Linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) é um linfoma que tem origem no cérebro, medula espinal, olho ou meninges moles. O PCNSL representa 3% dos tumores cerebrais e mais de 95% são DLBCL, ocorrendo mais frequentemente em pessoas com 50-70 anos de idade, e o tempo entre a apresentação e o diagnóstico é geralmente inferior a 2-3 meses. Os pacientes com PCNSL apresentam um estado mental alterado, aumento da pressão intracraniana, como dores de cabeça, náuseas e vómitos, e papiledema óptico, bem como sintomas de compressão local, incluindo epilepsia, perda de memória, marcha instável, perturbações do campo visual, fala desfocada, e hemiparesia ligeira. Para além do envolvimento cerebral, 10-20% dos doentes também têm envolvimento ocular, que se pode manifestar como visão desfocada ou queixas de “flutuadores”.
Como a incidência de PCNSL de origem de células T e outros tipos de PCNSL é extremamente baixa e na sua maioria relatada caso a caso, neste artigo concentramo-nos no diagnóstico e no progresso terapêutico da DLBCL no SNC.
I. Diagnóstico da PCNSL
(i) Imagiologia
A imagem craniana desempenha um papel importante no diagnóstico clínico e no diagnóstico diferencial da PCNSL. Segue-se uma descrição dos principais métodos de exame.
IRM: A IRM do PCNSL é caracterizada por sinal igual ou ligeiramente baixo na TIWI, sinal ligeiramente baixo, igual ou alto na T2WI, lesões homogéneas simples ou múltiplas, relativamente limitadas, com margens irregulares. Isto é o resultado da ruptura da barreira hematoencefálica, que permite que o agente de contraste penetre no espaço extracelular.
Necrose, aumento marginal, hemorragia e calcificação são incomuns. Em doentes imunodeficientes, são vistos múltiplos focos de aumento circunferencial. 60-70% dos doentes têm um único tumor e 80-90% dos focos estão localizados no verme cerebelar. A apresentação clínica dos doentes imunodeficientes difere da dos doentes imunocompetentes na medida em que os primeiros têm múltiplos focos e estão quase sempre associados a danos multissistémicos.
Perfusion- weightedimaging (PWI): A PWI pode reflectir com precisão o grau de angiogénese tumoral, e como a PCNSL é uma falta de vascularização, a PWI caracteriza-se por um aumento acentuado da permeabilidade tumoral, embora o aumento do contraste seja evidente sem um aumento significativo da perfusão sanguínea. Pode ser diferenciado de tumores neuroepiteliais de alto grau.
Imagem ponderada por difusão (DWI) e aparente difusioncoefflcient (ADC): A difusão é reduzida pelas características das células tumorais, tais como grande razão nucleoplasmática, células tumorais densas e pequeno espaço extracelular. O valor do ADC do PCNSL é inferior ao dos tumores glial de alta qualidade.
4. Ressonância magnética espectroscopia (MRS): A MRS pode detectar o metabolismo energético de tecidos vivos e órgãos semi-quantitativamente e é superior à MRI convencional ao mostrar as características bioquímicas dos tecidos. Os picos de lactato e colina são aumentados, o que não é específico mas tem algum significado na avaliação do prognóstico.
5. 18Fluoro-deoxiglicose positrónica (18FDG-PET): 18FDG-PET tem uma absorção 2,5 vezes maior de tecido PCNSL típico do que a matéria branca normal do cérebro e é normalmente capaz de identificar visualmente o tecido tumoral. A captação de FDG pode identificar PCNSL e outros tumores cerebrais malignos, particularmente glioblastoma, contudo 18FDG-PET é menos sensível em PCNSL atípico, como danos difusos.1 FDG-PET é útil para avaliar a resposta dos pacientes ao tratamento após o tratamento inicial precoce.
A imagem da PCNSL tem certas características, mas a imagem tem as suas limitações, especialmente em casos atípicos em que é difícil diferenciar de outros tumores e doenças intracranianas. Para pacientes com imagens sugestivas de PCNSL, testes como a biopsia estereotáxica são ainda necessários para confirmar o diagnóstico.
(ii) Biópsia estereotáxica
A biópsia estereotáxica é o método mais eficaz para o diagnóstico definitivo, e a sensibilidade da biópsia tem sido relatada como sendo superior a 90%. A análise imuno-histoquímica das células tumorais de 83 doentes com PCNSL revelou que 55,5% expressaram Bcl-6, 92,6% expressaram a proteína oncogénica do mieloma múltiplo l (MUM-1) e 51,2% expressaram tanto Bcl-6 como MUM1, que foram considerados como sendo a fonte de “activação 40,2% expressaram apenas MUM1 e nenhum deles expressou marcadores de células plasma (por exemplo, CD38, CD138). Os pacientes PCNSL têm sido relatados a expressar CD10 na superfície das suas células tumorais e têm uma alta actividade proliferativa, com índices de positividade Ki-67 de 50-70% e mesmo mais de 90%. As células tumorais geralmente crescem difusamente, infiltrando-se no tecido cerebral normal circundante, ou formando algemas em torno de pequenos vasos sanguíneos em tecido cerebral normal, um sinal exclusivo da PCNSL. As células tumorais são frequentemente rodeadas por exsudados inflamatórios reactivos tais como células CD4+CD8+ T, células B não neoplásicas, macrófagos, microglia activada e astrocídeos activados. Este método é o principal meio de confirmar o diagnóstico de PCNSL, mas a biopsia pode levar a hemorragia ou mesmo a complicações mais graves, e deve ser dada especial atenção às lesões peri-cerebrais.
(iii) Análise do fluido cerebroespinhal
Em alguns casos, a biópsia não é possível devido à localização da lesão. Dado que o PCNSL é um tumor altamente agressivo, a identificação de marcadores no líquido cefalorraquidiano torna-se uma das ferramentas para esclarecer o diagnóstico o mais rapidamente possível.
1. análise citopatológica e citométrica de fluxo: A análise citopatológica do fluido cerebroespinhal é o padrão ouro para o diagnóstico de malignidade meníngea. 80% dos doentes com PCNSL têm um envolvimento meníngeo suave, contudo, a sensibilidade e especificidade do exame citopatológico por coloração de Pappenheim são baixas e são necessárias punções lombares repetidas para um possível diagnóstico. Portanto, os métodos imunocitoquímicos (por exemplo, detecção de marcadores de superfície de células B, incluindo CD20, CD10, Bcl-6, MUM1 e Ki-67) ainda são necessários na maioria dos pacientes como ajuda para o diagnóstico.
A citometria de fluxo é agora um método importante para o diagnóstico de muitas malignidades hematológicas. Tem também a vantagem de requerer um número menor de células na amostra e é capaz de diferenciar entre células linfoma e linfócitos reactivos com base no tamanho celular, complexidade do grânulo intracelular e análise do antigénio de superfície. Num estudo retrospectivo de 35 pacientes com doenças linfoproliferativas envolvendo o SNC, uma combinação de imunofenotipagem citométrica de fluxo e exame citopatológico resultou num aumento de 50% na detecção do líquido cefalorraquidiano em comparação com o exame citopatológico apenas. Outro estudo mostrou também que a utilização da citometria de fluxo melhora a detecção de linfomas malignos. Um estudo recente examinou o líquido cefalorraquidiano de 30 pacientes com PCNSL e constatou que a sensibilidade da citometria de fluxo era de 23,3% em comparação com 13,3% para os métodos citopatológicos.
2.Protein marcadores: A análise da proteína do fluido cerebroespinhal incluindo antitrombina, CD27 solúvel, e cadeia ligeira de imunoglobulina pode ajudar no diagnóstico de PCNSL. alta expressão de MYC, Bcl-2 e Bcl-6 no tecido tumoral pode indicar um mau prognóstico.
3. miRNA: A expressão anormal do miRNA foi encontrada em muitos tumores, incluindo doentes com leucemia e linfoma. MiRNAs também foram encontrados no líquido cefalorraquidiano. MiRNAs no líquido cefalorraquidiano têm uma estabilidade mais elevada do que as células e foi relatado que mir-21, mir-19Bl e mir92Al são significativamente mais elevados no líquido cefalorraquidiano de pacientes com PCNSL em comparação com a doença inflamatória do SNC ou outras perturbações neurológicas, e por isso podem ser usados como um diagnóstico diferencial.
Testes como a citopatologia do líquido cefalorraquidiano são uma das medidas complementares de diagnóstico da PCNSL. É necessária uma avaliação cuidadosa antes do exame, e deve ser exercida cautela nos doentes com pressão intracraniana aumentada; a punção lombar pode levar a complicações tais como a hérnia cerebral.
II. tratamento da PCNSL
Como o PCNSL é sensível tanto à quimioterapia como à radioterapia, é possível uma remissão completa por fases. No entanto, em comparação com outros linfomas, os resultados são ainda insatisfatórios. A eficácia do tratamento da PCNSL está actualmente a ser avaliada por estudos retrospectivos, estudos de casos e ensaios clínicos não controlados de fase II.
(i) Cirurgia
A remoção cirúrgica do tumor pode proporcionar um alívio temporário dos sintomas neurológicos, mas não é prognosticalmente benéfica. Actualmente, a natureza do tumor é clarificada por biopsia estereotáxica e análise neuropatológica em pacientes considerados como tendo PCNSL na imagem. Os medicamentos hormonais devem ser evitados antes da biopsia estereotáxica, uma vez que podem interferir com o diagnóstico histopatológico da PCNSL. No entanto, as hormonas podem ser administradas antes da biopsia para condições como a hipertensão intracraniana, que podem ser fatais.
(ii) Radioterapia
Nos anos 90, apenas a radioterapia cerebral completa (WBRT) foi utilizada como tratamento básico para pacientes com PCNSL, com taxas de remissão completas de 80-90%; contudo, mesmo com doses de irradiação até 60 Gy, quase todos os pacientes ainda recaíram, com uma sobrevida global mediana de apenas 12-16 meses, com 10-29% dos pacientes a atingirem uma sobrevida de 5 anos. Posteriormente, ensaios clínicos constataram que o tratamento com radioterapia cerebral completa seguida de dose elevada de metotrexato (HD-MTX) foi mais eficaz e de sobrevivência prolongada, com taxas de remissão completa de 69-87% e de sobrevivência sem progressão mediana (PFS) de 24-40 meses em pacientes tratados com a combinação de radioterapia e quimioterapia.
Contudo, o acompanhamento a longo prazo revelou danos neurológicos graves (por exemplo, demência) e morte em pacientes idosos tratados com a combinação de radioterapia e quimioterapia. Os resultados de um ensaio clínico aleatório fase III de 551 pacientes com PCNSL não mostraram diferença estatisticamente significativa na sobrevivência global após tratamento HD-MTX com ou sem administração de irradiação cerebral total (32,4 meses versus 37,1 meses, p=0,700).
(iii) Quimioterapia
A quimioterapia tem um papel importante no tratamento do PCNSL, no entanto, a presença da barreira hemato-cerebrospinal (BBB) no SNC limita a eficácia da quimioterapia. Em comparação com o linfoma periférico, o tratamento deve ser feito com: (i) doses relativamente altas; e (ii) medicamentos que possam atravessar o BBB. As drogas podem ser divididas em três grupos de acordo com a sua capacidade de atravessar o BBB: (1) drogas que mal atravessam o BBB e têm um efeito muito limitado, tais como as antraciclinas, vincristina e ciclofosfamida; (2) drogas que têm uma capacidade moderada de atravessar o BBB e podem ser utilizadas em doses elevadas para alcançar concentrações terapêuticas no SNC, tais como MTX e ara-C; (3) drogas que podem ser utilizadas em concentrações regulares para alcançar concentrações terapêuticas no SNC, tais como glicocorticóides e temozolomida. corticosteroides e temozolomida.
Os regimes CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona) são virtualmente ineficazes para PCNSL e a adição de regimes CHOP não melhora o prognóstico em comparação com HD-MTX apenas. Os doentes devem estar conscientes dos efeitos adversos hematológicos e de outras perturbações da função dos órgãos durante a quimioterapia de alta dose e ter as suas funções hepáticas e renais e os seus níveis séricos de desidrogenase láctica testados regularmente.
1. HD-MTX: HD-MTX é a base do tratamento da PCNSL. Alguns investigadores exploraram a eficácia de três doses diferentes de MTX: MTX 1g/m2 dado antes da WBRT, os pacientes tiveram uma taxa de sobrevivência global de 45%-50% a 3 anos; MTX 3,5g/m2 dado cada 2-3 semanas antes da WBRT, uma vez cada 3 semanas, mantido durante 2-4 ciclos, os pacientes em repouso tiveram uma taxa de sobrevivência global de 32 %-47%; MTX 8 g/m2 dado cada 2 semanas antes do WBRT, os pacientes tiveram uma taxa de sobrevivência global de 33%-35% aos 3 anos. Notavelmente, 45% dos pacientes no grupo MTX 8 g/m2 tiveram de ter a sua dose reduzida devido a uma depuração deficiente da creatinina, enquanto que quase nenhum paciente no grupo MTX 3,5 g/m2 necessitou de uma redução da dose. Portanto, em equilíbrio entre segurança e eficácia, o regime MTX 3,5 g/m2 é a melhor opção. A manutenção de concentrações eficazes de MTX no líquido cefalorraquidiano e nos tecidos tumorais é um dos factores prognósticos que melhoram o efeito terapêutico. Por esta razão, a administração intravenosa de MTX durante 4-6h é actualmente defendida, enquanto alguns investigadores defendem a manutenção de 3-4h de tempo de dosagem.
2. alta dose de Ara-C (HD-Ara-C): Alguns investigadores defendem a adição de HD-Ara-C ao MTX. um recente ensaio aleatório de 79 pacientes com PCNSL mostrou que quatro ciclos de HD-MTX (3,5g/m2) dados sozinhos ou com HD-Ara-C (2g/m2, duas vezes por dia, nos dias 2-3), seguidos de ambos O WBRT foi dado, com taxas de remissão completa de 18% e 46% (p=0,006) e taxas de sobrevivência global a 3 anos de 32% e 46% (p=0,070), respectivamente, indicando que a combinação de HD-Ara-C melhorou significativamente a sobrevivência dos pacientes com PCNSL. Vale a pena notar que a combinação de MTX e HD-Ara-C resultará num aumento dos efeitos adversos hematológicos, e deve-se ter o cuidado de prevenir complicações como infecções e hemorragias. Recomenda-se que o uso específico do medicamento seja ajustado de acordo com o estado e condições do paciente.
3. Rituximab: Como o PCNSL é predominantemente um tumor de células B, o rituximab pode ser eficaz. No entanto, como uma grande proteína, o rituximab é difícil de aceder ao CNS. Os investigadores alemães realizaram uma análise retrospectiva de 1
Uma análise retrospectiva de 222 pacientes mostrou que o rituximab combinado com o regime CHOP inibia a infiltração de células tumorais no SNC em pacientes com DLBCL. Feugier et al. trataram 30 pacientes com PCNSL com rituximab em combinação com HD-MTX e alcançaram uma taxa de remissão completa de 78% e uma taxa de sobrevivência global de 67% aos 2 anos. O papel exacto do rituximab no PCNSL é discutível.
4. outros agentes: glucocorticóides e outros agentes alquilantes com boa penetração do SNC, tais como temozolomida, isociclofosfamida, nitrosourea e mebendazol foram incorporados em regimes de quimioterapia combinada PCNSL. Os esteróides podem induzir apoptose em células B malignas e afectar o diagnóstico, pelo que devem ser evitados antes da biopsia e só devem ser utilizados se o doente tiver uma hérnia cerebral potencialmente fatal imediata. Também se deve ter o cuidado de prevenir a imunossupressão devido ao uso prolongado de esteróides. Temozolomida é um agente alquilante oral com um bom perfil de segurança e pode ser passado pelo BBB, tendo sido demonstrado que atinge uma taxa de remissão completa de 25% em pacientes com PCNSL recidivante/refractário. Os resultados mostraram uma taxa de remissão completa de 85%, uma taxa de remissão parcial de 15% e uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 77%, com efeitos adversos aceitáveis. A isociclofosfamida pode melhorar a taxa de remissão completa e inibir a progressão do tumor, mas tem uma elevada incidência de efeitos adversos e é particularmente imprópria para doentes idosos. A tiotipina pode ser utilizada em combinação com HD-MTX, HD-Ara-C, desoxorubicina e WBRT. Em ensaios clínicos de fase II, os pacientes tinham uma PFS mediana de 13 meses e uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 41%, mas alguns pacientes tiveram efeitos adversos graves e uma taxa de mortalidade relacionada com medicamentos de 10%. O mebendazol combinado com HD-MTX e vincristina é amplamente utilizado em regimes de quimioterapia combinada PCNSL, seguido por WBRT e HD-Ara-C, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 32% para os pacientes. A bis-cloroetilnitrosourea pode ser utilizada como parte de quimioterapia combinada ou como um pré-tratamento para transplante de células estaminais leucossómicas. Topotecan, um inibidor da topoisomerase II, tem uma boa biodisponibilidade do SNC tanto com temozolomida como no tratamento de PCNSL recaída/refractária, com uma taxa de remissão completa de 19% e uma taxa de sobrevivência global do paciente de 39% a 1 ano. Portanto, a temozolomida com topotecan é uma boa opção para PCNSL recaída/refractária. o tratamento da PCNSL continua a ser um desafio, com diferentes abordagens de tratamento em toda a região. as directrizes de 2013 da NCCN introduziram uma nova modificação no tratamento da PCNSL: aqueles com uma pontuação de Karnofsky status funcional (KPS) ≥40 recebem quimioterapia baseada em HD-MTX, baseada na resposta à doença resposta ao tratamento e ao estado geral do paciente para decidir se deve executar o WBRT, com a advertência de que o WBRT pode aumentar a neurotoxicidade, especialmente em pacientes mais velhos com >60 anos de idade.
A quimioterapia intra-ocular deve ser considerada se houver um aumento de células malignas no exame do líquido cefalorraquidiano ou resultados positivos na RM da coluna vertebral; se o exame ocular for positivo (por exemplo, uveíte maligna), deve ser considerada a radioterapia do cérebro inteiro ou a quimioterapia intra-ocular. Para aqueles com pontuação KPS <40 mesmo depois da terapia hormonal wbrt deve ser dada para ajudar a induzir a resposta ao tratamento, reduzir a incidência de cns e melhorar a qualidade de vida do paciente; se a punção lombar ou a ressonância vertebral for positiva, considerar a quimioterapia intratecal + radioterapia local da coluna vertebral. < p="">
Os pacientes com PCNSL cuja doença tenha progredido ou recaído após o tratamento devem ser considerados para quimioterapia adicional (sistémica ou intratecal), reirradiação ou terapia de suporte óptima, ou transplante sequencial de células estaminais hematopoiéticas de dose elevada.
III. Prognóstico da PCNSL
A idade e o estado físico são factores importantes que afectam o prognóstico dos pacientes com PCNSL. Os resultados de um estudo retrospectivo multicêntrico sugerem que cinco factores estão associados a um mau prognóstico: (i) idade > 60 anos; (ii) estado físico de 2-4 na escala do EasternCooperativeOncology Group (ECOG); (iii) aumento do soro (iii) aumento do lactato sérico desidrogenase; (iv) aumento dos níveis de proteína do líquido cefalorraquidiano; e (v) envolvimento profundo do parênquima cerebral. Foi também sugerido que apenas a idade e o estado físico são relevantes para determinar o prognóstico. Em termos de patomorfologia, a hiperplasia vascular sugere um mau prognóstico e a infiltração perivascular das células T nos vasos reactivos sugere um bom prognóstico.
Em resumo, a compreensão do PCNSL tem ficado atrás de outros sítios de linfoma devido à especificidade do sítio e à incidência relativamente baixa. Actualmente, a classificação do PCNSL baseia-se na Classificação de Tumores de Tecidos Hematopoiéticos e Linfóides da OMS de 2008, dos quais o DLBCL é o principal tipo. A RMN, PET-CT e outros exames de imagem têm um papel de diagnóstico preliminar, e a biopsia orientada é o principal meio para confirmar o diagnóstico.
De acordo com as directrizes NCCN de 2013 e literatura relacionada, HD-MTX e/ou HD-Ara-C é o tratamento primário para pacientes PCNSL, com radioterapia cerebral completa como uma opção complementar e de salvamento. É necessário acumular mais informação sobre transplante de células estaminais hematopoiéticas e terapia biologicamente orientada. Embora tenha havido muitos avanços no diagnóstico e tratamento da PCNSL, existem ainda muitos desafios, e no trabalho futuro, recomenda-se a colaboração multicêntrica para encontrar novos caminhos para o diagnóstico e tratamento da PCNSL.