/eficácia FAS PPS Cloridrato de levofloxacina grupo cloridrato de androfloxacina grupo cloridrato de levofloxacina grupo cloridrato de androfloxacina N Eficácia n(%) N Eficácia
n(%) N Eficácia n(%) N Eficácia n(%) Infecção por feridas Eficácia clínica: taxa de cura clínica 20 16(80,0)13 12(92,3)18 15(83,3)13 12(92,3) Eficácia bacteriológica: depuração total 18 17(94,4) 12 12 12(100) 16 16(100) 12 12(100) Staphylococcus aureus 10 10 (100) 10 10 (100) 9 9 (100) 10 10 (100) Eficácia global: taxa de cura 18 14 (77,8) 12 12 (100) 16 13 (81,3) 12 12 (100) Foliculite polipoidal Eficácia clínica: taxa de cura clínica 54 35 (64,8) 60 39 (65,0) 54 35 (64,8) 57 37 ( 64,9) Eficácia bacteriológica: depuração global 50 49(98,0) 55 55(100) 50 49(98,0) 54 54(100) Staphylococcus aureus 19 18(94,7) 20 20(100) 19 18(94,7) 20 20 20(100) Coagulase-estafilococos-negativos 15 15(100) 14 14(100) 15 15 (100) 14 14 (100) Resultado global: taxa de recuperação 50 32 (64,0) 55 36 (65,5) 50 32 (64,0) 54 35 (64,8)
O número de casos registados para pneumonia era baixo, e apenas 5 casos estavam disponíveis para uma avaliação abrangente da eficácia; a eficácia clínica actual ainda não é indicativa de eficácia para este tipo de doença. Na bronquite aguda, 12 casos poderiam ser avaliados para uma eficácia abrangente e os resultados do estudo poderiam inicialmente confirmar a eficácia do cloridrato de antofloxacina no tratamento da bronquite crónica causada por Klebsiella pneumoniae. Na bronquite aguda, foram avaliados 32 casos e os resultados mostraram que o cloridrato de antofloxacina foi tão clinicamente eficaz como o cloridrato de levofloxacina no tratamento da bronquite aguda causada por Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae. Contudo, não foi incluída na indicação com base no facto de ser principalmente causada por rinovírus, vírus da gripe, adenovírus, vírus sincicial respiratório e ocasionalmente por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae ou Bordetella pertussis.
O cloridrato de androfloxacina e o cloridrato de levofloxacina para o tratamento da pielonefrite aguda, bem como da cistite aguda, são semelhantes em eficácia, alcançando melhores resultados terapêuticos em termos de eficácia clínica, eficácia bacteriológica e eficácia global. Conseguiu-se uma melhor eliminação da Escherichia coli, o principal agente patogénico clínico. Os resultados da análise de não-inferioridade para as condições acima mencionadas mostraram que para a cistite aguda, o conjunto PPS não era inferior ao medicamento de controlo para a eficácia combinada a 1 dia após o fim do tratamento, mas para a eficácia combinada a 7 dias após o fim do tratamento, foi possível concluir que o conjunto PPS era não-inferior ao medicamento de controlo; para a pielonefrite aguda, a eficácia combinada a 1 dia e 7 dias após o fim do tratamento era não-inferior ao grupo do cloridrato de levofloxacina.
O cloridrato de antofloxacina e o cloridrato de levofloxacina foram eficazes no tratamento de infecções de feridas e foliculite múltipla causada por Staphylococcus aureus e estafilococos coagulósicos-negativos. A eficácia clínica e a eficácia global foram mais elevadas 7 dias após o tratamento da foliculite polimicrobiana aguda em comparação com 1 dia após o final do tratamento. Os resultados da análise de não-inferioridade para as condições acima mencionadas mostraram que a eficácia do grupo do cloridrato de antofloxacina era não-inferior à do grupo do cloridrato de levofloxacina para infecções de feridas e foliculite múltipla.
2. resultados de segurança
Um total de 714 casos entrou na avaliação de segurança em todo o grupo deste estudo, 358 casos no grupo do cloridrato de levofloxacina e 356 casos no grupo do cloridrato de antofloxacina. Um total de 38 casos (10,61%) no grupo do cloridrato de levofloxacina teve 48 (13,41%) acontecimentos adversos, 33 (9,2%) 43 (12,01%) acontecimentos adversos relacionados com o medicamento em estudo, e 2 (0,56%) 5 (1,4%) acontecimentos adversos que levaram à perda de casos. Nos 356 casos do grupo do cloridrato de antofloxacina, houve 36 (10,11%) casos com 47 (14,04%) acontecimentos adversos, 29 (8,1%) 38 (10,67%) acontecimentos adversos relacionados com o medicamento em estudo e 2 (0,56%) 3 (0,84%) acontecimentos adversos que levaram à perda de casos. A maioria das reacções adversas foram leves e moderadas em grau e resolvidas e melhoradas com a continuação do uso ou descontinuação do fármaco. A incidência de reacções adversas foi semelhante em ambos os grupos, e a incidência de eventos adversos, e os eventos adversos relacionados com drogas em ambos os grupos não diferiram por testes estatísticos (p> 0,05).
Este estudo centrou-se numa análise detalhada da questão QT/QTc em matéria de segurança. Durante a aprovação dos casos, sete casos com um intervalo QT prolongado de leituras anteriores da máquina foram especificamente aprovados. Os assuntos 482 e 586 não foram submetidos à avaliação do ECG do ponto final e foram avaliados como ECG normal de acordo com os dados do ponto de observação anterior. Os restantes casos clínicos de fase III não foram considerados como tendo um ECG QTc significativamente prolongado após medição manual por um especialista cardiovascular.
[Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
1. mecanismo de acção antibacteriana
Este produto é um medicamento antibacteriano fluoroquinolona estruturalmente modificado de levofloxacina. O principal mecanismo de acção da levofloxacina é inibir a actividade da rotase do ADN bacteriano (topoisomerase bacteriana II) e impedir a replicação do ADN bacteriano para alcançar o efeito antibacteriano.
2. actividade antibacteriana
Os resultados dos testes antibacterianos mostram que tem actividade antibacteriana contra a maioria das bactérias gram-negativas e gram-positivas. Testes in vitro mostraram actividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, anaeróbias e resistentes a ácidos, bem como agentes patogénicos atípicos tais como Mycoplasma, Clamídia e Legionella.
A antofloxacina tem actividade antibacteriana contra bactérias aeróbias Gram-positivas incluindo: Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MSSE), Staphylococcus intermedius, Staphylococcus saprophyticus, Grupo A (Streptococcus pyogenes) e Streptococcus do Grupo B, Streptococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Enterococcus faecalis.
As bactérias com actividade antibacteriana contra bactérias gram-negativas aeróbicas incluem Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Kattamora, Proteus spp, Salmonella typhi, Salmonella dysenteriae, Salmonella mucilaginosa, Citrobacter, Bacillus immobilis, Pseudomonas aeruginosa, Prudentis e e gonococcus.
Estudos in vitro da actividade antibacteriana mostraram que o MIC50 deste produto contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina (MRSE) tem uma forte actividade inibitória contra Staphylococcus intermedius, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus do Grupo A e Streptococcus do Grupo B. Pode inibir 50% de Escherichia coli (estirpe sensível à ciprofloxacina), Bacillus immobilis (estirpe sensível à ciprofloxacina), Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e Bacillus dysenteriae em concentrações ≤0.25mg/L. Tem também forte actividade antibacteriana contra Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa (estirpe ciprofloxacin-susceptível), Citrobacter, Prudence e Maltophilus, Bacteroides fragilis, e Gonococcus. A actividade antibacteriana in vitro da antofloxacina contra isolados clínicos de bactérias patogénicas é mostrada no quadro abaixo.
Actividade antibacteriana in vitro da antofloxacina contra bactérias patogénicas clinicamente isoladas
Bactérias Finas MIC50 (mg/L) MIC90 (mg/L) MICRange (mg/L) Staphylococcus aureus (MSSA) 0,125 1 0,008-1 Staphylococcus aureus (MRSA) 2 8 0,125-16 Staphylococcus epidermidis (MSSE) 0,125 1 0,008-1 Staphylococcus epidermidis (MRSE) 2 32 0,06-32 Staphylococcus intermedius 0,25 2 0,125-2 Staphylococcus saprophyticus 0,06 1 0,015-2 Streptococcus pneumoniae2 16 0,125-16 Streptococcus do grupo A (Streptococcus pyogenes) 0,25 4 0,125-16 Streptococcus do grupo B 0,25 4 0,03-64 Enterococcus faecalis1 16 0,25-64 Haemophilus influenzae 0,015 0,125 0,008-0,125 gonococcus 0,06 0,125 0,015-0,25 Escherichia coli (estirpe sensível à CPLX) 0,252 0,015-2 Escherichia coli (estirpe resistente à CPLX) 16 64 1->128 Enterobacter cloacae 0,5 64 0,015-128 Enterobacter aerogenes 0,06 0,5 0,06-> ;128 Enterobacter agglomerans 0,06 0,50,06-2 Salmonella typhi 0,125 20,125-4 S. dysenteriae 0,251 0,008-2 Proteus spp. (estirpe CPLX-susceptível) 0,125 0,25 0,004-0,5 Proteus spp. (estirpe CPLX-resistente) 8 16 4-32 Klebsiella pneumoniae 0,06 8 <0,008- 128 Citrobacter32 64 0,25-64 Serratia marcescens 0,25 2 0,06-8 Pseudomonas aeruginosa (estirpe sensível à CPLX) 1 2 2 2 Pseudomonas aeruginosa (estirpe resistente à CPLX) 8 32 2-32 Bacteroides immobilis spp. Bacillus spp. 0,5 4 0,25-4 Prudence spp. 0,25 1 0,125-1 Candida fragilis 0,5 2 0,125-2 Candida albicans>128 >128 >128 Nota: MSSA: Staphylococcus aureus sensível à meticilina; MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina; MSSE: Staphylococcus epidermidis sensível à meticilina Staphylococcus; MRSE: resistente à meticilina Staphylococcus epidermidis; CPLX: ciprofloxacina.
Os testes bactericidas demonstraram uma actividade bactericida significativa em concentrações de 1/2MIC, MIC, 2MIC e 4MIC; pode matar 99% das bactérias após 24 horas de acção com bactérias.
Estudos toxicológicos
1. toxicidade aguda
O LD50 de Cloridrato de Antofloxacina em ratos é de 1929 mg/kg, 95% da dose oral.
Em ratos, o LD50 para uma única injecção intravenosa de cloridrato de antofloxacina era de 215,8 mg/kg, com limites de confiança de 95% de 196,2 a 2235 mg/kg.
Os ratos mostraram principalmente uma actividade reduzida e nenhuma alteração patológica significativa nos órgãos após a administração.
Os órgãos-alvo de toxicidade podem ser o fígado, o coração e os pulmões, e o tracto gastrointestinal quando administrados oralmente.
2. toxicidade a longo prazo
(1) Teste de toxicidade a longo prazo em cães
Os cães foram administrados oralmente 8, 24 e 48 mg/kg/dia de cloridrato de antofloxacina durante 3 meses e depois pararam durante 1 mês. Os cães em todos os grupos de dosagem mostraram graus variáveis de fraqueza dos membros posteriores e tremores generalizados após a dosagem, o que mostrou uma correlação de dose significativa, sugerindo que o produto teve um efeito sobre o sistema neuromuscular dos animais. Dois cães em cada um dos grupos de dose alta e média mostraram um ligeiro inchaço das pálpebras após a administração, sugerindo que o produto pode afectar o metabolismo da água e do sal em cães.
Aos cães Beagle foram dadas doses orais de antofloxacina 72 mg/kg/dia durante 3 meses. Os cães apresentavam fraqueza dos membros posteriores, deitados no chão e tremores generalizados; inchaço da pele do rosto e de ambas as orelhas; o aumento de peso foi abrandado e a ingestão de alimentos diminuiu a partir da 9ª semana de administração; o ritmo cardíaco foi significativamente mais lento e o intervalo QTc do ECG foi significativamente mais longo do que antes de 3 meses após a administração; os testes bioquímicos sanguíneos mostraram ALT, AST e Crea elevados e TP e ALB reduzidos; os testes hematológicos não mostraram anomalias.
A vesícula biliar dos cães administrados estava cheia, com algumas pedras sedimentares castanhas escuras, congestão de gânglios linfáticos mesentéricos e mucosa intestinal, bem como uma cor mais clara do fígado. O exame histológico patológico mostrou: pequena necrose focal dispersa de hepatócitos com infiltração de células inflamatórias, número ligeiramente aumentado de hepatócitos binucleados e fagocitose aumentada de grânulos de pigmento acastanhados por células Kupffer no fígado do grupo administrado; hemorragia nos seios medulares dos gânglios linfáticos mesentéricos, etc. O resto do estudo não mostrou quaisquer alterações significativas relacionadas com drogas.
Os resultados dos testes toxicocinéticos realizados no teste de toxicidade canina a longo prazo mostraram que após 90 dias de administração contínua, o Cmax e AUC0-24 do grupo 48 mg/kg, que não causaram prolongamento do intervalo QT, foram de 12,415±2,08 μg/ml e 126,5±21,4 μg.h/ml, respectivamente, enquanto o Cmax e AUC0-24 do grupo 72 mg/kg, que causaram prolongamento do intervalo QT, foram 27.54±3.2μg/ml e 245.99±49.9μg.h/ml respectivamente.
Secções patológicas da cartilagem osteoarticular do esterno e da cartilagem do joelho longo de cães Beagle administradas durante 90 dias consecutivos não mostraram qualquer degeneração condrócita ou perda de matriz, e não foram observadas diferenças significativas em comparação com o grupo de controlo.
Nos dois estudos de toxicidade em cães acima referidos, as principais toxicidade deste produto foram: fraqueza dos membros posteriores e inchaço da pele do rosto após administração; prolongamento do intervalo QTc no ECG em cães Beagle dado 72 mg/kg por via oral durante 3 meses; função hepática prejudicada e pequena necrose focal de hepatócitos no exame patológico. Estes resultados sugerem que os principais órgãos-alvo da toxicidade em cães são o coração e o fígado.
A dose não tóxica para este teste foi de 8mg/kg.
(2) Toxicidade a longo prazo em ratos
Os ratos receberam por via oral 40, 80 e 160 mg/kg/dia de cloridrato de Androfloxacina durante 3 meses e recomeçaram a tomar por 1 mês após a descontinuação do medicamento. Foi observada salivação irregular em todos os grupos administrados, e o tempo e a frequência da salivação foram significativamente correlacionados com a dose; a salivação desapareceu depois de a droga ter sido parada. Não foram observadas alterações patológicas no sangue, bioquímica e exames patológicos dos ratos em todos os grupos. O presente estudo sugere que o produto pode ter um efeito sobre o sistema nervoso vegetativo dos ratos.
A dose não tóxica para administração a longo prazo a ratos era de 160 mg/kg.
3. genotoxicidade
(1) Teste de aberração cromossómica celular: O valor IC50 deste produto foi utilizado como concentração máxima, e três concentrações foram diluídas sequencialmente em múltiplos para investigar o efeito aberrante deste produto nos cromossomas das células CHL na presença ou ausência de S9. Resultados: Em todas as condições, as aberrações cromossómicas nos grupos de média e baixa concentração foram inferiores a 5%, enquanto que as aberrações cromossómicas no grupo de alta concentração (IC50) foram ³ 5%, indicando um potencial efeito indutor de aberrações cromossómicas do cloridrato de antofloxacina nas células CHL em doses elevadas.
(2) Ensaio de mutagénese citogenética: O efeito mutagénico do cloridrato de antoxacina sobre o locus da ribossilase transposfato de guanina hipoxantina (HGPRT) foi examinado utilizando a linha celular V79. O cloridrato de antoxacina 300 μg/ml não teve efeito mutagénico no gene HGPRT em células V79 na presença ou ausência de S9.
(3) Teste do micronúcleo da medula óssea em ratos: foram administrados oralmente 1,0, 0,5 e 0,25 g/kg de antofloxacina durante 2 dias, e o efeito na formação de micronúcleos eritrócitos policromáticos na medula óssea de ratos foi observado 24 horas após a última dose. Os resultados mostraram que o produto não induziu a formação de eritrócitos polimórficos micronúcleos eritrócitos na medula óssea.
Os dados acima referidos sugerem que este produto pode ter potenciais efeitos cromossómicos teratogénicos em doses mais elevadas.
4. toxicidade reprodutiva
(1) Teste geral de toxicidade reprodutiva: o cloridrato de antofloxacina não teve qualquer efeito significativo na capacidade reprodutiva de ratos fêmeas e machos quando administrado a ratos machos durante a espermatogénese, ratos fêmeas durante o crescimento e desenvolvimento de oócitos e fases embrionárias precoces nas doses de 40-320 mg/kg/d.
(2) Estudo de sensibilidade teratogénica: O cloridrato de antoxacina não era teratogénico e uma dose de 50 mg/kg era uma dose não tóxica para ratos grávidos e desenvolvimento embrionário.
A administração oral de cloridrato de antofloxacina a 40, 80 e 160 mg/kg/dia entre 6 e 18 dias de gestação não mostrou efeitos teratogénicos significativos nos coelhos. No entanto, os grupos de 80 e 160 mg/kg mostraram reacções gastrointestinais mais graves à mãe. Nas condições deste teste, o cloridrato de antofloxacina não teve um efeito teratogénico significativo nos coelhos, mas teve um efeito tóxico significativo nas coelhas grávidas. 40 mg/kg foi a dose não tóxica para este teste.
(3) Teste de Toxicidade Reprodutiva Perinatal: A dose perinatal de Androfloxacin Hydrochloride foi administrada a ratos na gama de 40-320mg/kg/d. Não teve efeitos significativos sobre o comportamento, actividade, peso corporal e embrião de ratos da geração F0, excepto que causou salivação em alguns ratos da geração F0 após a dosagem. 320mg/kg é a dose não tóxica para este teste.
5. teste de fototoxicidade
Foram administradas por via oral três doses de 50, 100 e 200 mg/kg de cloridrato de antofloxacina durante 7 dias com irradiação UV diária a uma intensidade de 21,6 J/cm2. Os resultados não mostraram fototoxicidade significativa em todos os grupos de doses de cloridrato de antofloxacina. Em comparação com outras quinolonas, a fototoxicidade foi significativamente inferior à da lomefloxacina, esparfloxacina e ciprofloxacina, e comparável à norfloxacina.
6. farmacocinética
(1) Distribuição: Experiências em ratos mostram que o cloridrato de androfloxacina está amplamente distribuído no corpo, excepto no cérebro e no tecido adiposo, a concentração noutros tecidos é mais elevada do que a concentração de fármacos plasmáticos, entre os quais a concentração mais elevada é no pulmão, baço, intestino, estômago e rim, e existem também concentrações elevadas no fígado e nos ovários.
(2) Metabolismo: Experiências em ratos mostraram altas concentrações de produtos aglucuronídeos na bílis, sugerindo que este metabolito também pode estar presente na bílis humana.
(3) Ligação das proteínas plasmáticas: A taxa de ligação das proteínas plasmáticas do cloridrato de antofloxacina no plasma humano foi de 17,52% medida por diálise de equilíbrio, que é semelhante à maioria das quinolonas, e o cloridrato de antofloxacina é um fármaco de baixa ligação proteica.
Efeito na corrente de potássio rectificadora retardada (IK) em miócitos ventriculares de cobaia: Os miócitos ventriculares individuais de cobaia foram digeridos com colagenase e o efeito de diferentes concentrações de cloridrato de antofloxacina sobre a IK foi observado pelo registo da pinça de membrana celular inteira, com a correspondente concentração de lactato de levofloxacina como controlo positivo. RESULTADOS: O cloridrato de antofloxacina inibiu as correntes IK de uma forma dependente da concentração. O Levofloxacin também teve uma inibição da IK dependente da concentração.
[Farmacocinética].
Após uma dose oral única de 300, 400 e 500 mg de cloridrato de Androfloxacina em indivíduos saudáveis, o tempo para o pico (Tmax) foi medido para ser 1,09±0,58, 1,40±0,48 e 1,62±0,58 horas respectivamente, indicando uma rápida absorção do fármaco, e as concentrações máximas (Cmax) foram de 2,91±0,43, 3,53±0,52 e 4,32±0,10 mg/L respectivamente. Após administração oral, os perfis de tempo de concentração sanguínea de cloridrato de antofloxacina em humanos foram consistentes com o modelo de dois compartimentos, com meia-vida de distribuição estimada (T1/2α) de 7,46±3,44, 7,49±1,91 e 9,77±4,60 horas, respectivamente, e meia-vida de eliminação (T1/2β) de 20,3±4,35, 20,22±3,33 e 20,61±4,58 horas, respectivamente. 20,61±4,58 h. Aproximadamente 40-45% do cloridrato de antofloxacina foi excretado na sua forma original na urina dentro de 72 h após a administração. A área estimada sob a curva (AUC0-tn) para as três doses foram 44,23±6,49, 59,67±12,19 e 80,05±15,79 μg.h/ml, respectivamente, com boa linearidade entre os picos de concentração, AUC0-tn e dose. Os resultados do estudo mostraram que a farmacocinética do Androfloxacin Hydrochloride na gama de doses de 300-500 mg em humanos estava de acordo com as características cinéticas lineares.
Principais parâmetros farmacocinéticos para doses de 300, 400 e 500 mg de cloridrato de androfloxacina
Resultados (Média±SD) Parâmetros 300mg 400mg 500mg Cmax(mg/L) 2.91±0.433.53±0.524.32±0.10Tmax(h) 1.09±0.581.40±0.481.62±0.58T1/2α(h) 7.46±3.447.49±1.919.77± 4.60T1/2β(h)20.3±4.3520.22±3.3320.61±4.58V/F(L/kg) 2.88±0.563.00±1.072.75±0.86CL/F(L/h/kg) 0.10±0.020.10±0.030.09±0.02AUC0-tn(μg.h/ ml)44.23±6.4959.67±12.1980.05±15.79AUC0-∞(μg.h/ml)51.2±7.2866.6±11.6185.9±16.6272h excreção acumulada %45.63±14.1443.60±17.5440.03±9.98V/F: volume total aparente de distribuição ; CL/F: eliminação de plasma.
Figura 1: Curvas de concentração sanguínea – tempo para doses orais únicas de 300, 400 e 500 mg de cloridrato de antofloxacina em indivíduos saudáveis
Os resultados do estudo farmacocinético contínuo mostraram que a concentração sanguínea de cloridrato de antofloxacina atingiu o estado estacionário no dia 4 e a concentração média de pico após o estado estacionário foi de 4,49±0,81 mg/L. A concentração sanguínea em estado estacionário (Cav) foi de 3,11±0,52 mg/L e a área sob a curva de concentração sanguínea em estado estacionário (AUCss) foi A taxa de excreção urinária acumulada foi de 61,94% a 120 h. A AUC foi de 74,74±12,58 μg.h/ml.
Figura 2: Curva tempo de concentração sanguínea para 300 mg x 7 dias de administração oral contínua de cloridrato de antofloxacina em indivíduos saudáveis
As concentrações de sangue atingiram níveis estáveis no dia 2 quando 200 mg foram administrados uma vez por dia, com a primeira dose a duplicar (400 mg). O tempo para o pico da concentração de sangue é de 1,5±0,7 horas.
A concentração máxima em estado estacionário foi de 2,10±0,39 mg/L, a concentração no canal foi de 0,53±0,25 mg/L, a flutuação foi de 1,6±0,4, a área sob a curva de concentração de sangue em estado estacionário foi de 24,32±6,03 μg.h/ml, e a excreção percentual acumulada na urina às 120 horas foi de 60,06%.
Figura 3. perfil do tempo de concentração sanguínea de cloridrato de antofloxacina em indivíduos saudáveis após uma dose inicial de 400 mg e administração oral contínua de 200 mg x 6 dias
O perfil farmacocinético do cloridrato de androfloxacina é o seguinte.
Absorção.
Estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis com doses orais únicas de 300, 400 e 500 mg de Hidrofloxacina em comprimidos de Cloridrato de Androfloxacina mostraram que os picos de concentração sanguínea foram de 1,09±0,58, 1,40±0,48 e 1,62±0,58 horas após a administração oral de 300, 400 e 500 mg de comprimidos de Cloridrato de Androfloxacina em 12 sujeitos num teste triplo cruzado, respectivamente, com absorção rápida e picos de concentração de Após a administração oral de Androfloxacina, a curva tempo de concentração sanguínea de Androfloxacina em humanos estava de acordo com as características do modelo de câmara biatrial, com meia-vida de distribuição estimada em 7,46±3,44, 7,49±1,91 e 9,77±4,60 horas, indicando uma distribuição lenta da droga em humanos e eliminação Meias-vidas de 20,3±4,35, 20,22±3,33 e 20,61±4,58 horas, respectivamente, indicaram que a droga foi eliminada relativamente lentamente no corpo. A AUC0-tn estimada para as três doses foram 44,23±6,49, 59,67±12,19 e 80,05±15,79 μg.h/ml
com uma boa relação linear entre o pico de concentração, AUC0-tn e a dose. Na gama de 300-500 mg, a antofloxacina está em conformidade com a cinética linear em humanos, com uma semi-vida de eliminação mais longa de cerca de 20 horas do que a da levofloxacina (6 horas), e uma exposição in vivo (AUC) superior à da levofloxacina para a mesma dose.
Os resultados de um estudo farmacocinético com administração contínua de 300 mg oralmente uma vez por dia durante 7 dias consecutivos mostraram que as concentrações de sangue atingiram o estado estacionário aos 4 dias de administração, com uma concentração média de 4,49 ± 0,81 mg/L e um pico médio de concentração de 20,75 ± 2,93 mg/L após o estado estacionário.
Os resultados de estudos farmacocinéticos comparando dose única e contínua no dia 7 não mostraram diferença na meia-vida entre dose única e múltipla, indicando que o curso in vivo do medicamento não foi significativamente alterado pela dose contínua. O factor de acumulação foi de 1,91±0,77 com base nas concentrações do canal nos dias 1 e 6 de dosagem contínua, e o estado estacionário foi alcançado no dia 4 de dosagem contínua com um DF (%) de 102,13±23,92 e um factor de acumulação de 1,91±0,77, indicando essencialmente nenhuma acumulação de cloridrato de antofloxacina no corpo.
Os resultados de um estudo farmacocinético sequencial em que 200 mg foram administrados oralmente uma vez por dia e a primeira dose foi duplicada (400 mg) mostraram que a primeira dose duplicada resultou numa obtenção mais rápida de níveis sanguíneos em estado estável. O tempo para o pico da concentração de sangue foi de 1,5 ± 0,7 horas, o pico da concentração em estado estacionário foi de 2,10 ± 0,39 μg/ml, a concentração na calha foi de 0,53 ± 0,25 μg/ml, a flutuação foi de 1,6 ± 0,4 e a área sob a curva da concentração de sangue em estado estacionário foi de 24,32 ± 6,03 μg.h/ml.
Distribuição.
Experiências em ratos mostraram que a antofloxacina estava amplamente distribuída no corpo, com concentrações superiores às concentrações de drogas plasmáticas em todos os tecidos excepto cérebro e tecido adiposo, com as concentrações mais elevadas no pulmão, baço, intestino, estômago e rim, e concentrações mais elevadas no fígado e ovários, sugerindo que um fenómeno semelhante pode existir nos seres humanos. Faltam dados de estudos humanos.
A taxa de ligação à proteína plasmática de 17,52% no plasma humano foi medida por diálise de equilíbrio, semelhante à da maioria das quinolonas, e a antofloxacina é um fármaco de baixa ligação à proteína. A taxa de ligação proteica da antofloxacina no plasma de ratos era de 33%, indicando uma diferença de espécie.
Metabolismo.
Foram encontrados metabolitos de três fases I na urina humana após a administração oral de androfloxacina, que foram inicialmente identificados pela LC-IT-TOF/MS como N-desmetil androfloxacina, N-oxidado androfloxacina e N-desmetil androfloxacina produtos de hidroxilação, não foram encontrados produtos de-NH. Não foram encontrados metabolitos de fase II na urina humana.
Experiências em ratos mostraram altas concentrações de produtos aglucuronídeos na bílis, sugerindo que este metabolito também pode estar presente na bílis humana. Faltam dados de estudos humanos.
Excreção.
As fracções de excreção urinária de forma protoplasmática em indivíduos saudáveis após doses orais únicas de 300, 400 e 500 mg de antofloxacina foram 45,5%, 43,6% e 40,3%, respectivamente, durante 72 horas e foram semelhantes para as três doses. Assumindo 100% de biodisponibilidade oral, 40-60% do fármaco foi excretado in vivo como um pró-droga ou/e metabólito nas fezes e como um metabolito no tracto urinário.
Em ratos, apenas 22% da excreção está na forma original e cerca de 80% é eliminada na forma metabólica. Experiências em ratos mostraram que 1,8% do fármaco é excretado na bílis e 6,4% nas fezes, sugerindo que parte do fármaco também pode ser excretado em humanos, quer na bílis quer nas fezes. Há uma falta de dados provenientes de estudos humanos.
Factores influenciadores.
Factores de género
Os resultados de um estudo farmacocinético (avaliando também o efeito dos alimentos na evolução in vivo da antofloxacina) de 300 mg de cloridrato de antofloxacina administrado oralmente a 5 indivíduos saudáveis do sexo feminino e 6 indivíduos do sexo masculino num período de 30 minutos após uma refeição ou jejum (iogurte: 125 g, 1 pão de carne, 1 ovo) mostraram que a antofloxacina foi administrada oralmente num período de 30 minutos após a administração de uma refeição ou jejum em ambos os sexos Não houve diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos tanto em indivíduos do sexo masculino como feminino, sugerindo que não houve diferenças de género no comportamento farmacocinético da antofloxacina.
Factores alimentares
O estudo acima mencionado sobre o efeito do género na farmacocinética do fármaco também mostrou que, à excepção de um ligeiro atraso no tempo até ao pico (P>0,05), não houve diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos do fármaco quando administrado após uma refeição em comparação com o jejum, sugerindo que a alimentação normal não afectou o comportamento farmacocinético da antofloxacina.
Armazenamento]
Armazenar sob sombra e selo.
Embalagem
6 mesa/caixa; 10 mesa/caixa.
[Data de expiração].
24 meses.
Norma
Aprovação Number】
【Manufacturing Company】.
Nome da empresa: Anhui Global Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 1185 Huaguang Avenue, Cidade de Bengbu
Código Postal: 233010
Número de telefone: 0552-4098318
Número de fax: 0552-4098962
Web
Endereço: http//www.ahgp.com.cn