A hepatite auto-imune (AIH) é uma lesão inflamatória do parênquima hepático mediada por uma resposta auto-imune anormal, caracterizada por hipergamaglobulinemia, autoanticorpos séricos positivos e resposta à terapia imunossupressora [1]. Sob o efeito combinado de factores ambientais, desequilíbrio de tolerância imunitária e estado de susceptibilidade genética, o organismo desenvolve um ataque imunitário mediado por células T anormais contra antigénios do fígado, o que por sua vez leva a necrose inflamatória progressiva e processos fibróticos no fígado. niantai Com o aumento do conhecimento da AIH entre os clínicos e a disponibilidade generalizada de testes de auto-anticorpos e biopsia hepática, a taxa de detecção de doentes com AIH na China aumentou significativamente, permitindo Estes doentes são diagnosticados em tempo útil. Um tratamento imunossupressor adequado pode levar a maioria dos doentes com HI a remissão e até mesmo inverter a fibrose hepática, melhorando assim significativamente o seu prognóstico e qualidade de vida. Há uma necessidade urgente de desenvolver critérios de diagnóstico e protocolos de tratamento adequados para pacientes na China, a fim de padronizar ainda mais o diagnóstico clínico e o tratamento da AIH. Ma Xiong, Departamento de Gastroenterologia, Shanghai Renji Hospital I. O diagnóstico da HIV é mais comum em mulheres de meia-idade e idosas, enquanto as mulheres mais jovens observadas na prática clínica estão geralmente mais doentes e têm uma maior incidência de cirrose no momento da apresentação. Cerca de 50% dos doentes com AIH têm um início insidioso, e cerca de 30% dos doentes têm cirrose no momento em que são diagnosticados, mesmo que os primeiros sintomas sejam vómitos de sangue e fezes negras causados por varizes esofagogástricas rompidas e hemorragias. Alguns doentes com AIH apresentam ataques agudos, frequentemente com icterícia acentuada e sinais histológicos de marcada actividade inflamatória, juntamente com algum grau de fibrose, sugerindo que estes doentes podem ter uma exacerbação aguda de um processo crónico e devem ser identificados precocemente e tratados prontamente para evitar a progressão para uma insuficiência hepática subaguda. Alguns doentes são assintomáticos e verifica-se frequentemente que têm uma actividade sérica elevada de transaminase sérica no decurso de investigações para outras condições, mais frequentemente doenças endócrinas ou reumatóides concomitantes. Estes doentes assintomáticos tendem a estar menos doentes e a responder melhor à terapia imunossupressora. A HIV pode desenvolver-se primeiro durante a gravidez ou o período pós-natal e o diagnóstico e tratamento rápidos é importante para evitar o risco fetal. os doentes com HIV estão frequentemente associados a outras doenças auto-imunes extra-hepáticas, tais como tiroidite, colite ulcerativa, diabetes tipo 1, artrite reumatóide e doença celíaca [1]. Embora a AIH predomine nas mulheres, os homens com AIH ainda podem ser vistos clinicamente e também respondem bem à terapia imunossupressora. Os critérios diagnósticos descritivos da HIV incluem os seguintes cinco aspectos: (i) histologia hepática: as principais manifestações são hepatite de interface moderada ou grave, hepatite lobular ou necrose de ponte na zona central – zona confluente, sem lesões significativas dos canais biliares ou granulomas definidos ou outras lesões sugestivas de uma etiologia diferente. (ii) Bioquímica sérica: os níveis de transaminase sérica são elevados em graus variáveis, enquanto os indicadores bioquímicos sugestivos de colestase como a fosfatase alcalina sérica e os níveis de bilirrubina total não são significativamente elevados. (iii) Imunoglobulinas séricas: a globulina sérica total ou a concentração de g-globulina ou IgG excede 1,5 vezes o limite superior do normal. ④Serum anticorpos: anticorpo antinuclear sérico (ANA), anticorpo anti-músculo liso (SMA) ou anticorpo anti-fígado e microssomal renal-1 (LKM-1) títulos de 1:80 ou mais. ⑤ Estão excluídos outros factores causais, tais como HBV, HCV que apresentem infecção, droga ou doença hepática alcoólica, concentrações séricas normais de a1-antitripsina, cobre sérico e proteína azul de cobre [3]. Com base no perfil sérico de auto-anticorpos, a AIH pode ser dividida em 2 subtipos serológicos [1]. A AIH tipo I é a mais comum, representando aproximadamente 60% a 80% de toda a AIH, e caracteriza-se por ANA positiva, SMA, antigénio do fígado anti-solúvel/antigénios hepatopancreáticos (SLA/LP) ou anticorpos perinucleares anti-neutrófilos citoplásmicos (pANCA). O AIH tipo II ocorre principalmente em crianças e caracteriza-se por positividade para anticorpos LKM-1 ou anti-hepatocitários do plasma tipo I (LC-1). Em 1999, o Grupo Internacional AIH desenvolveu um sistema de pontuação de diagnóstico da AIH para melhorar a exactidão do diagnóstico da AIH [3]. O sistema evita os erros associados a características inconsistentes isoladas, medindo cada componente da síndrome, o que pode acomodar características conflituosas. Um resumo dos dados de seis estudos contendo 983 pacientes calculou a sensibilidade deste sistema integral para o diagnóstico da AIH entre 97% e 100%, com uma exactidão de diagnóstico de 89,8%. Em particular, para além da apresentação típica da AIH, o sistema de pontuação tem uma sensibilidade elevada para aqueles que carecem de características características (por exemplo, sem hipergamaglobulinemia ou auto-anticorpos) ou para aqueles com apresentações atípicas (por exemplo, presença de anticorpos antimitocondriais, colestase ou histologia hepática atípica). Embora o sistema de pontos acima referido tenha boa sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da HIV, inclui 13 componentes clínicos principais com um total de 29 níveis de pontuação e é demasiado complexo para ser totalmente generalizado na prática clínica. Por esta razão, o IAIHG propôs recentemente um critério de diagnóstico simplificado para a AIH (Quadro 1), com o objectivo de desenvolver um sistema de pontos mais adequado para o trabalho clínico quotidiano. Comparámos o sistema de pontos de 1999 com o sistema de pontos simplificado em 405 pacientes com doença hepática crónica de base histológica, incluindo 127 pacientes com AIH, 5 com síndrome de sobreposição AIH-PBC, 47 com doença hepática relacionada com drogas, 36 com esteato-hepatite não alcoólica, 82 com hepatite B crónica e 30 com hepatite C crónica. Tanto o sistema de 99 pontos como o sistema de pontos simplificado tinham uma elevada sensibilidade de diagnóstico (100% e 90%) e especificidade (93% e 95%). Para resolver a discrepância entre os títulos de autoanticorpos nas normas internacionais (por exemplo 1:40, 1:80) e os títulos utilizados na maioria dos hospitais na China (1:100, 1:320, etc.), tentámos alterar a componente de autoanticorpos da norma simplificada para pontuar 1 para ANA ou SMA ³ 1:100 e 2 para ANA ou SMA ³ 1:320. O sistema de pontos simplificado modificado tem uma sensibilidade de 83% e uma especificidade de 97%. Portanto, os critérios simplificados modificados podem ser utilizados para o nosso diagnóstico clínico, mas os critérios simplificados são fáceis de falhar para pacientes com características auto-imunes atípicas, por isso sugerimos que possamos primeiro pontuar com os critérios simplificados na prática clínica, e depois pontuar com o sistema de pontos de 99 anos para pacientes que não satisfazem os critérios simplificados mas que ainda são altamente sugestionáveis, a fim de melhorar ainda mais a sensibilidade diagnóstica da AIH. Tabela 1 Sistema simplificado de pontuação de diagnóstico auto-imune da hepatite Sistema de pontuação de Critérios Variável Pontuação Observações ANA ou SMA ³1:40 1 ponto ANA ou SMA ou LKM-1 ou SLA ³1:80 ³1:40 positivo 2 pontos* *Máximo 2 pontos se múltiplos presentes juntos; IgG > limite superior do normal >1,10 vezes o limite superior do normal 1 ponto 2 pontos Histologia hepática Consistente com a HIV Apresentação típica da HIV 1 ponto 2 pontos Interface Hepatite hepática, infiltração linfoplasmática na área confluente e nos lóbulos, e nódulos de roseta hepatocelulares são considerados alterações histológicas características da AIH, e a presença dos três em conjunto é considerada típica da AIH. manutenção sustentada da remissão [5]. Três ensaios randomizados de tratamento controlado demonstraram que a prednisona sozinha ou em combinação com azatioprina proporciona um alívio significativo dos sintomas, descobertas bioquímicas e histológicas e sobrevivência em doentes com AIH. 1) Indicações e regimes de tratamento: a AIH responde bem à terapia imunossupressora, mas a terapia imunossupressora está associada a um elevado número de efeitos adversos e as indicações de tratamento devem ser estritamente controladas (Quadro 2) e o tratamento experimental deve ser evitado tanto quanto possível. Em geral, quanto mais grave for a inflamação intra-hepática em doentes com HI, maior é a probabilidade de estes necessitarem e beneficiarem da terapia imunossupressora. Prednisona (Longa) sozinha ou em doses baixas de prednisona (Longa) em combinação com azatioprina resultou em remissão sintomática, melhoria das anomalias laboratoriais e alterações histológicas, e melhoria da sobrevivência em doentes com HI grave. 65% dos doentes alcançaram remissão clínica, bioquímica e histológica no prazo de 18 meses e 80% aos 3 anos de tratamento. A sobrevivência aos 20 anos para aqueles que responderam bem foi de 80%, sem diferença significativa em comparação com uma população normal com idade e sexo na mesma região. Em contraste, os doentes com HIV da mesma gravidade têm uma taxa de mortalidade de 50% aos 3 anos e até 90% aos 10 anos sem tratamento.2 A recaída após a remissão é comum na HIV, com 50% a 86% dos casos de remissão a recaírem após a retirada do medicamento. 3% dos doentes sofrem efeitos adversos relacionados com o tratamento e têm de ser descontinuados prematuramente. 9% dos doentes deterioram-se apesar do tratamento padrão. 13% dos doentes estão em Recaída. Relapso, toxicidade dos medicamentos, fracasso do tratamento e resposta incompleta são as deficiências do actual tratamento da AIH, e a procura de estratégias de tratamento mais específicas e eficazes deve continuar. O tratamento bem sucedido da AIH depende da selecção adequada dos casos, escolha do regime de tratamento adequado, duração adequada da terapia e gestão adequada de um prognóstico insatisfatório [6]. Quadro 2 Indicações para o tratamento da AIH Indicações absolutas Indicações relativas Sem indicações Soro de aspartato aminotransferase (AST) > 10 vezes o limite superior dos sintomas normais (fadiga, dor articular, icterícia) Hepatite de interface ligeira e assintomática ou zona confluente Hepatite Soro AST > 5 vezes o limite superior dos níveis normais e g-globulina ou IgG > 2 vezes o limite superior dos níveis normais de Soro AST e/ou g-IgG abaixo das indicações absolutas Não Cirrose activa Necrose de ponte ou necrose multilobular Interface Hepatite descompensada Cirrose inactiva Sintomas graves Osteoporose, instabilidade emocional, hipertensão, diabetes mellitus, hemocitopenia (contagem de glóbulos brancos ³ 2,5’109/L ou contagem de plaquetas ³ 50’109/L) Fracturas por compressão, anomalias psiquiátricas, diabetes mellitus frágil, hipertensão intratável, intolerante à prednisona ou à azatioprina As opções de tratamento incluem monoterapia com prednisona (longa) e terapia de combinação prednisona/azatioprina, ambas com eficácia semelhante, mas a incidência de efeitos secundários relacionados com glucocorticóides é de 44% para prednisona de dose única e 10% para terapia de combinação, respectivamente, pelo que a terapia de combinação é geralmente recomendada como a opção preferida. Embora a cirrose progressiva possa afectar a conversão de prednisona em prednisolona, geralmente não é suficiente para afectar a eficácia clínica da prednisona. A terapia de dose única é indicada em doentes com hematopenia grave, terapia experimental a curto prazo, gravidez ou aqueles que se preparam para a gravidez a curto prazo, doentes com tumores ou doentes com deficiência conhecida de mercaptopurina metiltransferase completa. Em contraste, a terapia combinada é indicada para aqueles com um curso de tratamento esperado de mais de 6 meses, aqueles com maior risco de efeitos secundários hormonais, tais como mulheres na pós-menopausa, pacientes emocionalmente instáveis, pacientes com osteoporose, diabetes frágil, hipertensão intratável ou obesidade. O tratamento inicial deve ser continuado até à remissão (desaparecimento dos sintomas, transaminases séricas ≤ 2 vezes o limite superior da actividade inflamatória normal e nenhuma ou apenas ligeira actividade inflamatória na histologia hepática). O tratamento deve ser interrompido em caso de falha do tratamento ou de reacções adversas intoleráveis aos fármacos. A redução da dose de Prednisona (Longa) é um cone de longa duração. Uma dose única de prednisona (Long) (dose inicial 40-60 mg/d) pode ser reduzida em 10 mg por semana durante 4 semanas para 20 mg/d, e depois em 2,5-5 mg por semana até que a dose de manutenção seja atingida. Normalmente, a dose de manutenção de prednisona (longa) é de 10 mg/d, mas pode ser afilada para 5-7,5 mg/d ou 10 mg dia sim dia não. Em terapia combinada, a prednisona (Long) (dose inicial 30 mg/d) pode ser reduzida em 5-10 mg por semana até 15 mg/d e depois em 2,5 mg por semana até à dose de manutenção, ou só a azatioprina pode ser utilizada como terapia de manutenção nestes doentes [6]. O trabalho clínico tem de ser individualizado ao doente, com reduções de dose sequenciais para boas respostas e extensões apropriadas a uma dada dose para aqueles com resposta incompleta, com uma redução significativa dos níveis de transaminase sérica (abaixo de metade do nível anterior) seguida de uma redução de dose. A terapia de manutenção deve ser continuada durante pelo menos 6 meses após a melhoria da histologia hepática e por uma duração total de pelo menos 2 anos, embora não haja consenso quanto à duração exacta da sua continuação. 2. determinação e gestão do resultado: A remissão é definida como a resolução completa dos sintomas, regresso às transaminases séricas normais, bilirrubina e níveis séricos de gamaglobulina/IgGG, e melhoria da histologia hepática (regresso ao normal ou apenas inflamação ligeira da área confluente). Note-se que os níveis séricos normais de aminotransferase sérica não significam necessariamente que a histologia hepática regresse ao normal, geralmente a intervalos superiores a 6 meses. A eficácia do tratamento pode ser avaliada com base em: (i) uma diminuição dos níveis séricos de transaminase e bilirrubina, sugerindo uma redução da actividade da doença; (ii) a síntese de proteínas avaliada pelo tempo de protrombina e albumina sérica, sugerindo assim uma melhoria da função hepática; e (iii) uma diminuição significativa dos níveis séricos de gamaglobulina/IgG, sugerindo a supressão de uma resposta imunitária excessivamente agressiva. Os níveis de autoanticorpos séricos não estão estreitamente correlacionados com a actividade da doença e não devem ser utilizados como marcador para monitorizar a actividade. ④ A biopsia hepática continua a ser o método padrão para determinar a eficácia, contudo, não há consenso sobre a frequência com que uma biopsia hepática deve ser realizada. A hepatite interfacial prediz fortemente uma recaída após a descontinuação da droga. Até 80% dos pacientes com histologia hepática normal são eventualmente retirados, em comparação com menos de 50% dos pacientes com inflamação persistente da zona confluente ou hepatite interfacial [7]. A recidiva deve ser considerada se os níveis de transaminase sérica aumentarem para mais de três vezes o limite superior do normal após a descontinuação. Os doentes com AIH devem ser monitorizados para uma recaída com verificações regulares dos níveis séricos de transaminases, bilirrubinases e gamaglobulina. Os doentes com recidivas devem receber uma dose inicial de indução de medicação até se conseguir a remissão clínica e depois ser considerados para a redução da dose. Os doentes adultos com mais de uma recidiva devem ser tratados com uma combinação de prednisona (Long) e azatioprina, prednisona de baixa dose (Long) ou terapia de manutenção a longo prazo apenas com azatioprina. Apesar do bom cumprimento da terapia imunossupressora, os parâmetros clínicos e laboratoriais podem deteriorar-se em aproximadamente 10% dos doentes. O insucesso da terapia com AIH é definido como histologia hepática activa, progressiva ou em agravamento, levando à cirrose e morte ou à necessidade de transplante hepático. O regime de tratamento ideal para aqueles que falham a terapia inicial ou têm efeitos incompletos não foi determinado. O tratamento destes pacientes com doses terapêuticas superiores às normais pode resultar em remissão clínica em até 70% dos pacientes no prazo de 2 anos. As directrizes da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomendam a monoterapia com prednisona (Long) (60 mg/d) ou uma combinação de prednisona (Long) (30 mg/d) e azatioprina (50 mg/d) durante pelo menos 1 mês, com uma redução mensal de 10 mg de prednisona (Long) após a melhoria clínica e uma redução gradual da dose de prednisona até ser atingida a dose de manutenção habitual [7]. A dose mais elevada e a duração mais longa do tratamento com prednisolona no regime acima referido devem ser tratadas com atenção extra à ocorrência de reacções adversas e devem concentrar-se na protecção da mucosa gástrica e no suplemento de cálcio. A prednisona (Longa) deve ser utilizada com precaução em varizes fundiárias esofagogástricas moderadas a severas, especialmente aquelas com sinais vermelhos, para evitar hemorragias gastrointestinais. Recentemente, a budesonida e a mortificação (MMF) têm recebido uma atenção clínica crescente como tratamentos alternativos à prednisolona e à azatioprina, respectivamente. Os dados disponíveis sugerem que a budesonida tem uma eficácia semelhante à da prednisolona e do MMF à azatioprina na AIH, mas que a budesonida e o MMF evitam os efeitos adversos dos respectivos medicamentos e podem ser utilizados como terapia alternativa para aqueles que não os podem tolerar [8]. Recentemente, a Associação Americana para o Estudo das Doenças Hepáticas actualizou as suas directrizes para a gestão clínica da hepatite auto-imune [9], que são de grande valor na orientação da gestão clínica da AIH. Há uma necessidade urgente de estabelecer na China normas de diagnóstico e tratamento apropriadas a nível nacional para melhor orientar a prática diária e facilitar a investigação clínica. Além disso, como os actuais regimes de tratamento são todos tratamentos imunossupressores não específicos, há uma necessidade urgente de desenvolver medicamentos terapêuticos mais específicos e eficientes ou regimes com menos efeitos secundários para melhorar ainda mais a eficácia e a qualidade de vida dos doentes com HIV. Referências 1 Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006, 354 (1): 54-66. 2 Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, et al. Autoimmune hepatitis: os desafios investigativos e clínicos. Hepatologia, 2000, 31 (5): 1194-1200. 3 International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol, 1999, 31 (5): 929-938. 4 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al; Grupo Internacional de Hepatite Autoimune Hepatologia, 2008, 48 (1): 169-176. 5 Czaja AJ, Freese DK; Associação Americana para o Estudo da Doença do Fígado. Diagnóstico e tratamento da hepatite auto-imune. Hepatologia, 2002, 36 (2): 479-497. 6 Czaja AJ. Estratégias de tratamento na hepatite auto-imune. Clin Liver Dis, 2002, 6 (3): 799-824. 7 Ishibashi H, Komori A, Shimoda S, et al. Guidelines for therapy of autoimmune liver disease. Semin Liver Dis, 2007, 27 (2): 214-226. 8 Hennes EM, Oo YH, Schramm C, et al. Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis? Gastroenterol, 2008, 103 (12): 3063-3070. 9 Manns MP, Czaja Aj, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, e Vierling JM. Diagnóstico e gestão da hepatite auto-imune. 2010, no prelo.