Avanços e controvérsias no diagnóstico e tratamento do cancro da próstata
1. cancro da próstata, cortar ou esperar? Prostatectomia radical vs. espera vigilante
Os resultados de um ensaio clínico aleatório controlado sueco com um período de seguimento de 15 anos mostraram que a prostatectomia radical reduziu as mortes por cancro da próstata em pacientes com cancro da próstata em fase inicial em comparação com uma espera vigilante, e que este benefício foi evidente tanto em pacientes de baixo risco como em pacientes com menos de 65 anos de idade. Estes resultados levantam novas questões sobre o tratamento do cancro da próstata? Haverá novos desafios à abordagem de espera vigilante?
A prostatectomia radical tornou-se o tratamento cirúrgico mais importante para o cancro da próstata no Ocidente. Cerca de 60.000 homens são tratados anualmente para o cancro da próstata nos Estados Unidos. Ao mesmo tempo, a espera vigilante tornou-se também cada vez mais importante nos últimos anos devido ao seu menor impacto na qualidade de vida dos pacientes devido ao curso natural mais longo do cancro da próstata em fase inicial. Na edição de 2010 das Directrizes sobre o Cancro da Próstata do NCCN, afirma-se que uma espera vigilante é a única estratégia de tratamento inicial recomendada para pacientes com cancro da próstata de baixo risco com uma esperança de vida inferior a 10 anos e cancro da próstata de muito baixo risco com uma esperança de vida inferior a 20 anos.
Contudo, há poucos estudos clínicos que comparem a prostatectomia radical com a espera vigilante sobre o prognóstico dos doentes com cancro da próstata, e ainda menos relatórios de estudos de seguimento a longo prazo. Então qual é a melhor estratégia de tratamento para pacientes com cancro da próstata, especialmente nas fases iniciais da doença?
Bill-Axelson e a sua equipa estão a dar este mistério um passo de cada vez através de um estudo clínico controlado aleatório de quinze anos. Entre Outubro de 1989 e Fevereiro de 1999, 695 pacientes com cancro da próstata em fase inicial (idade média de 64,7 anos) foram aleatoriamente atribuídos a um grupo de ressecção radical (347) e a um grupo de espera vigilante (348). As causas de morte foram também avaliadas pela análise histológica das secções de tecidos e amostras de ressecção radical, e foi comparado o impacto dos diferentes tratamentos no prognóstico do paciente. A equipa de autores analisou e publicou os resultados do estudo de acompanhamento em várias fases (2002, 2005, 2008, 2011), mais recentemente em 2009, e os resultados foram publicados no New England Journal of Medicine a 5 de Maio de 2011 (Bill-Axelson, Holmbergetal. 2011).
Os autores publicaram pela primeira vez os resultados deste estudo em 2002. Nessa altura, o período médio de seguimento era de 6,2 anos, o que era curto em comparação com o curso natural do cancro da próstata precoce. O estudo descobriu que a prostatectomia radical reduziu a mortalidade do cancro da próstata em 50% e as metástases distantes em 37% em comparação com a espera vigilante, mas não houve diferença significativa entre a prostatectomia radical e a espera vigilante em termos de mortalidade global.
Embora estes resultados sugiram que a prostatectomia radical pode reduzir as mortes por cancro da próstata em si e metástases, a falta de uma diferença significativa na mortalidade global torna esta abordagem superior. O efeito da prostatectomia radical na redução da mortalidade global é ainda mais evidente à medida que o período de seguimento aumenta. No estudo de 2005 (seguimento médio de 8,2 anos), foi demonstrado que a prostatectomia radical reduziu significativamente a mortalidade devido ao próprio cancro da próstata, mortalidade global, e metástase distante e progressão local do cancro (Bill-Axelson, Holmbergetal. 2005).
Neste último estudo, os resultados continuam a mostrar que a prostatectomia radical reduz a mortalidade por cancro da próstata, e este benefício é evidente tanto nos doentes de baixo risco como nos com menos de 65 anos de idade. Contudo, para pacientes com mais de 65 anos de idade, os benefícios da prostatectomia radical parecem ser menos pronunciados. Ao mesmo tempo, verificou-se que entre os pacientes submetidos a prostatectomia radical, a taxa de mortalidade foi sete vezes mais elevada em pacientes com crescimento de tumores extraperitoneais do que naqueles sem tumor, pelo que pode ser benéfico para os pacientes com crescimento extraperitoneal receberem terapia adjuvante local ou sistémica (Bill-Axelson, Holmbergetal. 2011).
Dos resultados deste estudo, parece que os benefícios da prostatectomia radical estão a tornar-se mais claros passo a passo à medida que os anos de seguimento aumentam, enquanto que a espera vigilante parece estar progressivamente a carecer de provas clínicas que a sustentem. Na prática clínica real, a escolha da indicação correcta e do tratamento adequado será sempre difícil para os clínicos. Conforme salientado nas Directrizes NCCN 2010, “baixo risco” e “baixa esperança de vida” são pontos importantes a considerar ao seleccionar a terapia de espera vigilante. Para este estudo, o seguimento mais recente foi de quase 15 anos (muito mais do que 10 anos), assim como o regime de tratamento para pacientes em espera vigilante deve mudar de acordo com os seus anos reais de sobrevivência?
Afinal, a espera vigilante tem vantagens inegáveis como tratamento com um baixo impacto na qualidade de vida dos pacientes. Aguardamos com expectativa mais experiência clínica e estudos clínicos para fornecer provas sobre como encontrar a utilização apropriada desta terapia na prática clínica.
2. avanços no tratamento do cancro da próstata metastásico
O cancro da próstata é uma doença dependente do receptor androgénico, pelo que bloquear o receptor androgénico tem sido uma ferramenta importante no tratamento desta doença. Contudo, embora a maioria dos doentes beneficie da terapia de privação de androgénio, os tumores continuam inevitavelmente a progredir após um a quatro anos devido a múltiplos factores; uma vez que o cancro se torna refractário às hormonas, a esperança de vida do doente é limitada. Felizmente, descobriu-se que quimioterapias como o paclitaxel de polietileno (Docetaxel) prolongam em certa medida a vida dos pacientes. Agora, o advento do acetato de abiraterona parece ser uma bênção para pacientes com cancro da próstata metastásico.
Estudos oncogenómicos descobriram que no cancro da próstata desmoido-resistente, uma alteração molecular específica leva a uma upregulação de enzimas biossintéticas androgénicas, o que provoca um aumento dos níveis de androgénio dentro do tumor, o que por sua vez leva a um aumento das medições de androgénio no sangue. Se conseguirmos encontrar o passo-chave no processo de síntese de androgénio e bloqueá-lo com um fármaco, será que podemos alcançar um melhor objectivo de reduzir o androgénio e assim retardar a progressão da doença?
O acetato de abiraterona, um medicamento precursor da abiraterona, é um inibidor selectivo da síntese de androgénio que bloqueia a síntese de androgénio nas glândulas supra-renais, testículos e células tumorais ao bloquear o citocromo P450c17 (CYP17, uma enzima-chave na síntese de testosterona).
Nos seus ensaios clínicos de Fase 1 e 2, o acetato de abiraterona mostrou efeitos anticancerígenos significativos em doentes com cancro da próstata progressivamente resistente à destruição. Neste ensaio da Fase 3, a equipa espera demonstrar que a utilização de acetato de abiraterona e prednisona para inibir a síntese de androgénio pode melhorar a taxa de sobrevivência global dos pacientes com cancro de próstata avançado.
Quase 1.200 pacientes com cancro de próstata avançado que já tinham recebido quimioterapia com paclitaxel de polietileno como parte do seu tratamento anterior foram inscritos no ensaio. Foi-lhes administrada prednisona duas vezes por dia juntamente com o medicamento em estudo (acetato de abiraterona) ou placebo. O ponto final primário observado do ensaio foi a sobrevivência global, com pontos finais secundários observados incluindo o tempo para a re-elevação do PSA, sobrevivência sem progressão da doença e taxa de resposta do PSA.
Após um seguimento médio de um ano, a taxa de sobrevivência global foi significativamente mais elevada no grupo experimental do que no grupo placebo, e o tempo médio de sobrevivência foi quatro meses mais longo do que no grupo placebo. O grupo experimental ainda tinha vantagens significativas nos pontos finais secundários observados para a re-elevação do PSA, sobrevivência sem progressão da doença e taxa de resposta ao PSA.
É também de notar que o efeito de tratamento do grupo experimental persistiu na grande maioria dos subgrupos deste ensaio: o efeito do acetato de abiraterona em combinação com prednisona não foi alterado por vários factores tais como a origem regional do doente, idade, nível basal de PSA, nível basal de fosfatase alcalina, etc., e o efeito foi bastante universal.
Embora a incidência de efeitos secundários comuns, tais como fadiga e fraqueza, dores nas costas e náuseas não tenha diferido significativamente entre os grupos de ensaio e de controlo, a incidência de efeitos secundários devido a elevados corticosteróides salinos (retenção de líquidos, hipertensão, hipocalemia, etc.) foi significativamente mais elevada no grupo de ensaio do que no grupo de placebo.
Através deste estudo, foi demonstrado que a inibição da produção de androgénio utilizando acetato de abiraterona pode melhorar a taxa de sobrevivência global e prolongar a esperança de vida dos pacientes com cancro da próstata avançado desmoresistente que tenham recebido quimioterapia.
3) Os inibidores da redutase podem prevenir o cancro da próstata? A FDA dos EUA alerta para o risco de cancro da próstata com inibidores de 5-alfa-redutase
Foi noticiado que a US Food and Drug Administration (FDA) alertou recentemente os profissionais médicos para alterações na rotulagem dos inibidores de 5-alfa-reductase (5-ARIs), que incluem a dutasterida e a finasterida.
As instruções para estes medicamentos alertam agora que os pacientes que os tomam correm um risco acrescido de serem diagnosticados com cancro da próstata de alta qualidade.
Dutasterida e Finasterida, dois medicamentos comercializados para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata, foram estudados para a prevenção do cancro da próstata em homens de alto risco, mas não foram aprovados pela US Food and Drug Administration.
No entanto, estes estudos centrados na prevenção do cancro da próstata revelaram que os medicamentos em questão aumentam a incidência de cancro da próstata de alta qualidade.
Embora o risco de cancro da próstata pareça ser baixo, os médicos devem estar conscientes desta informação de segurança, de acordo com a FDA. Os benefícios conhecidos podem ser ponderados com maior precisão face aos riscos potenciais quando os clínicos estão a considerar iniciar ou continuar o tratamento com 5-ARI.
A decisão de divulgar novos dados de segurança baseou-se nos resultados da revisão da FDA dos EUA do ensaio de prevenção do cancro da próstata (PCPT) e do ensaio de redução dos eventos do cancro da próstata (REDUCE) da dutasterida. Estes dois ensaios avaliaram o uso destes medicamentos como agentes quimiopreventivos. Os ensaios mostraram que enquanto a taxa global de diagnóstico do cancro da próstata diminuiu, a incidência de cancro da próstata de alto grau aumentou em ambos os casos, e alguns peritos questionaram o uso destes medicamentos em tais casos.
O Comité Consultivo de Medicamentos Oncológicos da FDA discutiu os dados dos ensaios PCPT e REDUCE a 1 de Dezembro de 2010 e recomendou que estes medicamentos não fossem aprovados para a indicação de profilaxia.
Risco reduzido de cancro, mas o PCPT avaliou 5mg de finasterida diariamente versus placebo durante 7 anos e o ensaio mostrou que a incidência acumulada de cancro da próstata diminuiu de 24,4% no grupo de placebo para 18,4% no grupo de finasterida durante o período do estudo.
Durante o período de 7 anos, a taxa de cancro da próstata nos grupos finasterida e controlo foi de 3,5% e 4,9% respectivamente, representando uma redução do risco absoluto de 1,4%. A redução do risco foi limitada aos cancros da próstata com uma pontuação de Gleason (GS) ≤6. A incidência do cancro da próstata com uma pontuação GS de 8-10 foi aumentada no grupo finasterida em relação ao grupo placebo, ou seja, 1,1% contra 1,8%.
Da mesma forma, o ensaio REDUCE avaliou o efeito de 0,5mg de dutasterida diária versus placebo na redução do risco de cancro da próstata em homens com mais de 50 anos de idade durante um período de 4 anos. Os resultados mostraram que o cancro da próstata foi detectado significativamente menos nos homens do grupo dutasterida em comparação com o grupo placebo, com uma redução do risco relativo de 22,8% (p<0,001).
A redução do risco global foi limitada aos cancros da próstata com uma pontuação GS ≤6. Em contraste, a incidência de cancros com uma pontuação GS de 8-10 foi aumentada no grupo dutasteride em relação ao grupo placebo, ou seja, 0,5% contra 1%.
Contudo, uma revisão destes resultados publicada na ClinicalCancerResearch em 2009 sugeriu que a finasterida não causa cancros da próstata de alta qualidade, mas apenas os torna mais fáceis de diagnosticar (ClinCancerRes. 2009;15:4694-4699).
O autor do estudo Christopher Elliott, MD, do Departamento de Urologia da Universidade de Stanford na Califórnia, disse ao MedscapeMedicalNews na altura que as suas descobertas sugeriam que as descobertas do PCPT que ligam a utilização de finasterida ao aumento do diagnóstico do cancro da próstata de alta qualidade eram provavelmente o resultado de um enviesamento de detecção em vez de um aumento de novos cancros da próstata de alta qualidade . Estes resultados sugerem que as preocupações de que a finasterida está a contribuir para o desenvolvimento de cancro da próstata de alta qualidade são provavelmente infundadas.
Informação para clínicos
Em novas directrizes emitidas em Fevereiro de 2009, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica e a Associação Americana de Urologia recomendaram conjuntamente que tanto a dutasterida como a finasterida fossem consideradas para homens assintomáticos com risco reduzido de cancro da próstata. As directrizes estabelecem que alguns homens podem beneficiar da discussão dos benefícios e riscos dos 5-ARIs para a prevenção do cancro da próstata com os seus médicos.
A FDA dos EUA emitiu agora a seguinte informação adicional para profissionais de saúde.
1. por favor tenha em conta que os 5-ARIs podem aumentar o risco de cancro de próstata de alta qualidade.
2. realizar uma avaliação apropriada para excluir outras condições urológicas, incluindo o cancro da próstata que possa assemelhar-se a hiperplasia benigna da próstata, antes de iniciar o tratamento com 5-ARI.
3. é favor notar que o tratamento com 5-ARIs pode reduzir os valores de antigénio específico da próstata (PSA) em aproximadamente 50% aos 6 meses; contudo, os pacientes individuais com 5-ARIs podem experimentar graus variáveis de redução nos valores de PSA. Portanto, qualquer aumento definitivo nos valores de PSA durante o tratamento com 5-ARI pode indicar a presença de cancro da próstata e uma avaliação posterior deve ser realizada mesmo que os níveis de PSA do homem estejam dentro do intervalo normal para uma população que não utilize 5-ARI.
4. deve saber-se que os 5-ARIs não são aprovados para a prevenção do cancro da próstata.
5. quaisquer eventos adversos relacionados com 5-ARIs devem ser notificados ao sistema de notificação MedWatch da FDA.
4) A testosterona é inútil no tratamento do cancro da próstata? Estudos da terapia com testosterona no cancro da próstata não tratado
A terapia com testosterona tem sido durante muito tempo uma contra-indicação ao tratamento do cancro da próstata devido à crença de que níveis mais elevados de testosterona sérica causam um crescimento acelerado do cancro da próstata. Isto tem sido recentemente contestado por provas. Um pequeno estudo de amostra examinou os efeitos da terapia com testosterona em homens com cancro da próstata não tratado.
Materiais e métodos
Pacientes com deficiência de testosterona foram tratados com testosterona, activamente monitorizados para cancro activo da próstata, e foram relatados biópsias da próstata, antígeno sérico específico da próstata e resultados de volume da próstata.
Resultados
Um total de 13 homens com deficiência de testosterona com cancro da próstata receberam terapia de testosterona durante uma duração mediana de 2,5 anos (intervalo de 1,0 a 8,1 anos). A idade média era de 58,8 anos. A pontuação inicial da biópsia Gleason foi de 6 em 12 casos e 7 em 1 caso. As concentrações médias de testosterona total sérica variaram entre 238-664 ng/dl (p<0,001). Não houve alteração no antigénio médio específico da próstata após tratamento com testosterona (5,5±6,4: 3,6±2,6ng/ml, p=0,29). Não houve alteração no volume da próstata. O número médio de biópsias de seguimento foi de 2. 54% das biópsias de seguimento não revelaram cancro. 2 biópsias mostraram um aumento do grau de cancro da próstata mas não mostraram qualquer progressão em 1 biopsia subsequente e prostatectomia radical da próstata. Não foi observada qualquer progressão de cancro da próstata ou doença distal limitada.
Conclusão
O tratamento de testosterona de curto a médio prazo em pacientes com cancro da próstata não tratado não foi associado à progressão do cancro da próstata. Estes resultados são consistentes com um modelo de saturação (ou seja, tratar o cancro da próstata de crescimento mais rápido com baixas concentrações de andrógenos). As contra-indicações a longo prazo à terapia com testosterona devem ser reavaliadas em pacientes com cancro da próstata não tratado ou de baixo risco ou cancro da próstata sem metástases ou recidivas.
5. o nascimento de uma vacina contra o cancro da próstata: Provenge (sipuleucelT), uma vacina contra o cancro da próstata
A Provenge, uma vacina contra o cancro da próstata aprovada pela FDA da Dendreon Pharmaceuticals.
Ao contrário das vacinas tradicionais, Provenge é um novo tipo de medicamento de imunoterapia celular autólogo para pacientes com cancro de próstata avançado que mobiliza o sistema imunitário do próprio paciente para combater a doença.
Os resultados de um ensaio clínico com 512 sujeitos mostraram que os pacientes tratados com Provença tiveram uma sobrevida global 4,1 meses mais longa do que o grupo de controlo. Para cumprir os requisitos de vigilância pós-comercialização do medicamento pela FDA, Dendreon continuará a inscrever 1.500 pacientes em mais quatro ensaios clínicos para testar ainda mais a segurança do medicamento. No ensaio clínico envolvendo 512 homens, os tratados com Provença tiveram um tempo médio de sobrevivência de 25,8 meses em comparação com 21,7 meses para os do grupo de controlo. Os principais efeitos secundários da Provença são febre, calafrios, fadiga e dor. Trata-se da chamada vacina terapêutica para o cancro da próstata, que já foi diagnosticada.
Em Junho de 2011, um artigo na revista Nature Medicine dizia que o ADN criado a partir de células saudáveis era utilizado para desenvolver uma nova vacina. A vacina era utilizada em ratos com cancro da próstata e tinha uma taxa de cura de até 80%. Os investigadores acreditam que esta abordagem tem potencial para ser aplicada ao desenvolvimento de vacinas para outros cancros e já começaram a investigação sobre uma vacina para o melanoma. A eficácia deste tratamento foi confirmada.
6. avanços no rastreio do cancro da próstata: ASCOGU: PSA ≥3ng/ml deve ser biopsiado
Um grande estudo de rastreio mostrou que os homens com um nível inicial de antigénio específico da próstata (PSA) <3ng/ml sugeriam um baixo risco de cancro da próstata e um baixo risco de morte por cancro da próstata distante.
No Fórum de Oncologia Geniturinária da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCOGU), 17-19 de Fevereiro, a Professora Monique Roobol do Centro Médico da Universidade Erasmus, Roterdão, Países Baixos, informou que um valor inicial de rastreio do PSA de <3ng/ml sugeria um risco de cancro da próstata inferior a 6% nos próximos 11 anos, com 23 mortes e uma taxa de mortalidade de 0.15%. O tempo médio desde o valor inicial do PSA até ao diagnóstico do cancro da próstata foi superior a 8 anos para aqueles com os valores iniciais mais baixos de PSA. Os resultados destes estudos sugerem que o PSA pode ser utilizado como um indicador de rastreio do cancro da próstata. Deve ser realizada uma biopsia da próstata para um nível inicial de PSA de ≥3ng/ml.