A doença auto-imune do fígado (AILD) é um grupo de doenças inflamatórias do sistema hepatobiliar mediado por auto-imunidade anormal, incluindo a hepatite auto-imune (AIH) com danos predominantemente hepatocelulares e a cirrose biliar primária (PBC) com danos predominantemente biliares e colestase, colangite esclerosante primária (PSC) e colangite esclerosante relacionada com IgG4 (IBC). Cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC) e colangite esclerosante relacionada com IgG4 (IgG4-SC). O diagnóstico destas doenças requer frequentemente uma combinação de manifestações clínicas, auto-anticorpos séricos e histologia hepática, especialmente em doentes com manifestações clínicas não específicas e auto-anticorpos negativos, e as manifestações histológicas desempenham frequentemente um papel crucial no diagnóstico. Este artigo analisa as manifestações histológicas patológicas das doenças hepáticas auto-imunes acima mencionadas.
I. AIH
A AIH é uma lesão inflamatória do parênquima hepático mediada por uma resposta auto-imune anormal, principalmente em mulheres, caracterizada por hipergamaglobulinemia, autoanticorpos séricos positivos e resposta a agentes imunossupressores (1).
1) Manifestações histológicas: As manifestações histológicas da patologia da AIH são variadas e podem ser agudas ou crónicas, com graus variáveis de fibrose, mas em geral os danos hepatocelulares são predominantes. Não existem alterações morfológicas que confirmem histologicamente o diagnóstico, mas existem as seguintes características patológicas.
(1) Hepatite de interface: a necrose dos hepatócitos adjacentes à área portal ou ao septo fibroso é chamada hepatite de interface ou hepatite fragmentada. Caracteriza-se por necrose dos hepatócitos da interface, quer isoladamente quer em pequenos grupos, resultando num aspecto “verme” na interface dos lóbulos, com células inflamatórias estendendo-se ao longo da interface perturbada para os lóbulos e circundando os hepatócitos necróticos. Dependendo da gravidade da lesão, pode formar-se necrose de ponte, necrose sub-massiva ou mesmo necrose maciça em áreas adjacentes. Se a lesão progredir mais, o andaime fibroso reticular da área necrótica colapsa, as células mesenquimais (por exemplo, células esteladas) proliferam, os septos fibrosos alargam-se e acabam por se formar pseudobulhas, levando à cirrose. É importante salientar que a hepatite interfacial é característica e não específica para o diagnóstico da HI, uma vez que também está presente noutras doenças hepáticas crónicas, tais como hepatite crónica viral ou induzida por drogas, e mesmo a doença hepática colestática PBC (2). O diagnóstico da AIH requer, portanto, uma combinação de informação clínica.
(2) Predomina a infiltração linfoplasmática: as células inflamatórias que se infiltram no portal e nas áreas periportais são principalmente linfócitos e plasmócitos. As células plasmáticas encontram-se predominantemente na região hilar, mas por vezes também podem ser encontradas nos lóbulos. No entanto, quase um terço dos doentes com HI confirmada pode apresentar uma escassez ou mesmo ausência de plasmócitos (3). Vale a pena notar que os agregados de plasmócitos confinados à placa de fronteira são frequentemente indicativos de hepatite AIH em vez de hepatite viral (4). hepatite de interface. As células plasmáticas contendo células IgG4-positivas são vistas em tecido hepático em combinação com pancreatite auto-imune, mas isto não é típico da AIH (6).
3) formação de roseta hepática: uma estrutura pseudoglandular formada por 2-3 hepatócitos aquosos degenerados com canais biliares capilares dilatados no centro, assim denominada devido à sua semelhança com uma coroa de rosas.
(4) fenómeno de penetração: isto é, a manifestação histológica dos linfócitos que entram nos hepatócitos, vista principalmente na interface activa, é outra manifestação típica da AIH (7).
Além disso, são também observadas manifestações histológicas não específicas tais como degeneração hidrópica de hepatócitos, balonização, necrose eosinófila e vesículas apoptóticas.
2. manifestações histológicas raras da AIH
(1) Necrose lobular central
A necrose no lóbulo central do fígado (zona III) é mais frequentemente observada na hepatite induzida por drogas ou viral. Estudos recentes mostraram que a necrose lobular central está presente em 17,5% das biópsias hepáticas da AIH, sugerindo que pode ser uma manifestação da fase aguda da AIH e pode ser usada para o diagnóstico precoce da AIH (8). Pode ocorrer sozinho ou em associação com hepatite interfacial. Os doentes com AIH que apresentam esta patologia caracterizam-se por níveis elevados de bilirrubina, actividade histológica elevada (8) e uma elevada taxa de recorrência (9).
2) Presença de hepatócitos multinucleados ou meganucleados
Os hepatócitos multinucleados ou meganucleados podem ser uma característica da AIH; contudo, também são vistos em hepatite induzida por drogas ou viral, particularmente em associação com o paramixovírus (10), pelo que outras causas precisam de ser excluídas antes de poderem ser consideradas sugestivas de patologia auto-imune. Foi também sugerido que a hepatite de células gigantes multinucleadas pode ser um subtipo de AIH que é mais grave e propenso a progredir para a cirrose (11).
3) Lesão da via biliar
Na AIH, os danos nas condutas biliares são incomuns mas ainda estão presentes. Estudos demonstraram que os danos nos canais biliares são observados em 12% das biópsias de fígado da AIH (12), o que significa que a presença de danos nos canais biliares por si só não pode excluir completamente a AIH.
3. sistemas de pontos diferentes
Em 1993, o International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) desenvolveu critérios de diagnóstico descritivos e um sistema de pontos para a hepatite auto-imune (13), que foi actualizado em 1999 (14). precisão de 89,9% (14). Os principais componentes incluem 7 pontos por características clínicas, 14 pontos por testes laboratoriais, 5 pontos por histopatologia, >1 5 pontos necessários para um diagnóstico definitivo e 10-15 pontos para um diagnóstico provável. A histologia hepática é especificada da seguinte forma: hepatite interfacial +3, infiltração linfoplasmática na zona portal e lóbulos +1, hepatócitos com alterações rosadas do tipo aceno +1, sem tais manifestações -5, alterações do canal biliar -3, outras alterações atípicas -3.
Embora o sistema de pontos acima referido tenha boa sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da AIH, é demasiado complexo para ser plenamente implementado na prática clínica. 2008 Hennes et al. propuseram critérios de diagnóstico simplificados para a AIH, com o objectivo inicial de desenvolver um sistema de pontos mais adequado ao trabalho clínico diário, diferenciando-o assim do sistema de pontos de diagnóstico A1H, que é principalmente utilizado para a investigação científica (7). O critério de diagnóstico total é de 8 pontos, com uma pontuação maior ou igual a 7 necessária para um diagnóstico confirmado. O sistema de pontos classifica as alterações histológicas no fígado em três categorias: típicas, conformes e atípicas. “A apresentação “típica” da AIH inclui hepatite interfacial, infiltração linfoplasmática na área/lóbulos do portal, alterações da “roseta” hepatocelular e penetração, para a qual são atribuídos dois pontos se os três estiverem presentes. AIH” refere-se à presença de um infiltrado linfocitário na hepatite crónica mas sem as três características da típica AIH, marcando 1 ponto; “atípico” marca 0 pontos se houver provas histológicas que apoiem um diagnóstico alternativo. Em contraste, no sistema de pontos anterior, foram subtraídos pontos pela presença de esteatose, depósitos de ferro ou mudanças de canal biliar na histologia hepática, enquanto no sistema simplificado não houve subtracções e a pontuação máxima foi de 2. A proporção de histologia hepática no novo sistema de pontos foi aumentada em relação ao sistema anterior. Recentemente, Ma Xiong et al. validaram os critérios de diagnóstico simplificado da AIH em chinês, sugerindo que os novos critérios simplificados têm melhor sensibilidade e especificidade do que os anteriores, e salientando que a biopsia hepática é essencial no diagnóstico da AIH utilizando os critérios simplificados (15).
4. patológicos e clínicos: É importante realizar histologia hepática antes de interromper a terapia imunossupressora em doentes com HIV. A regressão histológica da inflamação no fígado é frequentemente mais tardia do que a bioquímica, pelo que a biopsia hepática também deve ser considerada antes da descontinuação da droga em pacientes com bioquímica normal (16). A necrose histológica da inflamação nos lóbulos e a remissão ou desaparecimento da hepatite interfacial pode ser definida como remissão da doença, e a descontinuação de medicamentos imunossupressores na presença de hepatite interfacial com plasmócitos pode levar a uma recidiva da doença (17). As manifestações histológicas da recorrência da AIH são semelhantes às do pré-tratamento da AIH.
5. diagnóstico diferencial.
Episódios agudos de HI com inflamação intralobular como manifestação principal precisam de ser diferenciados de hepatite viral aguda e danos hepáticos induzidos por drogas. Para além do HAV, HBV e HCV comuns, as infecções virais sistémicas como a infecção por Epstein-Barr podem também apresentar manifestações histológicas semelhantes à AIH. Um estudo aprofundado recente de Suzuki A et al (18) sugere que ainda existem diferenças histológicas entre os dois. Fizeram biópsias hepáticas aleatórias de 35 casos de diagnóstico clinicamente definido de DILI (19 hepatocelulares; 16 biliares ou mistos) e 28 casos de AIH a quatro patologistas hepáticos de forma duplamente cega. As pontuações foram baseadas na pontuação Ishak, tipo de células inflamatórias na área do portal e lóbulos, presença de penetração, rosetas e colestase. Os resultados mostraram que ambas as interfaces hepatite, necrose focal e inflamação na região hilar estavam presentes, mas eram mais graves na AIH do que no DILI. as manifestações histológicas específicas da AIH incluíam infiltração de plasmócitos, rosetas e penetração, enquanto que a infiltração de neutrófilos na região confluente e a colestase intra-hepática eram mais comuns no DILI. além disso, havia sete casos de DILI imuno-mediados no estudo, que não tinham fibrose. Contudo, isto também tem sido visto com cepticismo (19). As razões para isto são a baixa taxa de concordância dos quatro patologistas (46%), a baixa proporção de pacientes DILI que fizeram eles próprios biopsias hepáticas e o facto de a fase aguda ter passado na altura da biopsia, o que levou a uma má compreensão das características histológicas por parte dos patologistas. Por exemplo, a infiltração de eosinófilos é geralmente vista em DILI, enquanto que em Suzuki A (18) foi sugerido que a infiltração de eosinófilos não podia ser utilizada para diferenciar o AIH do DILI.
A AIH que se apresenta como lesão hepática crónica precisa frequentemente de ser diferenciada da hepatite viral crónica e outras doenças hepáticas auto-imunes (por exemplo, PBC e PSC). Em geral, os marcadores virológicos séricos podem identificar pacientes com hepatite viral, e histologicamente, a HIV inicial não tratada é mais inflamada do que o HCV dentro dos lóbulos e na interface. É importante notar que alguns HBV e, em menor grau, o HCV podem ser vistos como células plasma e podem ser facilmente confundidos com a AIH. A doença de Wilson pode também apresentar-se como dano hepático crónico, mas é mais comum nos jovens, e os depósitos de cobre 24h deurina, cianeto de cobre e depósitos de cobre no tecido hepático ajudam a diferenciá-lo. A diferenciação entre AIH e PBC típico e PSC não é difícil. Alguns PBCs podem ter plasmócitos na região hilar, bem como hepatite interfacial, mas a colangite exuberante e a agenesia do canal biliar não são normalmente vistas na AIH. Os canais biliares fibro-oclusivos são vistos em alguns CPP e a colangiografia é útil no diagnóstico diferencial.
A AIH está frequentemente associada a outras condições, tais como a esteatose não alcoólica, que frequentemente se apresenta com patologia hepática gorda, como a esteatose macrovesicular predominante, edema hepatocelular e fibrose da zona 3 em combinação com a hepatite interfacial. Como a esteatohepatite também pode ter infiltração de células inflamatórias na área do portal, outros indicadores clínicos (por exemplo, IgG sérica elevada, auto-anticorpos positivos) precisam de ser combinados antes de se poder fazer um diagnóstico de esteatohepatite combinado com AIH.
6. transplante de AIH e fígado
Aproximadamente 1/3 dos doentes adultos com AIH desenvolverão novamente a doença após transplante de fígado, e isto é mais comum em crianças (20). Alguns pacientes que não foram diagnosticados com AIH antes do transplante desenvolvem uma histologia de células plasmáticas predominantemente infiltrada na AIH após o transplante, a qual é referida como “de-nove” AIH. A etiologia da doença permanece desconhecida. Tanto a recidiva pós-transplante AIH como a desnovo AIH precisam de ser histologicamente diferenciadas da rejeição crónica do enxerto. Em geral, uma maior variedade de células inflamatórias na região hilar e colangite sugerem claramente a rejeição do enxerto, enquanto que um infiltrado de células linfocitárias-plasma predominantemente na região hilar e a presença de rosetas nos lóbulos sugerem frequentemente a recorrência ou desnovo AIH (21).