O prognóstico é que o linfoma é uma das malignidades comuns na China. As taxas de sobrevivência dos doentes com linfoma melhoraram consideravelmente, uma vez que são mais sensíveis tanto à radioterapia como à quimioterapia. A tomografia computorizada por emissão de fotões simples (SPECT, também conhecida como SPECT/PET) é amplamente utilizada em oncologia clínica, utilizando o 18F-fluorodeoxiglicose (18F-FDG) como agente de imagem positrónica, e é uma técnica de imagem funcional a nível molecular. SPECT/PET é mais sensível, precisa e abrangente do que o ultra-som convencional, a TC e a RM, e tem demonstrado a sua superioridade sobre os métodos convencionais de imagem na determinação da eficácia do linfoma, orientando o tratamento e estimando o prognóstico, e tem recebido uma atenção crescente. Neste documento, revimos 83 exames SPECT/PET em 70 pacientes com linfoma no nosso hospital para analisar o seu papel na avaliação da eficácia dos pacientes com linfoma na fase inicial do tratamento e após o tratamento.
Materiais e métodos
1. dados clínicos
De Maio de 1998 a Novembro de 2008, um total de 83 exames SPECT/PET foram realizados em 70 pacientes com linfoma confirmado por cirurgia ou biopsia perfurante histopatológica no nosso hospital. Os pacientes eram 38 homens e 32 mulheres, com uma idade média de 49 (17-81) anos. Havia 57 pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL) e 13 pacientes com linfoma de Hodgkin (HL). Houve 11 casos de Ann Arbor fase I-II e 59 casos de fase III-IV antes do tratamento; 46 casos no grupo A e 24 casos no grupo B.
2. métodos
A imagem metabólica foi realizada com VertexPlusEPIC MCD/AC SPECT/PET de ADAC, EUA. 18F-FDG foi fornecido pelo Instituto de Ciências Nucleares da Academia Chinesa de Energia Atómica, e foi radiochemicamente puro >95%. 18F-FDG foi injectado com glicemia em jejum <7,9 mmol/L durante pelo menos 4 horas antes da injecção. Descansar tranquilamente durante 15 minutos antes da injecção do agente de imagem. Após a injecção intravenosa de 18F-FDG 129,5 a 168,5 Mbq, descansar durante 1 hora, urinar e depois realizar a aquisição de imagens. Aquisição SPECT/PET para imagens, cada aquisição de cama inclui tanto a aquisição de emissões como a aquisição de transmissão. As camas foram sobrepostas em 30% a 50%. As imagens foram processadas e reconstruídas em 2 iterações e foram obtidas imagens de atenuação corrigida (AC) e não corrigida (NOAC), mostrando imagens transversais, sagitais, coronais e estereoscópicas 3D.
3. julgamento dos resultados dos exames
Os resultados são analisados qualitativa e quantitativamente. A análise qualitativa, também conhecida como inspecção visual, significa que todas as imagens, incluindo filmes de raios X, reconstruções estereoscópicas por computador em 2D e 3D, são revistas simultaneamente por pelo menos dois médicos de medicina nuclear experientes para determinar se há uma absorção anormal de 18F-FDG. Um aumento anormal da captação de 18F-FDG fora das áreas normais (cérebro, coração, tracto gastrointestinal, rins, bexiga, etc.) é considerado como uma lesão maligna. A análise quantitativa, também conhecida como método do rácio, refere-se ao cálculo do rácio entre a contagem da radioactividade do tumor e a do tecido normal (T/NT). Por outras palavras, na imagem 18F-FDG processada, é utilizada uma técnica informatizada de região de interesse (ROI) para delinear o ROI no local da lesão suspeita de tumor e no local correspondente ou adjacente do tecido normal do lado oposto, e para calcular a relação de absorção (T/NT) do tecido suspeito de tumor para o seu tecido normal oposto ou adjacente (fundo). O T/NTR2.0 é considerado como lesão maligna.
4. critérios de diagnóstico e encenação
O diagnóstico patológico de todos os pacientes foi feito pelo Departamento de Patologia do Primeiro Hospital da Universidade de Pequim de acordo com os critérios da OMS 2001 para o diagnóstico do linfoma hematológico. A encenação clínica baseou-se nos critérios de encenação de Ann Arbor.
5. critérios de avaliação da eficácia
A sobrevivência sem progressão (PFS) e a sobrevivência global (SO) foram utilizadas como indicadores de acompanhamento para avaliar a eficácia do tratamento, com PFS definido como o tempo desde o diagnóstico até à progressão da doença, recaída ou morte relacionada com a doença, e SO definido como o tempo desde o diagnóstico até à morte relacionada com a doença.
6. métodos estatísticos
O software SPSS 13.0 foi aplicado para processamento e análise estatística. A análise univariada dos factores prognósticos foi realizada utilizando a análise de sobrevivência método de Kaplan-Meier; foi utilizado o teste de log rank para comparação entre grupos. O significado estatístico das diferenças foi considerado em P < 0,05.
Resultados
1. SPECT/PET imagem metabólica para avaliação precoce da eficácia da quimioterapia Um total de 40 pacientes foram submetidos ao exame SPECT/PET após 2-4 ciclos de quimioterapia, incluindo 5 após 2 ciclos de quimioterapia, 2 após 3 ciclos de quimioterapia e 33 após 4 ciclos de quimioterapia. Os resultados foram positivos em 14 pacientes, dos quais 10 tinham doença progressiva ou recorrente aos 1-15 meses (mediana de 3 meses) e 6 tinham morrido aos 6-35 meses (mediana de 16 meses). 26 pacientes tiveram resultados negativos nos testes, dos quais 4 pacientes tiveram progressão ou recaída da doença aos 11-25 meses (tempo médio 15 meses) e 1 paciente morreu aos 12 meses.
Figura 1 Curva de sobrevivência sem progressão para resultados SPECT/PET após 2-4 doses de quimioterapia
A mediana da sobrevivência sem progressão para aqueles com resultados SPECT/PET positivos e negativos após 2-4 doses de quimioterapia foi de 5,5 meses e 15,5 meses respectivamente, com taxas de sobrevivência sem progressão de 25%/12,5% e 88,2%/66,8% a 1 ano/2 anos respectivamente, com diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos (p<0,001) (Figura 1).
Figura 2 Curvas de sobrevivência global para resultados SPECT/PET após 2-4 doses de quimioterapia
A mediana de sobrevivência global para aqueles com resultados positivos e negativos SPECT/PET após 2-4 sessões de quimioterapia foi de 12,5 meses e 17 meses respectivamente, com taxas de sobrevivência global de 28,8% e 94,1% respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (P = 0,003) (Figura 2).
2. avaliação da eficácia da imagem metabólica SPECT/PET no final da quimioterapia
Um total de 43 pacientes foram submetidos a SPECT/PET após a conclusão de todos os tratamentos (incluindo quimioterapia, radioterapia e transplante de medula óssea). Dez pacientes tiveram resultados positivos, sete dos quais tiveram progressão ou recaída da doença aos 2-27 meses (mediana de 10 meses) e cinco dos quais morreram aos 8-42 meses (mediana de 19 meses). 33 pacientes tiveram resultados negativos, cinco dos quais tiveram progressão ou recaída da doença aos 2-27 meses (mediana de 10 meses) e cinco dos quais morreram aos 8-42 meses (mediana de 19 meses). pacientes tiveram resultados negativos, dos quais 5 pacientes tiveram progressão ou recidiva da doença aos 13-48 meses (tempo médio 32 meses) e 2 pacientes morreram aos 33-35 meses (tempo médio 34 meses).
Figura 3 Curvas de sobrevivência sem progressão para resultados SPECT/PET no final do tratamento
A mediana de sobrevivência sem progressão para aqueles com resultados SPECT/PET positivos e negativos no final do tratamento foi de 10 meses e 23 meses respectivamente, com taxas de sobrevivência sem progressão de 46,7%/23,3% e 92,4%/83,2% a 1 ano/2 anos respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (p<0,001) (Figura 3).
Figura 4 Curva de sobrevivência global dos resultados da SPECT/PET no final do tratamento
A mediana da sobrevivência global para aqueles com resultados SPECT/PET positivos e negativos no final do tratamento foi de 17 meses e 27 meses respectivamente, com taxas de sobrevivência global de 90,0%/60,0%/40,0% e 100%/100%/82,5% a 1 ano/2 anos/3 anos respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (p=0,001) (Figura 4).
Discussão
O linfoma é um tumor maligno do sistema hematológico com uma tendência de incidência crescente ano após ano, com mais de 4,5 milhões de pacientes em todo o mundo. Actualmente, a TC e o ultra-som, como métodos convencionais de imagem para o estadiamento e acompanhamento do linfoma, têm baixas taxas de detecção para lesões pequenas e confinadas precocemente [2] e limitações para a identificação e restabelecimento dos focos tumorais residuais, tecido cicatricial e recidiva do tumor após o tratamento [3]. 18F-FDG, o rastreador de SPECT/PET, é um análogo de glicose que é absorvido pela membrana celular É absorvido por proteínas transportadoras e fosforilado intracelularmente pela acção da hexoquinase para produzir 6-fosfato deoxiglicose, mas não pode continuar pela via metabólica da glicose. A fosfatase glucose-6-fosfato no músculo cardíaco, cérebro e células tumorais está a catalisar fracamente a desfosforização do glucose-6-fosfato, portanto, 18F -SPECT/PET reflecte o metabolismo local do tumor e detecta as características biológicas da doença, e é uma técnica de imagem altamente eficiente, não invasiva e funcional, que se tem mostrado mais eficaz do que outras no diagnóstico precoce e no estadiamento preciso do linfoma, orientando o tratamento, determinando a eficácia, recorrência e prognóstico. É uma técnica de imagem altamente eficaz, não invasiva e funcional que demonstrou superioridade sobre os métodos convencionais de detecção no diagnóstico precoce e no estadiamento preciso do linfoma, orientando o tratamento, determinando a eficácia, e estimando a recidiva e o prognóstico.
A combinação de quimioterapia e radioterapia na medicina moderna melhorou significativamente a taxa de sobrevivência a longo prazo dos doentes com linfoma. No entanto, o acompanhamento a longo prazo mostrou que o tratamento também traz consigo uma série de efeitos adversos graves a longo prazo, incluindo doenças cardiopulmonares e tumores secundários. Um estudo de 15 anos de seguimento de doentes com LV em fase inicial mostrou que a mortalidade relacionada com o tratamento era ainda mais elevada do que a mortalidade relacionada com a doença. Para reduzir o número de efeitos adversos a longo prazo do tratamento, os regimes de tratamento devem ser mais individualizados. A tendência no tratamento do linfoma é no sentido de um paradigma de tratamento dependente do factor de risco prognóstico que estabelece um equilíbrio entre a redução das doses de tratamento, a melhoria da qualidade de vida dos pacientes e a redução das taxas de recidiva e mortalidade a longo prazo.
O modelo de tratamento prognóstico dependente do factor de risco depende de um sistema de estratificação prognóstica precoce e fiável. O mais comummente utilizado dos estratos prognósticos existentes para o linfoma é o Índice Prognóstico Internacional (IPI), que inclui idade, sexo, estádio, hemoglobina, linfócitos, leucócitos e níveis de albumina para doentes com HL e idade, estádio, número de locais de envolvimento extra-nodal, estado de vida, soro Níveis de LDH. Nenhum dos factores de risco prognóstico disponíveis aborda a resposta do paciente ao tratamento, que é provavelmente o factor de risco independente mais importante. Actualmente, a avaliação da eficácia dos doentes com tumor baseia-se principalmente no tamanho do tumor após o tratamento, mas as alterações morfológicas dos tecidos locais induzidas pelo tratamento ficam atrás da morte das células tumorais quando comparadas com a actividade metabólica dos tecidos, e as técnicas convencionais de detecção anatómica, tais como radiografia de raios X, TAC, ultra-sons ou RM não distinguem bem entre o tecido vivo residual do tumor após o tratamento e o fibrótico, cicatrizado ou tecido necrótico. Contudo, a técnica de imagem SPECT/PET 18F-FDG, que reflecte alterações funcionais e metabólicas, pode fornecer uma imagem mais precisa do efeito do tratamento do linfoma, observando a recaptação ou não do 18F-FDG e a quantidade de 18F-FDG absorvida. As imagens FDG, 5 eram positivas e 17 eram negativas. Com um seguimento médio de 24 meses, quatro dos cinco pacientes com resultados positivos tiveram uma progressão da doença em comparação com dois dos 17 pacientes com resultados negativos. Noutro estudo, incluindo 121 pacientes com NHL (75 dos quais tinham linfoma B difuso de grande dimensão), foi avaliado o papel da imagem de 18F-FDG após 2-3 ciclos de quimioterapia. O tempo médio de acompanhamento de todos os pacientes foi de 24,4 meses. Hutchings et al[7] numa análise retrospectiva com um tempo médio de seguimento de >3 anos e incluindo 85 pacientes com HL observaram que 18F-FDG imagem metabólica após 2-3 ciclos de quimioterapia tinha um prognóstico Kostakoglu et al[1] avaliaram a absorção de 18F-FDG em 30 pacientes com linfoma antes do tratamento e após o primeiro ciclo de quimioterapia. 15 pacientes foram positivos após 1 ciclo de quimioterapia e 13 (87%) destes pacientes tiveram uma recaída ou permaneceram em remissão. Os resultados negativos das imagens de FDG foram altamente preditivos da remissão da doença, com 87% dos pacientes em remissão completa num seguimento mediano de 19 meses. 23 pacientes tiveram uma repetição de imagens de 18F-FDG no final de toda a quimioterapia, mas a taxa de falsos negativos (35%) foi elevada, com sensibilidade reduzida e valor preditivo positivo para o prognóstico, e portanto menos relevante para a sobrevivência sem progressão. A correlação com a sobrevivência sem progressão não é tão boa como após o primeiro ciclo de quimioterapia.
Uma das questões mais críticas na avaliação precoce do tratamento é a determinação atempada e precisa de se o tumor está em remissão, estável ou progressiva, de modo a que os pacientes que não são sensíveis aos regimes quimioterápicos convencionais possam ser identificados a tempo de mudar para regimes quimioterápicos mais agressivos ou adicionar radioterapia; aqueles que são sensíveis ao tratamento podem evitar o tratamento excessivo e os efeitos tóxicos resultantes e melhorar o seu prognóstico. Foi demonstrado que os doentes que actuam rapidamente no tratamento conseguem uma remissão a longo prazo [8]. Neste estudo, 40 pacientes foram submetidos à SPECT/PET no início da quimioterapia (após 2-4 ciclos). 24 pacientes tiveram resultados negativos, indicando uma boa sensibilidade das suas células tumorais aos medicamentos de quimioterapia, e apenas 4 deles progrediram e 1 morreu durante o seguimento. 10 dos 16 pacientes com resultados positivos progrediram e 6 morreram. A mediana do PFS foi de 15,5 meses e 5,5 meses, e a mediana do OS foi de 17 meses e 12,5 meses para pacientes com resultados negativos e positivos SPECT/PET no início da quimioterapia, respectivamente, ambos estatisticamente significativamente diferentes. Os resultados positivos SPECT/PET no início da quimioterapia são um factor de risco importante para o mau prognóstico em doentes com linfoma.
A resposta inflamatória após a quimioterapia leva a uma elevada absorção de FDG, enquanto o efeito “amortecedor” da quimioterapia leva a uma reduzida absorção de FDG pelas células tumorais, o que afecta a exactidão dos resultados de imagem de 18F-FDG. Quanto maior for o intervalo, melhor será a precisão. Por outro lado, a imagem 18F-FDG deve ser realizada o mais cedo possível nas fases iniciais do tratamento para avaliar a resposta ao tratamento e para orientar a próxima etapa do tratamento. O momento das imagens 18F-FDG nas fases iniciais do tratamento deve portanto ser escolhido após o último ciclo de quimioterapia e antes de se iniciar o próximo ciclo de tratamento.
Alcançar a remissão completa é uma condição necessária para curar o linfoma, e os pacientes em remissão completa podem alcançar uma sobrevida sem progressão mais longa do que os que se encontram em remissão parcial. Neste estudo, 43 pacientes foram submetidos à SPECT/PET no final do tratamento. 33 pacientes tiveram resultados negativos, indicando que não tinham nenhum tumor residual SPECT/PET detectável na lesão, e apenas 5 deles progrediram e 2 morreram no seguimento. 7 dos 10 pacientes com resultados positivos recaíram e 5 morreram. A mediana PFS para pacientes com resultados negativos e positivos SPECT/PET no final do tratamento foi de 23 e 10 meses, respectivamente, e a mediana OS foi de 27 e 17 meses, respectivamente, ambas estatisticamente significativas. Os resultados positivos da SPECT/PET no final do tratamento são um factor de risco importante para o mau prognóstico em doentes com linfoma.
A alta correlação entre a quimioterapia precoce e os resultados e prognóstico pós-tratamento SPECT/PET pode ser usada para orientar o tratamento dependente de factores de risco prognóstico. Os pacientes com resultados negativos de SPECT/PET no início da quimioterapia só precisam de ser tratados com o regime padrão e não é necessário qualquer tratamento adicional. Os doentes com resultados positivos de quimioterapia precoce, especialmente quando combinados com outros factores de risco, estão em alto risco de progressão, recorrência e morte. Os pacientes com resultados negativos SPECT/PET após todo o tratamento não precisam de receber tratamento adicional. Os doentes com resultados positivos no final do tratamento devem ser considerados para tratamento posterior após ter sido excluído um “falso positivo”.