Na China, a hepatite B lenta é a doença mais comum que causa danos crónicos no fígado, mas nos últimos anos, a incidência de doença hepática autoimune tem vindo a aumentar, e a doença hepática autoimune é geralmente dividida em três tipos: hepatite autoimune (AIH), cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), para além das causadas pelo acima exposto Existem também síndromes variantes sobrepostas causadas pela sobreposição e variação de várias destas doenças. Segue-se uma breve descrição da AIH comum, para que os doentes com AIH suspeita ou confirmada possam ter uma compreensão preliminar da ocorrência, do desenvolvimento, do tratamento e do prognóstico da doença, e possam cooperar melhor com as investigações e o tratamento relevantes para obter melhores resultados. I. Síntese: Em 1950, Waldenstrom identificou pela primeira vez um tipo específico de hepatite crónica, principalmente em mulheres, com iterícia, gamaglobulina acentuadamente elevada e amenorreia, que frequentemente progride para cirrose em fases posteriores. Mais tarde, Mckey chamou-lhe “hepatite lupóide” devido a certas semelhanças nas manifestações clínicas e nos auto-anticorpos do LES. Em 1992, a Conferência Internacional sobre Doença Hepática Auto-Imune e a Hepatite Crónica Ativa Auto-Imune foram coletivamente designadas por “hepatite autoimune”. Em 1992, a conferência internacional referiu-se à hepatite autoimune (AIH) e à hepatite crónica ativa autoimune como “hepatite autoimune”, e eliminou a restrição da duração da doença para além de 6 meses. Definição: Doença de etiologia desconhecida, caracterizada por hiperglobulinemia, múltiplos auto-anticorpos e inflamação necrotizante crónica do fígado. As alterações patológicas básicas são necrose de detritos à volta dos lóbulos do fígado e também necrose em ponte com infiltração acentuada de linfócitos, monócitos e células plasmáticas. Epidemiologia: A prevalência da AIH varia entre 0,1 e 1,2 por 100.000 habitantes na Europa Ocidental e na América do Norte. No Japão, a prevalência é de cerca de 0,015-0,08 por 100.000 pessoas. Não foi registada na China. A etiologia não é clara, existindo várias teorias: anomalias auto-imunes (CTL, ADCC), factores genéticos (HLA-DR3, HLA-DR4), infecções virais (teoria do mimetismo molecular), factores medicamentosos, aditivos alimentares Consumo elevado de batatas fritas de pacote ou processadas, batatas fritas, snacks de milho e trigo, vários refrigerantes, etc. IV. Tipologia: Normalmente não é do tipo III V. Auto-anticorpos comuns Anticorpo anti-nuclear (ANA), anticorpo anti-músculo liso (SMA), anticorpo anti-microssoma do fígado e do rim-1 (anticorpo LKM-1), anticorpo anti-microssoma do fígado e do rim-1 (anticorpo LKM-1), anticorpo anti-microssoma do fígado e do rim-1 (anticorpo LKM-1), anticorpo anti-microssoma do fígado e do rim-1 (anticorpo LKM-1), anticorpo anti-microssoma do fígado e do rim-1 (anticorpo LKM-1). anticorpos contra a proteína citosólica do fígado de tipo 1 (anticorpo LC-1), anticorpo anti-neutrófilo citoplasmático (anticorpo anti-neutrófilo citoplasmático), anticorpos anti-fígado-pancreático Os anticorpos anti-solúveis do antigénio hepático (SLA) e os anticorpos anti-recetor da asiaglicoproteína humana (anticorpos ASGPR) são típicos de doença crónica. Alterações patológicas: típicas da hepatite crónica ativa, com infiltração acentuada de linfócitos e plasmócitos na área confluente (hepatite de interface), com pequeno número de eosinófilos e neutrófilos. É geralmente observada como necrose de debris (PN), necrose em ponte (PN adjacente) e necrose panacinar ou, em casos graves, fusão de necrose panacinar adjacente em necrose submassiva e maciça (necrose submassiva, maciça). A esteatose é menos comum. A transição de lesões altamente activas para cirrose ocorre frequentemente 2 anos após o início da doença. Acaba por evoluir para uma cirrose nodular de grandes dimensões. Manifestações clínicas 1) Início e evolução: A doença tem frequentemente uma evolução crónica e prolongada. A maioria dos doentes tem um início lento e, à medida que a doença progride, pode desenvolver-se cirrose e hipertensão portal nas fases mais avançadas. Não existem sintomas específicos no início da doença e é facilmente confundida com outras doenças. Alguns doentes podem também ter um início agudo, sendo que cerca de 25% dos doentes têm um início semelhante ao da hepatite viral aguda. A doença é mais comum em adolescentes, com cerca de 50% dos doentes entre os 10 e os 20 anos de idade. Alguns doentes desenvolvem a doença em mulheres na menopausa. Os principais sintomas e sinais são semelhantes aos da hepatite crónica, com sintomas comuns como fadiga, perda de apetite, náuseas, aversão a alimentos gordurosos e distensão abdominal. Por vezes, pode haver febre baixa, dor na parte superior do abdómen ou na zona do fígado. A menstruação irregular ou amenorreia é mais frequente nas mulheres. A iterícia é mais frequente, na sua maioria ligeira ou moderada, e a iterícia profunda é menos frequente. Cerca de 20% dos doentes podem não ter iterícia. Pode ser acompanhada por um fígado e baço grandes, nevus em aranha e palmas do fígado. Na progressão para cirrose, pode também ocorrer ascite e inchaço dos membros inferiores. Manifestações extra-hepáticas: dor articular: simétrica, errante, recorrente, sem deformidades articulares; lesões cutâneas: exantema, manchas hemorrágicas subcutâneas ou petéquias, capilarite; alterações hematológicas: anemia ligeira, leucopenia e trombocitopenia, anemia hemolítica rara com teste de Coombs positivo, raramente com eosinofilia; lesões torácicas: pleurisia, atelectasia, fibrose intersticial ou alveolite fibrosa Fístula arteriovenosa pulmonar, hipertensão pulmonar; lesões renais: glomerulonefrite, acidose tubular renal. Perturbações endócrinas: sinal de Cushing, tiroidite de Hashimoto, edema mucinoso, hipertiroidismo, diabetes mellitus, aumento das mamas nos homens, irregularidades menstruais nas mulheres. Alguns doentes podem sofrer de colite ulcerosa. 4. Testes laboratoriais: Testes da função hepática: a bilirrubina sérica está frequentemente ligeira ou moderadamente elevada, com transaminases séricas predominantemente elevadas, γ-glutamil transpeptidase (GGT) e fosfatase alcalina (ALP) também elevadas. Serologia imunológica: Uma variedade de auto-anticorpos pode ser medida no soro de doentes com AIH, o que constitui uma manifestação clínica caraterística da doença e a principal base para o diagnóstico. 5) Em resumo, estão presentes as seguintes características: A maioria dos doentes é do sexo feminino. O início da doença é lento e insidioso na maioria dos doentes. Os níveis séricos de gamaglobulina estão significativamente elevados, com predominância de IgG. As transaminases séricas estão ligeira ou moderadamente elevadas. Os auto-anticorpos séricos, como ANA, SMA, LKM e SLA/LP, podem ser detectados em títulos elevados. Os marcadores de hepatite viral são negativos. O exame histopatológico do fígado mostra alterações histológicas de um fígado de ação lenta, tais como necrose em forma de detritos na zona confluente ou necrose em forma de ponte entre as zonas central e confluente dos lóbulos, com infiltração marcada de linfócitos e plasmócitos. Não há lesão das vias biliares. Exclusão de outras causas de doença hepática, como hepatite viral, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, lesões hepáticas provocadas por drogas, hepatomegalia (doença de Wilson), doença hepática alcoólica, outras doenças auto-imunes, etc. Sem abuso de álcool e sem utilização recente de medicamentos hepatotóxicos. Eficaz no tratamento com adrenocorticosteróides ou medicamentos imunossupressores VIII. Tratamento O objetivo do tratamento é proporcionar um alívio rápido e manter o doente em remissão sustentada. 1) Tratamento geral: restrição adequada da atividade física e repouso. Evitar o álcool. Fazer uma dieta pobre em gorduras, rica em proteínas e em vitaminas. Evitar a utilização de medicamentos prejudiciais para o fígado. 2) Terapêutica medicamentosa: 2.1 Hormona adrenocorticotrópica: A preparação habitualmente utilizada é a prednisona ou prednisolona. A maioria dos doentes tratados com adrenocorticosteróides apresenta graus variáveis de melhoria da histologia patológica do fígado, para além de uma redução dos sintomas clínicos e de uma melhoria dos parâmetros laboratoriais da função hepática, embora as observações de acompanhamento da maioria dos estudiosos não tenham demonstrado uma redução significativa da probabilidade de desenvolvimento de cirrose. A dose habitual é de 40-60mg de prednisona ou prednisolona oral por dia, durante um longo período de tempo, podendo ser reduzida quando os sintomas clínicos e os indicadores bioquímicos da função hepática melhoram e a doença entra em remissão, mas a redução deve ser lenta; a redução prematura ou a interrupção do medicamento pode facilmente levar a um novo agravamento ou recaída. Se o tratamento com adrenocorticosteróides por si só não conduzir a uma remissão, pode ser considerada uma terapêutica combinada com agentes imunossupressores, como a azatioprina. A prednisolona é a melhor escolha de adrenocorticosteróide porque a prednisona oral tem de ser convertida em prednisolona no fígado antes de poder ter um efeito terapêutico, e esta conversão pode ser prejudicada em doentes com insuficiência hepática. Os efeitos secundários das hormonas adrenocorticotrópicas incluem cara de lua cheia, acne, hirsutismo, osteoporose, aumento de peso, aumento da pressão arterial, indução de diabetes e suscetibilidade a infecções secundárias. 2.2 Azatioprina: A eficácia da azatioprina isolada no tratamento da HAI é fraca, sendo normalmente adicionada à terapêutica combinada com azatioprina após a terapêutica com hormonas adrenocorticotrópicas devido a uma eficácia insatisfatória, efeitos adversos da hormona adrenocorticotrópica ou porque a doença entrou em remissão após a terapêutica com hormonas adrenocorticotrópicas. A dose habitual é de 30-40 mg de prednisolona e 75-100 mg de azatioprina por dia. Os efeitos secundários da azatioprina são principalmente a inibição da proliferação da medula óssea, que deve ser levada a sério em doses elevadas e em tratamentos prolongados, devendo ser monitorizadas as alterações do quadro sanguíneo. Além disso, podem ocorrer efeitos secundários como úlceras das mucosas, náuseas, perda de apetite e queda de cabelo. 2.3 Outros fármacos hepatoprotectores: por exemplo, preparações de ácido glicirretínico, preparações de hidraste, vários medicamentos à base de plantas com efeitos hepatoprotectores, ácido ursodeoxicólico, etc. 3.1 Monoterapia: crianças, mulheres jovens grávidas ou que tencionam engravidar; doentes com neoplasias malignas; doentes com leucopenia acentuada; doentes com intolerância à azatioprina (por exemplo, deficiência de azatioprina metiltransferase) 3.2 Terapêutica combinada: adultos com HAI e sem contra-indicações para a azatioprina, por exemplo, leucopenia, biliosidade associada ao medicamento; mulheres pós-menopáusicas, obesas, emocionalmente instáveis; diabéticos, hipercolesterolemia instável, etc. Mulheres pós-menopáusicas, obesas, instáveis; diabetes, hipertensão instável, osteoporose, acne, etc. Monoterapia Terapêutica combinada Semana 1 Prednisona 60 mg/d Prednisona 30 mg/d, azatioprina 50 mg/d Semana 2 Prednisona 40 mg/d Prednisona 20 mg/d, azatioprina 50 mg/d Semana 3 Prednisona 30 mg/d Prednisona 15 mg/d, azatioprina 50 mg/d Semana 4 Prednisona 30 mg/d Prednisona 15 mg/d, azatioprina 50 mg/d Manutenção Prednisona 20 mg/d Prednisona 10 mg/d, azatioprina 50 mg/d 3.3 Critérios para avaliar a eficácia da imunossupressão: Remissão completa ① Melhoria significativa ou desaparecimento básico dos sintomas. (ii) Melhoria da função hepática. ③A biopsia hepática volta ao normal ou mostra uma atividade mínima da lesão. Remissão parcial O tratamento não retorna à função hepática normal em 12 meses, ou a função hepática retorna ao normal, mas a histologia hepática ainda mostra inflamação persistente. Ineficaz Independentemente da melhoria dos sintomas, é considerada ineficaz uma das seguintes situações: (i) ausência de melhoria após 6 meses de tratamento. (ii) Ausência de melhoria significativa na biopsia hepática antes ou depois do tratamento. Falha no tratamento Apesar de os indicadores de atividade da doença terem melhorado, os sintomas pioraram e a doença deteriorou-se. Recaída Após a remissão completa com o tratamento, a ALT/AST volta a aumentar para mais do dobro do limite superior do normal e a biopsia hepática revela uma nova atividade da doença. IX. Transplante hepático O transplante hepático pode ser considerado para os doentes que não responderam à terapêutica medicamentosa e cuja doença atingiu uma fase avançada. Após o transplante hepático, a AIH pode recorrer, pelo que a terapêutica imunossupressora deve ser mantida para reduzir a taxa de recorrência da AIH. Não existe uma associação clara entre a persistência de auto-anticorpos positivos e a recorrência da AIH. Os doentes que recidivam após a descontinuação do medicamento podem retomar o regime de indução iniciado e a remissão completa pode, normalmente, ser induzida de novo. Dada a elevada incidência de reacções adversas à imunossupressão em doentes com múltiplas recaídas, após a terapêutica de indução ter alcançado a remissão (desaparecimento dos sintomas clínicos e regresso da ALT/AST a um valor inferior a duas vezes o limite superior do normal), a terapêutica de manutenção com uma dose baixa de imunossupressão deve ser administrada durante um longo período de tempo para manter a remissão. Sabe-se que a resposta dos doentes com AIH à terapêutica imunossupressora está relacionada com os seus antecedentes genéticos, com menos remissões completas nos doentes HLA-DR3-positivos e mais recaídas nos doentes negativos. Prognóstico O prognóstico da hepatite autoimune está relacionado com a gravidade da atividade inflamatória e com a qualidade genética do hospedeiro, com uma taxa de mortalidade a 10 anos não tratada de 90% em doentes graves. Com uma terapêutica imunossupressora adequada, cerca de 60% dos doentes com doença hepática crónica autoimune altamente ativa têm a doença quiescente dentro de 3 anos, com uma taxa de sobrevivência média de 90% aos 5 anos.