A hepatite auto-imune (AIH) é uma lesão inflamatória do parênquima hepático mediada por uma resposta auto-imune anormal, mais frequentemente em mulheres, e caracterizada por hipergamaglobulinemia, auto-anticorpos séricos positivos e resposta à terapia imunossupressora. A lesão hepática induzida por drogas (DILI) é um comprometimento da função hepática relacionado com drogas, também em mulheres, por vezes com positividade de autoanticorpos e em casos graves que requerem terapia imunossupressora. É importante que os clínicos compreendam como os dois estão relacionados e como diferenciá-los e tratá-los adequadamente no momento do diagnóstico inicial. A relação entre a AIH e o DILI No trabalho clínico, há um fenómeno em que os doentes que recuperam do DILI e depois voltam a usar os mesmos medicamentos ou medicamentos semelhantes podem desenvolver manifestações semelhantes à AIH. A estrutura dos medicamentos utilizados antes e depois das duas lesões hepáticas era semelhante, e em dois casos o alvo de acção era semelhante. Além disso, quatro pacientes (4/9) foram diagnosticados com ou possivelmente tiveram HIV de acordo com os critérios tradicionais e simplificados de pontuação de diagnóstico da HIV, que geralmente excluem um historial de uso de drogas, enquanto que o DILI faz o contrário, e na prática é frequentemente difícil determinar a relação causal entre as drogas e as lesões hepáticas, dado que as drogas podem causar lesões hepáticas através de respostas inflamatórias imuno-mediadas, além dos seus próprios efeitos adversos directos A relação entre a AIH e o DILI é complicada pelo facto de os medicamentos poderem causar lesões hepáticas através de respostas inflamatórias imuno-mediadas, para além dos seus efeitos adversos directos. Recentemente, Weiler-Normann e Schramm dividiram a relação entre a AIH e DILI em três categorias: (1) DILI imune: uma lesão hepática induzida por drogas com manifestações de AIH (por exemplo, positividade de autoanticorpos, elevação da imunoglobulina, hepatite interfacial, etc.), a que Czaja chamou hepatite autoimune mediada por drogas, e não realmente AIH. (2) HI mediada por drogas: Pacientes que não têm ou têm eles próprios HI leve, mas que são diagnosticados após o uso de certas drogas que a induzem ou a tornam óbvia. (3) AIH em combinação com DILI: um paciente com AIH claramente diagnosticada que também tem DILI e que tem frequentemente fibrose na histologia hepática. O autor acredita que, na essência, o aparecimento da doença em pacientes com DILI imuno-mediado depende do uso continuado de drogas, ou seja, a doença pode manifestar-se como um ataque ou mesmo ter certas características clínicas da AIH quando as drogas são usadas, e a doença resolve-se normalmente por si só uma vez que as drogas são descontinuadas, e portanto ainda se enquadra na categoria de doença hepática induzida por drogas. Em contraste, o curso da AIH induzida por fármacos já não depende do uso do fármaco, mas o paciente tem um curso crónico da doença, e o uso do fármaco é apenas um gatilho, de acordo com o princípio imunológico de “Hit and Rlm”. O diagnóstico da HIV induzida por drogas é muitas vezes difícil porque o tempo entre o uso da droga e o início da doença pode ser longo e a causalidade pode ser difícil de estabelecer. Recentemente, Bjomsson et al. relataram 24 casos de HIV induzida por drogas, 11 dos quais foram causados por dimetilaminatetraciclina e 11 por furantoína, nos quais os pacientes ainda estavam a usar as drogas relevantes no momento do diagnóstico, e a terapia hormonal subsequente foi eficaz, sem recaída após a descontinuação. Na opinião do autor, estes pacientes foram diagnosticados mais apropriadamente com DILI imuno-mediado do que com AIH induzida por drogas no verdadeiro sentido da palavra. Razões para confusão entre AIH e DILI As razões pelas quais DILI e AIH são facilmente confundidas são a apresentação clínica semelhante, a fraca especificidade dos auto-anticorpos e a dificuldade em determinar a relação causal entre as drogas e a lesão hepática. A AIH é geralmente uma doença hepática crónica, enquanto que o DILI apresenta-se frequentemente de forma aguda. No entanto, cerca de 10% dos casos de AIH podem ser agudos, e muito poucos casos têm um curso fulminante; da mesma forma, o DILI crónico pode ser visto em doentes que tomam certos medicamentos há muito tempo (por exemplo, medicamentos anti-tuberculose, medicamentos quimioterápicos oncológicos, medicamentos chineses patenteados, etc.). A AIH e alguns DILI (especialmente o DILI imune) são hepatocelulares, com AST e ALT a exceder 5-20 vezes o limite superior do normal (ULN), enquanto os indicadores de colestase como a fosfatase alcalina não são significativamente elevados, e a imunoglobulina G (IgG) também pode ser elevada. Os auto-anticorpos são indicadores importantes no diagnóstico da AIH e incluem: anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos do músculo liso (SMA) e anticorpos do microssoma hepático tipo 1 (anticorpos do músculo anti-suave). O ANA é um autoanticorpo generalizado encontrado no tipo I de AIH, enquanto que o SMA, cujo principal antigénio alvo é o F-actin, é frequentemente encontrado juntamente com o ANA no tipo I de AIH, mas ambos são menos específicos. Anti-LKM1 é o anticorpo de marca distintiva do tipo II AIH. os anticorpos mais comuns no DILI são ANA e SMA, associados à dimetilaminotetraciclina ou furantoína, que podem causar confusão com o tipo I AIH, e o anti-LKM2, que está associado ao ácido tinídico. A dimetilaminotetraciclina é um antibiótico utilizado para tratar a acne e lesões hepáticas que normalmente ocorre dentro de 2 anos após a dosagem, com ANA e IgG elevados. A furantoína é um fármaco utilizado para tratar infecções do tracto urinário e lesões hepáticas agudas ocorrem geralmente no prazo de 6 semanas após a dosagem. O tinidato é um diurético usado para tratar a hipertensão e tem uma potencial hepatotoxicidade. Outros medicamentos que causam a positividade de autoanticorpos são a dihidropiridazina, o triflurobromocloroetano, o factor de necrose tumoral alfa e o interferão beta. O diagnóstico de AIH requer a exclusão de drogas, enquanto que o diagnóstico de DILI requer drogas como causa, sendo o problema que é extremamente difícil estabelecer uma relação causal entre as drogas e o início da doença. o período de incubação (isto é, o tempo para o início dos danos hepáticos após o tratamento com drogas) em doentes com DILI pode ser de 1 a 8 semanas ou até 12 meses. As tentativas de reintroduzir o mesmo fármaco com os sintomas correspondentes são a base mais fiável para o diagnóstico, mas fazê-lo pode ser fatal para o doente. Existem actualmente dois métodos para determinar a relação causal entre medicamentos e lesões hepáticas: a escala de causalidade de Roussel Uclaf e os critérios de diagnóstico clínico. O primeiro inclui sete factores: latência da droga, características do curso da doença, factores de risco (idade, consumo de álcool, gravidez), medicação concomitante, factores não relacionados com drogas, hepatotoxicidade conhecida da droga e reacções de re-droga, enquanto o segundo inclui apenas cinco factores: latência, exclusão de outras causas, resposta imunitária extra-hepática, re-doseamento intencional ou não intencional, hepatotoxicidade conhecida da droga, sendo a principal diferença entre os dois as manifestações imunitárias extra-hepáticas (febre, artralgia, eritema, eosinofilia). Ambos os métodos são demasiado complexos para serem replicados na prática clínica e o juízo empírico do clínico é a melhor forma de fazer o diagnóstico. Uma história completa é um pré-requisito para um diagnóstico definitivo. A história deve incluir a hora da ocorrência e o número de anomalias da função hepática, se a função hepática voltou completamente ao normal entre episódios, o curso da medicação incluindo ervas, suplementos e produtos nutricionais, e a relação entre as anomalias da função hepática e o uso de medicação. III. A identificação histológica do papel da AIH e DILI AIH e DILI tem certas semelhanças histológicas, incluindo hepatite interfacial, infiltração de plasmócitos, linfócitos e eosinófilos na região hilar e necrose nas 3 bandas centrais dos lóbulos. No entanto, os resultados de Suzuki et al. mostram que ainda existe variabilidade na histologia hepática entre os dois. Eles aleatoriamente cegaram 35 casos de diagnóstico clinicamente definido de DILI (19 hepatocelulares e 16 biliares ou mistos) e 28 casos de AIH a quatro patologistas hepáticos para biopsia hepática baseada na pontuação de Ishak, tipo de células inflamatórias na região hilar e lóbulos, presença de Os resultados mostraram que ambas as interfaces hepatite, necrose focal e inflamação na área do portal estavam presentes, mas a AIH era mais grave que o DILI, com manifestações histológicas específicas da AIH incluindo infiltração de plasmócitos, rosetas e invasão, enquanto que a infiltração difusa de neutrófilos na área confluente e a colestase intra-hepática eram mais comummente vistas no DILI; além disso, havia sete casos de DILI imunomediado no estudo. Além disso, houve sete casos de DILI imunizado no estudo, nos quais não houve fibrose hepática significativa em comparação com a AIH. Contudo, alguns foram cépticos devido à baixa taxa de concordância (46%) entre os quatro patologistas, à baixa proporção de pacientes com DILI que fizeram as suas próprias biópsias hepáticas, e ao facto de a fase aguda da biopsia hepática ter passado na altura da biopsia, resultando numa má compreensão das características histológicas. Em geral, a infiltração eosinofílica é mais comum no DILI, mas alguns estudos demonstraram que a infiltração eosinofílica não pode ser utilizada para diferenciar a AIH do DILI. Tratamento e prognóstico O tratamento da AIH clássica inclui terapia hormonal e imunossupressora. 2010 As directrizes dos EUA para a gestão da AIH recomendam prednisona (a partir de 30 mg/d e a afilação a 10 mg/d durante 4 semanas) Combinado com azatioprina (50 mg/d) ou apenas com prednisona de alta dose (começar com 40-60 mg/d e conicidade até 20 mg/d durante 4 semanas), o regime de combinação deve ser recomendado em preferência a um curso total de pelo menos 2 anos. Os princípios do tratamento DILI são a interrupção do medicamento suspeito em questão, a promoção do metabolismo do medicamento no organismo e o controlo das alterações da doença. Em geral, a maioria dos DILI recupera gradualmente da função hepática no prazo de 1 a 3 meses após o tratamento adequado. As hormonas podem ser utilizadas em casos graves ou quando as características imunitárias (por exemplo, DILI imune) não podem ser distinguidas da AIH. Num estudo realizado por Bjomsson et al. de 24 casos de DILI relacionado com a imunidade (principalmente causado por dimetilaminatetraciclina ou furantoína) e AIH, foi demonstrado que as hormonas têm um efeito de remissão em ambos, com a diferença de que O primeiro não teve recorrência com um seguimento médio de 3 anos após a descontinuação, enquanto o segundo teve 65% de recorrência. A terapia hormonal pode ser utilizada como forma de diferenciação entre as duas, uma vez que a dosagem inicial de hormonas nos doentes com DILI é pequena e o início da acção é mais rápido do que na AIH. Além disso, a apresentação diferente após a retirada das hormonas pode também ajudar a distinguir entre as duas, uma vez que a AIH pode recair após a retirada das hormonas, enquanto que o DILI não o faz. Dois conceitos precisam de ser esclarecidos aqui: (1) a remissão refere-se à resolução dos sintomas, normalização dos níveis de transaminase sérica, bilirrubina e IgG e melhoria da histologia hepática; (2) a recidiva é definida como um aumento dos níveis de transaminase sérica para mais de 3 vezes ULN após a descontinuação do fármaco e é mais frequentemente observada dentro de 15-20 meses após a descontinuação dos medicamentos imunossupressores. A descontinuação precisa de seguir a melhoria dos sintomas clínicos, parâmetros bioquímicos e histologia hepática, especialmente a histologia hepática. Como a histologia hepática melhora mais tarde do que os sintomas clínicos e a bioquímica, a descontinuação baseada apenas na bioquímica pode levar ao agravamento da doença devido à inflamação residual na histologia hepática, que pode muitas vezes ser confundida com recidiva e, portanto, comprometida, pelo que a abordagem mais apropriada é confirmar com uma biopsia hepática antes da descontinuação. O prognóstico da AIH está relacionado com o grau de actividade inflamatória no fígado e com a presença de cirrose hepática. Pacientes com aminotransferases séricas acima de 5-10 vezes ULN, com níveis de Y-globulina acima de 2 vezes ULN, com necrose histológica de ponte ou necrose lobular, e com cirrose antes e depois do tratamento têm um mau prognóstico, e a resposta ao tratamento é também um factor importante no prognóstico.