Departamento de Gastroenterologia, Hospital Renji, Escola de Medicina, Universidade Jiaotong de Xangai, Instituto de Doenças Digestivas de Xangai 200001, China
As doenças auto-imunes do fígado (ALD) são um grupo de lesões hepatobiliares auto-imunes anormais, que podem ser brevemente divididas naquelas com um fenótipo predominantemente baseado na hepatite (hepatite auto-imune (AIH)) e naquelas com um fenótipo predominantemente biliar (cirrose biliar primária (PBC)) com base nas suas manifestações clínicas, bioquímicas, imunológicas, imagiológicas e histopatológicas. Os principais tipos de hepatite são a hepatite auto-imune (AIH) e danos biliares e colestase (cirrose biliar primária (PBC) e colangite esclerosante primária (PSC). Existem também síndromes de sobreposição entre qualquer uma destas três doenças, principalmente a síndrome de sobreposição AIH-PBC. Todas estas doenças podem apresentar-se como lesões hepáticas graves e podem progredir para cirrose. Ma Xiong, Departamento de Gastroenterologia, Hospital Renji de Shanghai
I. Diagnóstico de doenças auto-imunes do fígado
No início da doença, os sintomas clínicos de doença hepática auto-imune não são óbvios. O diagnóstico baseia-se em características bioquímicas, imunológicas, imagiológicas e histopatológicas e na exclusão de outras causas possíveis.
A AIH é mais comum nas mulheres, com predilecção pelas crianças e adultos de meia-idade e mais velhos na Europa e nos Estados Unidos, e nas mulheres de meia-idade e mais velhas na China. As características clínicas da AIH são hipergamaglobulinemia, autoanticorpos séricos e resposta à terapia imunossupressora; não há sintomas ou sinais específicos de AIH, e sintomas como fadiga, perda de apetite, náuseas, dor abdominal, prurido e pequenas dores articulares estão frequentemente presentes. O exame físico é muitas vezes pouco notável, mas a hepatomegalia, esplenomegalia, icterícia e sinais e sintomas de hepatite crónica podem também estar presentes. Os doentes com AIH têm frequentemente outras doenças auto-imunes extra-hepáticas, tais como tiroidite, colite ulcerativa, diabetes mellitus tipo I, artrite reumatóide e doença celíaca.
A AIH é dividida em dois subtipos serológicos com base no perfil sérico de autoanticorpos [2]. A AIH de tipo I é a mais comum, representando cerca de 60% a 80% de toda a AIH. O AIH tipo II ocorre principalmente em crianças e caracteriza-se por anticorpos positivos anti-fígado e microssomal renal tipo I (LKM-1) ou anticorpos anti-hepatocitários citoplasmáticos tipo I (LC-1).
A alteração histológica característica da HA é a hepatite interfacial com infiltração de linfócitos densos dominados por linfócitos linfocitários na área confluente ou adjacente à interface e a necrose hepatocelular. Há também a presença de eosinófilos. Os danos no sistema de portal muitas vezes não envolvem o sistema biliar. A fibrose hepática está presente ao longo do curso da AIH, mas progride mais lentamente. Ocasionalmente, há danos hepatocelulares lobulares centrais e inflamação.
Níveis elevados de transaminase sérica, hepatite interfacial com ou sem hepatite lobular ou necrose de ponte da área de influência central e a presença de auto-anticorpos (ANA, SMA, LKM-1 e SLA, etc.) são os principais critérios de diagnóstico da AIH [3]. Contudo, estas não são suficientes para excluir outras causas de doenças hepáticas, tais como hepatite relacionada com drogas e infecções virais, uma vez que estas doenças também podem produzir autoanticorpos correspondentes. Além disso, se a HA for combinada com hepatite C crónica, as alterações histológicas patológicas em cada uma das duas doenças podem tornar-se atípicas, pelo que é necessário fazer um diagnóstico diferencial em conjunto com a história, resultados de testes bioquímicos e virológicos. O diagnóstico da AIH definitiva precisa, portanto, de excluir estas condições. O Grupo Internacional de Hepatite Autoimune desenvolveu um sistema de pontos baseado numa série de características, mas não é muito prático no trabalho clínico e precisa de ser revisto e simplificado [4]. Recentemente, Hennes et al. propuseram um critério de diagnóstico simplificado para a AIH (Quadro 1), com o objectivo inicial de desenvolver um sistema de pontos que fosse mais apropriado para o trabalho clínico quotidiano e, portanto, distinto do antigo sistema de pontos de diagnóstico da AIH, que era principalmente utilizado para a investigação [5]. Potência de ANA ou SMA ≥ 1:40 e níveis de IgG acima do limite superior do normal foram cada um premiado com 1 ponto; potência de ANA ou SMA ≥ 1:80, ou potência de LKM-1 ≥ 1:40, ou positividade de SLA/LP e níveis de IgG acima de 1,1 vezes o limite superior do normal foram cada um premiado com 2 pontos. Serão atribuídos dois pontos para cada um deles. É importante notar que é atribuído um máximo de 2 pontos pela presença simultânea de múltiplos auto-anticorpos, para um total de 8 pontos no sistema simplificado de pontos de diagnóstico. Uma pontuação total de ≥6 é considerada pelos investigadores como “provável” AIH e uma pontuação de ≥7 como “confirmada” AIH.
Quadro 1 Critérios de diagnóstico simplificado para a hepatite auto-imune
Variável
Critérios
Pontuação
Observação
ANA ou SMA
³1: 40
1 marca
ANA ou SMA
ou LKM-1
ou SLA
³1: 80
³1:40
Positivo
2 pontos*
Até 2 marcos para múltiplas ocorrências simultâneas.
IgG
> limite superior do normal
>1,10 vezes o limite superior do normal
1 marca
2 pontos
Histologia do fígado
Consistente com a AIH
Apresentação típica da AIH
1 marca
2 pontos
Hepatite de interface, infiltração linfo-plasmática na área confluente e lóbulos, e nódulos de roseta hepatocelulares são considerados como alterações histológicas características da AIH, e a presença de todos os 3 juntos é típica da AIH
Excluir hepatite viral
Sim
2 pontos
³ 6 pontos: AIH possível
³ 7 pontos: AIH confirmado
O PBC é uma colangite granulomatosa crónica não supurativa que afecta principalmente os canais biliares intra-hepáticos de tamanho médio, especialmente os canais biliares interlobulares intra-hepáticos.O PBC é mais comum nas mulheres (mais de 90%) e a idade média de início é de 50 y. Os sintomas típicos do PBC são fadiga e prurido. Sinais como arranhar a pele, icterícia e alargamento do fígado e do baço são específicos mas mais comuns. Outros sintomas são dor abdominal superior direita e anorexia. A comichão pode ocorrer em qualquer altura durante o curso da doença e pode ocasionalmente resolver-se à medida que a doença progride. Outras manifestações clínicas do PBC incluem a pigmentação da pele e tumores maculares. Os doentes com doença avançada podem apresentar complicações de cirrose, tais como ascite, hemorragia por rotura de varizes eesofagogástricas fúndicas e encefalopatia hepática. A esteatorreia é comum devido à falta de sais biliares na luz intestinal. A esteatorreia também pode estar associada à deficiência da enzima pancreática ou à doença celíaca que por vezes acompanha os doentes com hemograma. Podem ocorrer fracturas espontâneas devido a osteoporose grave nos doentes.
Os anticorpos anti-mitocondriais positivos (AMA) são uma característica serológica do PBC e são observados em 90-95% dos doentes e podem preceder o aparecimento de sintomas clínicos e anomalias da função hepática em vários anos. Os testes bioquímicos de soro mostram que as alterações colestáticas e a fosfatase alcalina sérica (ALP) com elevação de g-glutamil transpeptidase (g-GT) (3-5 dobras) é a anomalia bioquímica mais comum em PBC. A AST e ALT são ligeiramente elevadas e as elevações significativas são raras. A histopatologia mostra inflamação na área confluente com linfócitos em redor do ducto biliar danificado e infiltrando-se na membrana do subsolo do ducto biliar e entre as células epiteliais do ducto biliar que são vacuoladas e degeneradas. O ducto biliar danificado é rodeado por granulomas compostos por histiócitos epithelioides e células gigantes multinucleadas. Os granulomas caracterizam-se por numerosas células espumosas dentro do citoplasma dos histiócitos e são por isso também conhecidos como granulomas lipídicos (semelhantes a tumores amarelos). A lesão aumenta a área confluente e difunde linfócitos nos lóbulos do fígado sob a forma de necrose em forma de detritos. Esta necrose fragmentada contendo condutas biliares e granulomas proliferantes devido à destruição linfocitária da membrana do subsolo das condutas biliares é chamada necrose fragmentada colestática e é distinta da necrose fragmentada linfocítica da hepatite auto-imune. A presença de alterações da função hepática colestática, anticorpos anti-mitocondrial (AMA) e/ou títulos de AMA-M2 superiores a 1:40 e as características histopatológicas correspondentes tornam o diagnóstico de PBC “definitivo”, enquanto a presença de quaisquer dois destes é um diagnóstico “provável”. “Os níveis de IgM podem ser elevados em 95% dos doentes com PBC, embora um pequeno número de doentes possa também ter níveis normais [6].
A CPP é também uma doença progressiva do fígado colestática com uma prevalência de 130/1.000.000. Ao contrário da AIH e do hemograma, a CPP afecta principalmente os homens e 70% (40-98%) dos pacientes têm doença inflamatória intestinal. A CPP pode levar à destruição de condutas intra-hepáticas e extra-hepáticas, causando colestase, fibrose hepática e cirrose. O risco de cancro do canal biliar aumenta em todas as fases da doença. O autoanticorpo mais associado à CPP é o pANCA, que está presente em mais de 85% dos casos de CPP, mas também pode estar presente em mais de 5% dos doentes com CPP e na maioria dos doentes com HIP. o diagnóstico de CPP baseia-se principalmente em alterações únicas de imagem de canal biliar, mostrando o envolvimento de canal biliar intra e extra-hepático. No entanto, a imagem não pode diferenciar entre a colangite esclerosante primária e secundária. Além disso, apenas pequenas condutas biliares intra-hepáticas são afectadas em 5% dos casos de CPP. A colangite oclusiva fibrosa é uma característica histológica da CPP. No entanto, evidências de espécimes de hepatectomia sugerem que a lesão está na sua maioria confinada a condutas biliares de tamanho moderado e está frequentemente ausente de espécimes de punção de biopsia hepática [7].
Dezoito por cento dos doentes com doença hepática auto-imune têm características que diferem das típicas síndromes AIH, PBC e PSC. As síndromes sobrepostas mais frequentemente relatadas são PBC-AIH e PBC-PSC sobrepostas. Pensa-se agora que existem três estados possíveis de síndrome de sobreposição de doenças auto-imunes do fígado, nomeadamente a coexistência de ambas as doenças; a presença de uma doença principal com algumas características da outra; e o desenvolvimento sequencial de ambas as doenças com alterações no diagnóstico e tratamento. Até à data, não há acordo sobre os critérios para determinar a síndrome de sobreposição e as síndromes de variantes.
II. tratamento de doenças auto-imunes do fígado
A falta de modelos animais ideais para as doenças auto-imunes do fígado tornou a exploração da terapia medicamentosa muito difícil. A maioria dos medicamentos para o tratamento de doenças auto-imunes do fígado baseia-se em estudos humanos e o progresso tem sido lento [8]. O recente desenvolvimento de novos agentes imunossupressores no campo do transplante de órgãos é uma grande promessa para o tratamento da AIH, e a investigação com receptores nucleares metabólicos (por exemplo, FXR, PPARs, LXR, PXR, etc.) levará a novos medicamentos para o tratamento da doença hepática colestática.
As indicações para o tratamento da HA incluem: (i) níveis séricos de transaminase 10 vezes acima do limite superior do normal; (ii) níveis séricos de transaminase 5 vezes acima do limite superior do normal juntamente com níveis séricos de gamaglobulina pelo menos 2 vezes acima do limite superior do normal; (iii) histologia hepática demonstrando necrose ou necrose multilobular em ponte; (iv) os pacientes que não satisfazem os três critérios acima devem ser tratados individualmente de acordo com o seu julgamento clínico. ⑤ Os pacientes com hepatite de interface e sem necrose de ponte ou necrose multilobular em histologia não necessitam de tratamento. (6) Os pacientes com HI sintomática também precisam de ser considerados para terapia imunossupressora em conjunto com características bioquímicas e histológicas. A escolha do fármaco e a sua dose deve ser individualizada de acordo com os sintomas clínicos, o grau de elevação das transaminases séricas e da gamaglobulina/IgG e a gravidade e actividade da doença, conforme determinado pelos achados histológicos, bem como os possíveis efeitos secundários do fármaco [9].
De acordo com as recomendações da AASLD, a azatioprina pode normalmente ser adicionada à prednisona (Lone) para reduzir a dosagem da primeira, a fim de reduzir os seus efeitos secundários. Um regime combinado (prednisolona 30 mg/d e azatioprina 50 mg/d) é geralmente utilizado como tratamento inicial para a AIH. Doses adequadas de prednisolona (0,5-1,0 mg/kg) por si só também podem melhorar sintomas clínicos, parâmetros laboratoriais e histológicos, levando à remissão da AIH. A eficácia dos dois regimes de tratamento é semelhante. Claro que, dada a necessidade de tratamento a longo prazo, e em alguns casos de tratamento vitalício, a combinação de azatioprina parece mais sensata. “Remissão” é definida como a resolução dos sintomas, o regresso às transaminases séricas normais, bilirrubinases e níveis séricos de gamaglobulina/IgG, e a melhoria da histologia hepática (regresso à hepatite normal ou apenas ligeira confluente). Note-se que os níveis normais de aminotransferase sérica não significam necessariamente que a histologia hepática tenha voltado ao normal. Os efeitos tóxicos da prednisolona e da azatioprina precisam de ser monitorizados de perto, especialmente os efeitos mielossupressores destes últimos, que precisam de ser geridos com urgência. Recentemente, a budesonida e o motilmicronel (MMF) têm recebido uma atenção clínica crescente como tratamentos alternativos à prednisolona e à azatioprina, respectivamente. Os dados disponíveis sugerem que as comparações entre budesonida e prednisolona, MMF e azatioprina têm uma eficácia semelhante na AIH, mas que a budesonida e o MMF evitam os efeitos secundários dos respectivos medicamentos e podem ser utilizados como terapia alternativa para doentes intolerantes [8]. O afunilamento dos corticosteróides é um processo gradual a longo prazo. Doses mais elevadas de prednisona podem ser reduzidas em 5-10 mg cada 1-2 semanas. doses até 15 mg/d podem ser reduzidas em 2,5 mg cada 1-2 semanas até que a dose de manutenção seja atingida. Para pacientes em terapia combinada, também é possível o tratamento de manutenção com azatioprina sozinho, onde a prednisona pode ser reduzida em 2,5 mg por mês até ser completamente retirada. Recomenda-se a continuação da terapia de manutenção durante pelo menos 6 meses após a histologia hepática ter melhorado, por uma duração total de pelo menos 2 anos [9].
A terapia imunossupressora não tem uma eficácia significativa no tratamento do PBC ou PSC. Além disso, os glicocorticóides agravam a osteoporose nos doentes quando tratam doenças hepáticas colestáticas. O UDCA (13-15 mg/Kg de peso corporal) demonstrou melhorar significativamente os parâmetros bioquímicos hepáticos em pacientes com PBC e tem um benefício significativo na sobrevivência a longo prazo dos pacientes com PBC, tornando-o o medicamento de eleição para o tratamento do PBC e o único aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA). A eficácia da UDCA no tratamento do CPP, particularmente o seu efeito na sobrevivência a longo prazo, é controversa. Quer doses elevadas (20 mg/Kg de peso corporal ou mesmo mais elevadas) de UDCA, que são bem toleradas pelos doentes com colestase, podem melhorar ainda mais a eficácia do PBC e do PSC, justifica um estudo prospectivo controlado multicêntrico [7].
A gestão das complicações da colestase (por exemplo, prurido, osteoporose e deficiência de vitaminas lipossolúveis) também deve ter alta prioridade, pois pode melhorar a qualidade de vida e até prolongar a sobrevivência nos casos em que a doença primária não possa ser removida eficazmente. Segue-se uma descrição do tratamento das complicações da colestase. (1) Pruritus: Disulfiram é a droga de eleição. A rifampicina deve ser utilizada como droga de segunda linha naqueles que não podem tolerar os efeitos secundários da biliamina ou que falharam no tratamento da biliamina, mas a hepatotoxicidade da rifampicina limita o uso generalizado desta droga. Os antagonistas opiáceos podem ser considerados em casos tolerados. O prurido incontrolável é uma indicação para o transplante de fígado. ② Osteoporose: A medição da densidade mineral óssea deve ser realizada no momento do primeiro diagnóstico de doença hepática colestática e, posteriormente, de dois em dois anos. Foco na promoção da saúde no estilo de vida (por exemplo, exercício regular, cessação do tabagismo), bem como suplemento de vitamina D e cálcio. Recomendar terapia de reposição hormonal quando apropriado, de preferência administrada através da via dérmica. Se a osteoporose for confirmada, é recomendado o tratamento com difosfonatos. (iii) Deficiência de vitaminas lipossolúveis: Em pacientes com hiperbilirrubinemia, a terapia de reposição de vitaminas lipossolúveis é melhor administrada na forma hidrossolúvel de vitaminas lipossolúveis [6].
A escolha do tratamento para pacientes com doença hepática auto-imune e as suas síndromes sobrepostas deve ter em conta a predominância da hepatite ou colestase na doença, com terapia imunossupressora para aqueles com uma componente significativa de hepatite e UDCA para aqueles com predominância de colestase, ou uma combinação de ambas [10]. Acreditamos que tanto a terapia imunossupressora como a terapia UDCA são mais eficazes nas fases iniciais da doença. Na fase da cirrose, não só a eficácia é menos pronunciada, como os efeitos secundários dos glicocorticóides são também significativamente piores. Portanto, o diagnóstico e tratamento precoce da doença hepática auto-imune é uma questão importante para nós.
Referências.
1. Krawitt EL. Autoimmune hepatite. N Engl J Med, 2006;354:54-66.
2. Dalekos GN, Zachou K, Liaskos C, et al. Autoanticorpos e auto-antigénios alvo definidos em hepatite auto-imune:an ovew[J].Eur J Intern Med 2002; Eur J Intern Med 2002; 13131:293-303
3. Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, Hoofnagle JH. Autoimmune hepatite: os desafios investigativos e clínicos. Hepatologia 2000;31:1194-200.
4. Czaja AJ, Freese DK. Diagnóstico e tratamento da hepatite auto-imune. Hepatologia 2002;36:479-497.
5. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Critérios simplificados para o diagnóstico de hepatite auto-imune. HEPATOLOGIA 2008;48 HEPATOLOGIA 2008;48 : 169-176.
6. Heathcote EJ. Gestão da cirrose biliar primária. Hepatologia 2000; 31: 1005-1013.
7. LaRusso NF, Shneider BL, Black D, et al. Colangite esclerosante primária: resumo de um workshop. Hepatologia 2006; 44: 746-764.
8. Czaja AJ. Estratégias de tratamento em hepatite auto-imune. Clin Liver Dis 2002,6:799C824.
9. Ishibashi H, Komori A, Shimoda S, e Gershwin ME. Guidelines for therapy of autoimmune liver disease. Semin Liver Dis 2007;27:214-226.
10. Beuers U, Rust C. Sindromes Overlap. Semin in Liver Dis 2005;3:311-320.