O linfoma maligno é um tumor sólido que tem origem no tecido linfopoiético e pode começar nos gânglios linfáticos ou nos órgãos dos gânglios extra-línquicos. Linfoma maligno colorrectal é um linfoma extra-nodal e pode ser classificado como primário ou secundário. Linfoma maligno colorrectal secundário refere-se a linfoma de outros locais que invadem o colorectum e é uma manifestação de linfoma sistémico, que não será aqui discutido. O linfoma maligno colorrectal primário é um grupo de linfomas que tem origem no tecido linfo-linfocitário submucoso do colorectum e é classificado como um linfoma maligno primário do tracto gastrointestinal.
O linfoma maligno colorrectal primário caracteriza-se pela falta de sintomas específicos na fase inicial, dificuldade no diagnóstico pré-operatório e uma elevada taxa de diagnóstico clínico incorrecto, mas tem um melhor resultado e prognóstico, que é claramente diferente de outras malignidades colorrectais.
I. Epidemiologia e etiologia
(I) Epidemiologia
O PGIML é um tumor maligno não epitelial que pode ocorrer em qualquer idade, com uma idade máxima de 50-70 anos e uma idade média de 50-55 anos, e uma proporção de sexo masculino para feminino de 3:1. Embora o tracto gastrointestinal seja o local mais comum de linfoma extra-juncional, o PGIML ainda é clinicamente raro, representando apenas 1-4% dos tumores gastrointestinais e 5-10% dos linfomas malignos. É mais comum no estômago, representando 50-60%, seguido pelo intestino delgado, representando 30-40%, e pelo íleo e colorectum, representando 10%.
Os linfomas malignos originários do colorectum são muito menos comuns, representando apenas 0,06% de todos os tumores do cólon, 0,1% de todos os tumores do recto e 1-2% de todos os tumores malignos do colorectum. O linfoma maligno primário do colorectum ocorre no ceco, onde o tecido linfóide é abundante, especialmente em crianças, e em menor grau no recto. A região ileocecal representa 71,5% dos linfomas primários malignos colorrectais, o recto 16,9%, o cólon ascendente 6,2%, o cólon sigmóide e o ânus 1,5% cada, e o cólon descendente e o apêndice 0,7% cada.
(ii) Etiologia
As recentes investigações sugerem que o principal agente causador do linfoma maligno é a infecção por EBV, com base no seguinte.
(i) Os doentes com linfoma têm um título quase médio de anticorpos para o VCA/IgA sérico em segundo lugar apenas em relação àqueles com carcinoma nasofaríngeo;
Os títulos de anticorpos são baixos naqueles com baixo grau de malignidade e altos naqueles com linfoma derivado de células B, com títulos negativos de anticorpos à medida que a doença melhora e se estabiliza;
(3) Se os títulos de anticorpos continuarem a cair, a doença é susceptível de se deteriorar.
O título de anticorpos volta a subir quando ocorre uma recaída;
(5) A maioria dos casos de linfoma concentra-se nos meses chuvosos de Primavera e Verão, e a infecção por EBV está associada à humidade sazonal.
Outros factores envolvidos no desenvolvimento do linfoma são.
①Immune depressão: Quando a função imunitária está deprimida, a infecção por EBV latente (onde o vírus sobrevive em quiescência) é transformada em infecção activa, o que pode desencadear linfoma maligno.
②Genetic factores: Alguns estudos confirmaram que a linfocitose, uma eliminação do factor genético no cromossoma X, etc., pode fazer com que as defesas imunitárias do corpo contra o EBV sejam incompletas e levar à infecção activa pelo EBV, o que por sua vez induz uma proliferação ilimitada de linfócitos B. Em doentes imunocomprometidos primários, os linfócitos B são particularmente reactivos ao EBV, o que é suficiente para induzir um linfoma maligno. Além disso, o carcinoma nasofaríngeo associado ao EBV é mais frequentemente visto no sul da China e o linfoma de Burkitt é mais frequentemente visto nos Roofians africanos, ambos sugerindo uma correlação entre os seus factores genéticos e o cancro induzido pelo EBV.
(iii) Factores ambientais: Está bem estabelecido que a incidência de linfoma maligno é elevada em áreas com grave contaminação radioactiva. Sugere-se que os materiais radioactivos deprimem a imunidade, causando infecção activa por EBV e linfoma maligno.
④ Uma higiene ambiental deficiente e uma densidade populacional demasiado elevada são propícias à propagação de epidemias de EBV e ao desenvolvimento de linfoma maligno.
II. Patologia
(I) Características patológicas
Em comparação com tumores malignos de outros tecidos do corpo humano, a característica mais notável do linfoma é a sua diversidade ou heterogeneidade, que se manifesta principalmente da seguinte forma.
(1) Os tecidos linfóides estão amplamente distribuídos, e o linfoma é também uma doença sistémica. Para além dos gânglios linfáticos, o linfoma também pode ser encontrado em vários órgãos e/ou tecidos em todo o corpo, o que determina a importância de um estadiamento clínico preciso.
A variedade dos tipos de linfócitos significa que existem muitos tipos diferentes de linfoma. Existem actualmente dois tipos principais de linfoma: a doença de Hodgkin (HD) e o linfoma não-Hodgkin (NHL). Existem 4-6 tipos histológicos de HD e mais de 20 tipos de NHL, alguns dos quais são malignos de baixo grau e alguns são altamente malignos. Existem diferenças significativas no tratamento e no prognóstico.
(3) Os linfócitos são células imunologicamente activas e a resposta imunitária do corpo envolve linfócitos, enquanto que em termos de morfologia celular, os linfócitos imunorreactivos (linfócitos activados) são semelhantes aos linfócitos neoplásicos, tornando assim muito difícil a diferenciação entre tumor e não tumor (linfoproliferativo), resultando na situação actual de elevada taxa de diagnóstico incorrecto. O diagnóstico patológico do linfoma é ainda a área mais mal diagnosticada de todas as patologias tumorais.
(ii) Encenação patológica
A encenação patológica do linfoma sempre foi um desafio, e ainda não foi obtida uma classificação ideal aceite. Desde os anos 70, a proliferação de anticorpos monoclonais aos linfócitos e a aplicação de técnicas genéticas recombinantes desde os anos 80 levaram a uma classificação de linfomas em constante mudança e actualização. Muitos centros médicos no estrangeiro têm os seus próprios esquemas de classificação, mas na literatura, a formulação de trabalho é a principal utilizada nos EUA e a classificação de Kiel na Europa.
Na China, foram realizadas oito reuniões académicas nacionais sobre linfoma em pouco mais de 10 anos, e foram desenvolvidos esquemas de classificação correspondentes, entre os quais a classificação de Xangai (1982) e a classificação de Chengdu (1985) tiveram alguma influência, mas nenhuma delas foi plenamente aplicada na prática diária. Só em Abril de 1993 é que um total de 19 especialistas em linfomas dos EUA (7), Reino Unido (3), Alemanha, Itália (2 cada), França, Dinamarca, Espanha, Bélgica e Hong Kong (1 cada) se reuniram em Berlim e acordaram num novo esquema de classificação, chamado de classificação REAL, que está actualmente a ser promovido.
A OMS publicou uma nova classificação em 1998 que é essencialmente a mesma que a classificação REAL.
Classificação patológica REAL do linfoma
Manifestações clínicas e encenações
(I) Manifestações clínicas
O linfoma maligno primário do colorectum carece das manifestações clínicas características. As principais manifestações clínicas são dores abdominais, perda de peso significativa e inchaço abdominal. A dor abdominal é causada pela compressão do plexo nervoso na parede colorrectal pelo linfoma, a massa abdominal é causada pelo rápido crescimento do tecido linfóide tumoral, e a perda de peso significativa é causada pelo rápido crescimento e consumo do tumor maligno. Outras manifestações incluem sangue nas fezes devido a necrose e perda de tecido causado pelo tumor no cólon, bem como diarreia, distensão abdominal, obstrução intestinal parcial e sintomas não específicos, tais como intussuscepção.
(II) Testes complementares
1, colonoscopia por fibra óptica; a colonoscopia por fibra óptica é o principal método de diagnóstico desta doença, taxa endoscópica positiva de até 50%-80%, as características morfológicas das lesões endoscópicas manifestam-se principalmente em três tipos: ① tipo difuso: lesões.
① tipo difuso: a lesão é marcadamente espessa e endurecida na parede intestinal, perdendo o seu brilho normal, as pregas mucosas são hipertróficas como um giro cerebral ou de forma irregular, também difusa granular ou nódulo agrupado alto e baixo, frequentemente acompanhada de erosão ou mesmo ulceração superficial, estreitamento da luz intestinal, inflação e expansão restritas, a lesão envolve frequentemente uma longa secção do canal intestinal;
(ii) Tipo pólipo: massas do tipo pólipo com uma base ampla, superfície rugosa e irregular, podem ser acompanhadas de erosões e úlceras superficiais;
(iii) Tipo ulceroso: úlceras grandes e profundas com características malignas, tais como um dique circunferencial irregular, levantado em redor da úlcera, rodeado por dobras gigantes ou pregas de mucosa tipo giro cerebral, etc.; também podem parecer ser úlceras múltiplas benignas.
Há também deficiências no diagnóstico do linfoma colorrectal por colonoscopia.
(1) Os linfomas intestinais são mais susceptíveis de serem encontrados no íleo terminal e na região ileocecal, e existe um grande ponto cego na colonoscopia.
Alguns pacientes com linfoma colorrectal têm massas intestinais lisas sem protusões óbvias e erosões e necroses da mucosa, e a colonoscopia mostra alterações semelhantes a inflamações, o que dificulta a confirmação do diagnóstico.
Embora existam certas características histológicas do linfoma maligno intestinal, tais como heterogeneidade de histiócitos e linfócitos, imagens de divisão nuclear patológica e destruição da estrutura do tecido, o diagnóstico não é muitas vezes confirmado devido à amostragem superficial, massas de tecido demasiado pequenas e extrusão durante o pinçamento do tecido. Por conseguinte, a taxa de confirmação da biopsia local sob colonoscopia é baixa, apenas cerca de 60%.
O ultra-som tem uma sensibilidade elevada no exame do linfoma intestinal, e o sonograma do linfoma também tem certas características, que podem fornecer referência para o diagnóstico clínico e tratamento, e é um melhor método de exame auxiliar. O linfoma intestinal de tipo massa tem certas características na ultra-sonografia.
(i) O tumor é grande, longo e de forma oval, e o tumor espalha-se ao longo do longo eixo do intestino.
② Porque o linfoma parte dos folículos linfóides na submucosa, infiltra-se na camada mucosa para dentro e atinge a camada muscular para fora, fazendo muitas vezes desaparecer as pregas mucosas e tornar-se plano. A mucosa da cavidade intestinal no local da lesão mostra-se mais claramente e o gás interno é finamente rosqueado e mais plano. O linfoma é menos perturbador para a mucosa do que o adenocarcinoma. No caso de uma pequena quantidade de fluido na cavidade intestinal, há alterações do tipo hidronefrose. A camada de membrana plasmática aparece como uma faixa lisa e forte de luz.
(3) A massa é menos ecogénica do que o adenocarcinoma, com uma banda ligeiramente hiperecóica, e pode parecer estar intestinalmente encapsulada, e tem havido relatos de linfomas a serem mal diagnosticados como encapsulamento intestinal.
O linfoma não-Hodgkin é um tumor medular e, portanto, tem um fornecimento de sangue rico, com um fluxo de sangue longo, espesso e colorido, frequentemente visível no ultra-som. O estudo de Pavlick no estrangeiro sugere que a endoscopia por ultra-sons é importante para estimar a profundidade da infiltração tumoral e diferenciar entre gânglios linfáticos benignos e malignos.
O exame do enema de bário do linfoma maligno colorrectal pode mostrar múltiplos bulges submucosais, grandes defeitos de enchimento ou parede intestinal rígida sem luz intestinal estreita ou ligeiramente estreita e mucosa intacta, o que não é fácil de confirmar o diagnóstico.
A dupla imagem ar-bário pode apresentar-se em quatro tipos.
①Infiltrative: parede de lúmen espesso, lúmen ligeiramente estreitado, peristaltismo ainda pode passar sob fluoroscopia, as pregas mucosas são espessas, tortuosas e desorganizadas (pregas gigantes).
(ii) Tipo de massa: uma massa elevada com bordas afiadas, de forma irregular e lesões grandes, na sua maioria até 5-10 cm de diâmetro.
(iii) Tipo ulcerado: úlceras intraluminal, que aparecem como defeitos de preenchimento no lúmen colorrectal com bordas lisas e podem ter nichos irregulares dentro delas.
(iv) Tipo polipo: múltiplas sombras translúcidas redondas, de tamanho variável e que se assemelham a seixos.
A superioridade da TC abdominal é que não só pode mostrar claramente a morfologia do linfoma na área ileocecal, mas também clarificar a extensão do envolvimento do tumor e mostrar a invasão das estruturas em redor da lesão e metástases dos gânglios linfáticos que não podem ser observadas pelo exame bário.A TC é superior para mostrar a invasão dos gânglios linfáticos em redor da lesão na área ileocecal, do tracto, do omento e dos gânglios linfáticos junto aos grandes vasos retroperitoneais.
As características morfológicas das lesões na TC estão divididas em quatro categorias.
(1) Tipo nodular múltiplo: um espessamento limitado da parede do intestino delgado com um contorno liso da parede exterior;
(2) infiltrados intramurais: sobretudo espessamento da parede intestinal grande.
(3) Envolvimento mesentérico com massas extraluminais: gânglios linfáticos mesentéricos aumentados sob a forma de massas;
(4) Tipo de massa: bordas bem definidas, superfície lisa da membrana plasmática, estreitamento óbvio do lúmen mas sem obstrução completa.
A imuno-histoquímica desempenha um papel importante no diagnóstico e na tipagem celular do linfoma, o que ajuda a diferenciá-lo da hiperplasia linfocítica reactiva.
6.Gene diagnóstico de linfoma; Com o desenvolvimento da biologia molecular nos últimos anos, a investigação descobriu que existem muitas variantes genéticas no linfoma, que são significativas para o seu diagnóstico e detecção de pequenas lesões residuais.
Por exemplo, cerca de 90% dos linfomas foliculares têm uma translocação cromossómica t(14;18)(q32;q21), produzindo um gene de fusão bcl-2 IgH. Os genes de fusão gerados pelas translocações cromossómicas reflectem o mecanismo molecular da patogénese do linfoma e são de importância diagnóstica em alguns casos difíceis e são também alvo de loci para tratamento futuro.
(ii) Imunoglobulina (Ig) e receptor de células T (TCR) rearranjos genéticos. Cada paciente com linfoma tem uma sequência específica de rearranjo genético, que pode ser detectada por reacção em cadeia da polimerase (PCR) nas fases iniciais da doença para facilitar o diagnóstico, e por sondas específicas em remissão para detectar pequenas lesões residuais, por exemplo. Este método pode ser utilizado não só para diagnóstico clínico e estadiamento, mas também para diagnóstico subclínico e subpatológico, com uma taxa de confirmação de até 87,1%. Embora o diagnóstico genético do linfoma tenha feito grandes progressos nos últimos anos, existem ainda muitos problemas e este é ainda um assunto a ser investigado no futuro.
(iii) Encenação clínica
De acordo com o esquema de estadiamento clínico desenvolvido na reunião AnnArbor em 1970, o linfoma extra-nodal pode ser classificado clinicamente em quatro fases, nomeadamente a fase IE: a lesão invade apenas um único órgão que não os gânglios linfáticos. Fase IIE: A lesão está confinada a outros órgãos que não gânglios linfáticos e a mais de um gânglio linfático regional ipsilateral ao diafragma. Fase IIIE: Envolvimento de um órgão que não os gânglios linfáticos mais envolvimento de gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma.
Fase IVE: A lesão invadiu múltiplos gânglios linfáticos e outras áreas além dos gânglios linfáticos, tais como os pulmões, o fígado e a medula óssea. A maioria dos estudiosos acredita agora que para o linfoma colorrectal primário é mais apropriado utilizar o sistema de estadiamento de Blackledge específico para o linfoma gastrointestinal primário para o estadiamento. A encenação específica e a sua comparação com outros métodos de encenação são descritas no Quadro 28-2.
Encenação do linfoma
Os casos crónicos apresentam-se frequentemente com dor abdominal crónica, diarreia, febre prolongada e perda de peso, ou com uma massa abdominal. Casos agudos presentes com dor abdominal grave, uma massa abdominal palpável, ou diarreia ou sangue nas fezes. Em casos crónicos, há um historial de dor abdominal prolongada, diarreia, febre, perda de peso, obstrução intestinal aguda súbita, peritonite ou sangue maciço nas fezes.
IV. Diagnóstico e diagnóstico diferencial
(i) Critérios de diagnóstico
Como sugerido por Dawson et al, os critérios de diagnóstico do linfoma maligno colorrectal primário são.
(1) Nenhum aumento patológico dos gânglios linfáticos superficiais em todo o corpo, mesmo que aumentado mas patologicamente não confirmado como linfoma maligno;
(2) Contagem normal de leucócitos do sangue periférico sem a presença de leucócitos ingénuos;
(3) Nenhum aumento dos gânglios linfáticos mediastinais na radiografia do tórax ou no exame CT;
(4) Nenhuma lesão para além de gânglios linfáticos aumentados na parede colorrectal e na área de drenagem amarrada durante a cirurgia;
(5) Nenhum envolvimento do fígado ou do baço;
(6) A patologia pós-operatória confirmou o linfoma maligno.
O linfoma maligno colorrectal é muito facilmente mal diagnosticado na prática clínica, e as razões para este diagnóstico errado são analisadas como se segue.
(1) a baixa incidência da doença ;
(ii) Ausência de sinais e sintomas clínicos específicos;
(3) A imagem gastrintestinal e os sinais endoscópicos de fibras ópticas são semelhantes aos do cancro colorrectal;
(iv) baixa taxa de biopsia endoscópica e patológica positiva. As lesões linfoma localizam-se na submucosa e invadem a mucosa numa fase posterior. É difícil confirmar o diagnóstico através de biopsia, e a taxa de confirmação não pode ser comparada com a do cancro gástrico e colorrectal, e pode também ser mal diagnosticada como adenocarcinoma hipofractor; os médicos receptores não sabem o suficiente sobre a doença, carecem de análises meticulosas e confiam excessivamente em exames especiais; os patologistas estão satisfeitos com a diferenciação das lesões benignas e malignas e carecem de vigilância para a doença.
A fim de evitar diagnósticos errados, os clínicos devem prestar atenção aos seguintes aspectos no seu trabalho.
① Familiaridade com as características clínicas, características de raios X e características endoscópicas da doença;
②Master a biopsia correcta e o diagnóstico patológico. O linfoma maligno depende principalmente do diagnóstico patológico, e as amostras devem ser colhidas em várias direcções e repetidamente na mesma área até à submucosa, geralmente 5-8 amostras são colhidas na borda da úlcera;
(iii) Se o diagnóstico ainda não estiver claro após exame de rotina, deve ser realizada uma autópsia o mais cedo possível;
(iv) Nos casos em que a doença é suspeita mas não confirmada por microscopia ligeira, a imuno-histoquímica e a microscopia electrónica devem também ser realizadas para a diferenciar de carcinoma indiferenciado, pseudolinfoma, úlceras e inflamação. Em conclusão, para evitar diagnósticos errados, é importante prestar atenção à existência desta doença e estar familiarizado com as suas características clínicas, e melhorar a compreensão desta doença em conjunto com o raio-X e a endoscopia.
(II) Diagnóstico diferencial
O linfoma maligno do colorectum é um tumor mesenquimal que ocorre na parede colorrectal, e por isso precisa de ser clinicamente diferenciado de numerosos tumores mesenquimais que também têm origem na parede intestinal, bem como de tumores abdominais que têm origem na parede intestinal e/ou invadem a parede intestinal.
1. cancro colorrectal; pode ser diferenciado do seguinte.
Mesmo que a parede do tracto gastrointestinal seja muito espessa, ainda mantém um certo grau de expansão e suavidade. A observação cuidadosa das diferentes fases simultâneas após a varredura e o melhoramento pode revelar certas alterações na morfologia da parede colorrectal, e claro que o exame de refeição de bário é mais intuitivo e óbvio;
(2) As lesões do linfoma têm bordas mais suaves e claras e aparecem frequentemente como espessamento extensivo da parede do canal GI ou grandes massas GI sem invasão ou com invasão insignificante nas proximidades. O cancro colorrectal, por outro lado, tem, na sua maioria, as bordas embaçadas, com rebarbas, perda da camada de gordura ou aumento da densidade;
O linfoma maligno colorrectal raramente causa o estreitamento do lúmen do tracto gastrointestinal ou o grau de estreitamento é suave, mesmo que o tumor seja enorme, não obstrui completamente o lúmen, por vezes o tumor destrói os nervos da camada muscular da parede do tracto, mas leva à expansão do lúmen; enquanto que os cancros do lado esquerdo do cólon e rectal levam frequentemente ao estreitamento do lúmen e os sintomas de obstrução são frequentemente mais graves;
Quando a metástase dos gânglios linfáticos distantes ocorre no cancro colorrectal, a maioria deles já tem metástase hepática, enquanto a infiltração do linfoma no fígado se manifesta principalmente como alargamento difuso com densidade mais uniforme, e raramente aparece como lesões nodais únicas ou múltiplas (sobretudo observadas no linfoma primário do fígado).
2.Lymphatic hiperplasia reactiva dos tecidos Ambos podem ser vistos como folículos reactivos sob microscopia ligeira, mas na hiperplasia reactiva dos tecidos linfáticos o centro de crescimento é rodeado por linfócitos de revestimento, com mais infiltração de células plasmáticas entre folículos, diversidade de células proliferantes, nenhuma heterogeneidade de linfócitos, e imunohistoquímica policlonal.
3.Small carcinoma celular do recto; as células do linfoma estão na sua maioria difusamente distribuídas, e depois de invadirem o músculo liso, as células tumorais crescem ao longo da fenda do músculo liso para formar imagens tipo carpete onduladas ou bordadas, enquanto que o carcinoma celular pequeno do recto tem fenómeno de nidificação ou estrutura tipo órgão, a necrose regional pode ser vista no meio do ninho, muitas vezes com infiltração vascular e metástase local precoce dos gânglios linfáticos.
4. os tumores mesenquimais colorrectais são ambos tumores mesenquimais originários da parede colorrectal, e ambos mostram manifestações clínicas semelhantes tais como dor abdominal e massas abdominais. A diferenciação entre os dois é baseada na histologia e na imunohistoquímica. Os tumores mesenquimais têm a forma característica de fuso e/ou células tumorais epiteliais, e a imunohistoquímica é positiva para CD117 e/ou CD34.
5. abscesso apendiceal; causado pela perfuração do apêndice, a lesão é adjacente ao ceco e ao fim do íleo, e a TC mostra uma sombra irregular ou maciça nesta área, muitas vezes com as margens embaçadas. Por vezes, o ceco e o fim do íleo são vistos como alterados pelo empurrão.
6, doença de Crohn Prevalente no fim do íleo, intestino delgado, cólon pode desenvolver-se ao mesmo tempo. A parede intestinal afectada é espessada e o lúmen intestinal é estreitado, com uma distribuição multi-segmentária e saltitante. A patologia caracteriza-se por uma ulceração em forma de fissura e inflamação granulomatosa da parede intestinal.
A TC mostra vários graus de hipertrofia da parede intestinal na região ileocecal e irregularidade das margens da parede intestinal quando o íleo terminal está envolvido. O linfoma é um espessamento difuso ou limitado de um segmento longo da parede intestinal e é mais susceptível de causar intussuscepção.
V. Tratamento
O linfoma é uma doença que se propaga facilmente por todo o corpo porque os focos cancerígenos são distribuídos de forma focalizada e as células tumorais podem entrar na corrente sanguínea através do ducto torácico, pelo que a maioria dos autores acredita que o tratamento mais razoável para o linfoma maligno colorrectal é uma combinação de procedimentos cirúrgicos. Para lesões limitadas, a cirurgia radical pode ser realizada para remover o foco primário e os gânglios linfáticos regionais, seguida de radioterapia.
Para lesões extensas, pode ser realizada uma ressecção paliativa, não só para remover o tumor principal mas também para prevenir e aliviar complicações, seguida de radioterapia e/ou quimioterapia. A recente introdução do fármaco molecular Meroval para linfomas CD20 positivos trouxe uma nova fase no tratamento do linfoma.
A capacidade de remover cirurgicamente a lesão não é apenas um determinante importante da sobrevivência, mas a quimioterapia e/ou radioterapia pós-operatória pode também melhorar significativamente o resultado da doença, bem como fornecer um diagnóstico claro e um estadiamento preciso da lesão, o que pode fornecer uma base para um plano de tratamento racional.
Estão disponíveis as seguintes opções de tratamento.
①Surgery + quimioterapia e radioterapia pós-operatória: adequado para doentes das fases I e II com pequenos tumores localizados.
② Quimioterapia pré-operatória + cirurgia + quimioterapia e radioterapia pós-operatória: para pacientes com fase clínica III e IV ou com grandes tumores locais e dificuldades na remoção cirúrgica do tumor, bem como aqueles cujo tumor não foi removido durante a primeira cirurgia, devem ser administrados primeiro 2-4 cursos de quimioterapia, seguidos, se possível, da remoção radical do tumor primário, seguida de quimioterapia de consolidação e radioterapia adjuvante após a cirurgia. Para tumores não previsíveis, a cirurgia de “descarga de carga” deve ser realizada, se possível, e anéis de prata devem ser colocados no local do tumor residual ou suspeita de tumor residual, seguidos de quimioterapia e radioterapia.
(iii) Quimioterapia apenas: para aqueles com doença avançada ou para aqueles que não podem tolerar cirurgia, e pode ser suplementada com radioterapia, conforme apropriado.
(i) Cirurgia
Como o linfoma intestinal se infiltra e se espalha frequentemente sob a mucosa ao longo do seu longo eixo, o limite circundante é frequentemente menos óbvio do que o do cancro do intestino, enquanto as lesões multicêntricas também não são incomuns, pelo que o procedimento cirúrgico pode ser realizado de acordo com os requisitos do cancro colorrectal, que inclui a excisão local, a excisão radical e a cirurgia paliativa. As lesões da fase inicial (fase I) não infiltram toda a parede intestinal e não existem metástases linfonodais regionais ou metástases distantes, pelo que a excisão local pode ser curativa.
Lesões progressivas (fases II e III) sem metástases distantes requerem cirurgia radical, tais como hemicolectomia direita e cirurgia de Dixon. Nas lesões avançadas (fase IV), as metástases distantes já estão presentes e perde-se a oportunidade de uma cirurgia radical. Para cirurgias de emergência devido a perfuração intestinal ou obstrução intestinal, devem ser escolhidas diferentes opções cirúrgicas dependendo do estado geral do paciente, da contaminação da cavidade abdominal e da extensão da lesão, incluindo ressecção radical com anastomose de primeira fase, anastomose de segunda fase, cirurgia de Hoffman, enterostomia, etc.
Intraoperatoriamente, a cavidade intestinal deve ser aberta para verificar a existência de lesões múltiplas, e deve ser dada atenção ao tumor residual nas margens, de preferência por secção congelada intra-operatória para evitar o tumor residual, e aos gânglios linfáticos regionais. Um ponto a salientar é que o tumor por vezes tem aderências infiltrativas e a ressecção deve ser tão radical quanto possível.
(ii) Radioterapia
A radioterapia é também uma das medidas de tratamento adjuvante após cirurgia para linfoma maligno colorrectal. As principais indicações para a radioterapia são: após cirurgia radical para tumores que invadiram a superfície da membrana plasmática ou metástases nos gânglios linfáticos, a radioterapia pode ser suplementada; para casos com lesões multicêntricas ou infiltração directa de órgãos circundantes para ressecção radical; após várias cirurgias paliativas; e para recidivas locais pós-operatórias. Em geral, a quantidade total de radioterapia é de 4500 cGy, se ainda houver células tumorais, então 500-1000 cGy adicionais por semana; para aqueles que não foram submetidos a cirurgia, a radioterapia durante 6-8 semanas é de 4500-5000 cGy. No entanto, com uma única radioterapia, a maioria deles recairá em breve e a quimioterapia deve ser administrada ao mesmo tempo.
(iii) Quimioterapia
A quimioterapia é um tratamento adjuvante essencial após cirurgia para o linfoma maligno colorrectal, especialmente para pacientes submetidos a cirurgia paliativa. Os regimes combinados de quimioterapia, incluindo as antraciclinas, são muito importantes no tratamento dos linfomas intra e extra-nodais. Existem muitos regimes de quimioterapia clínica, e o regime CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona) e o regime CPMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, prednisona) são geralmente utilizados na China, com uma eficiência global de 95,8%.
Dois pontos devem ser notados no tratamento do linfoma maligno do colorectum.
① O linfoma maligno colorrectal tem tendência a ser múltiplo primário. Portanto, a colonoscopia pré-operatória deve ser abrangente e meticulosa, e os cirurgiões intra-operatórios devem apalpar cuidadosamente todo o tracto digestivo para evitar a ausência de outras lesões primárias.
②Watch para complicações da radioterapia: A radioterapia pode causar necrose maciça de células tumorais, levando a uma rápida ruptura e desprendimento do tumor, o que pode causar o risco de hemorragia e perfuração do intestino. Além disso, a rápida destruição de células tumorais pode causar hiperuricemia e uremia. Portanto, quando a quimioterapia é administrada ao tumor primário, devem ser seleccionados regimes de quimioterapia e doses de medicamentos apropriados, e a urina deve ser alcalinizada e o débito urinário deve ser monitorizado de perto para prevenir a uremia causada pela hiperuricemia.
A radioterapia para tumores primários deve ser administrada com precaução. A radioterapia é geralmente usada como adjuvante de irradiação para aqueles com fraca eficácia quimioterápica, e deve prestar-se atenção a uma dieta pobre em resíduos ou sem resíduos durante a radioterapia para manter o intestino aberto para evitar sangramento intestinal e perfuração.
(iv) Tratamento com melphalan
O Meroval é um anticorpo monoclonal anti-CD20 monoclonal geneticamente modificado para ratos humanos. A região variável é derivada do rato e liga especificamente a célula B CD20. a região constante é o segmento k humano e IgG1Fc humano, que é sinérgico com células activadas humanas e pode estar associado a reacções raras de resistência do hospedeiro. O mecanismo de eliminação de linfócitos B por melphalan é multifacetado e pode mobilizar células imunoreativas hospedeiras através do segmento Fc.
Os mecanismos específicos incluem.
(i) CD20 ligante: CD20 é expresso em células normais, neoplásicas pré-B, células B maduras, mas não em células estaminais hematopoiéticas, células plasmáticas e outras células hematopoiéticas e é expresso em mais de 90% dos linfomas das células B. Adequado para terapia orientada, uma vez que não é mascarado ou modificado. As quimeras monoclonais têm uma função mediadora do efeito hospedeiro mais potente e uma imunogenicidade inferior aos anticorpos murinos.
(ii) Indução de efeitos citotóxicos mediados por anticorpos e efeitos citotóxicos mediados por complementos: verificou-se que a morte celular mediada por complementos induzida pelo melphalan ocorreu in vitro através de mecanismos independentes de caspas, incluindo a reprodução de espécies reactivas de oxigénio (ROS).
(iii) Indução de apoptose (morte programada): anticorpo monoclonal anti-CD20 induz directamente a apoptose e modula o mecanismo da apoptose induzida por quimioterapia. Além disso, a sua actividade é independente do ciclo celular e resensibiliza os linfócitos quimio-resistentes.
O Meroval foi aprovado pela primeira vez nos EUA em 1997 para o tratamento de NHL de baixa qualidade maligna ou folicular, recidiva ou recalcitrante CD20-positivo de célula B e foi aprovado em todos os países europeus em 1998 para o tratamento de NHL de fase III/IV, folicular, quimio-resistente ou recidiva (maior ou igual a 2 recidivas). A dose era de 375 mg/m2 uma vez por semana durante 4 semanas, com repetição da dose a 6 meses para até 4 cursos em doentes com doença estável.
A taxa de sucesso foi de 65%, com 27% em remissão completa. Espera-se que a terapia combinada com a interleucina-12 (IL-12), o factor estimulante das colónias de granulócitos (G-CSF), interferão alfa-2a, CHOP e radioterapia/radioimunoterapia melhore os resultados.
A maioria dos efeitos secundários causados pelo melphalan são sintomas relacionados com a injecção. A maioria das vezes são vistas com a primeira injecção e são sobretudo reacções de infusão causadas pela droga injectada. As reacções ocorrem 30 minutos a 2 horas após a primeira infusão e diminuem com múltiplas infusões. Os efeitos secundários mais graves incluem reacções alérgicas tais como hipotensão, broncoespasmo e angioedema em alguns casos e arritmias cardíacas e angina em doentes com antecedentes de doença cardíaca. Estudos demonstraram que o mecanismo dos principais efeitos secundários do melphalan pode estar relacionado com a activação rápida do complemento, linfocitólise e a libertação de TNF-α.
O prognóstico do linfoma maligno do colorectum está relacionado com a classificação do tumor, a extensão da infiltração, a presença ou ausência de metástases, a possibilidade de ressecção e se a radioterapia ou quimioterapia é administrada após a cirurgia. O prognóstico é pobre para aqueles com invasão tumoral extensa, invasão de ambos os gânglios linfáticos mesentéricos ou linfomas supra-diafragmáticos, incapacidade de ressecção radical e não utilização de tratamento abrangente após a cirurgia. A taxa de sobrevivência de 5 anos para o linfoma maligno do colorectum em geral é de cerca de 39%, enquanto as taxas de sobrevivência de 5 anos e 10 anos para a ressecção cirúrgica seguida de quimioterapia e/ou radioterapia são de 67% e 61% respectivamente.