As doenças auto-imunes são um grupo de doenças imunitárias reumáticas com danos hepáticos como causa principal. Colangite esclerosante primária (PSC). Nos últimos anos, as doenças auto-imunes do fígado têm sido exploradas no país e no estrangeiro, tanto em termos de etiologia, patogénese e diagnóstico e tratamento, e alguns dos avanços recentes são descritos abaixo.
Secção I. Progresso na investigação da hepatite auto-imune.
A AIH foi descrita em pormenor na década de 1950 e, desde então, sofreu vários nomes, tais como “hepatite de origem desconhecida” e “hepatite lupus”, mas tem havido poucos progressos na sua investigação, e como se tem feito cada vez mais investigação sobre a mesma na última década, acredita-se que apenas “A AIH é uma hepatite crónica de etiologia desconhecida que pode ocorrer em qualquer idade em crianças e adultos, muitas vezes com progressão contínua ou mudanças flutuantes na doença. Existem três subtipos diferentes de AIH, dependendo do tipo de anticorpo no soro. Se não for tratada, a doença pode progredir para cirrose ou mesmo cancro do fígado. O tratamento é principalmente com glucocorticóides sozinho ou em combinação com azatioprina. Nos últimos anos, a investigação internacional sobre a AIH tem sido muito activa. Com o aumento da consciência sobre a AIH, verificou-se que esta doença não é incomum na China, mas muitos clínicos não têm conhecimento suficiente sobre ela, deixando muitos doentes com AIH sem diagnóstico e tratamento atempados.
I. Epidemiologia.
A AIH é vista principalmente nas mulheres e pode desenvolver-se em qualquer idade. A incidência de AIH na Europa Ocidental e nos brancos norte-americanos é de 0,1-1,2/100.000; a incidência anual na Europa do Norte é de 1,9/100.000, com uma prevalência de cerca de 16,9/100.000; a prevalência na população algaga americana é a mais elevada, com 42,9/100.000; e a prevalência na população japonesa é a mais baixa, com 42,9/100.000. Os japoneses têm a prevalência mais baixa de 0,08-0,15/100.000; a nível mundial, porque a hepatite viral, como o HCV, e a infecção pelo HBV são mais comuns, a AIH pode não ser detectada devido à presença de hepatite crónica combinada B e C. Por conseguinte, estima-se que a sua incidência real seja mais elevada do que a prevalência notificada, e a incidência e prevalência exactas da AIH na China ainda não é conhecida.
II. patogénese.
1. susceptibilidade genética.
A etiologia da IAH ainda não é clara. Os factores genéticos estão relacionados com a ocorrência da IAH, e a investigação sobre a sua susceptibilidade genética tem-se concentrado principalmente no estudo do gene do antigénio leucocitário humano (HLA), que é um componente do sistema genético do antigénio de histocompatibilidade (MHC) e está localizado no braço partido do cromossoma 6. Estudos recentes mostraram que a AIH tipo I tem uma forte susceptibilidade genética e está fortemente associada ao serotipo HLA-DR3, particularmente em caucasianos. a maioria da AIH tipo I negativa HLA-DR3 está associada à HLA-DR4. A AIH tipo I associada ao HLA-DR3 tem um início precoce e ocorre mais frequentemente em crianças do sexo feminino ou mulheres jovens e é mais grave; a AIH tipo I associada ao HLA-DR4 ocorre mais frequentemente em adultos e é relativamente suave, com manifestações extra-hepáticas e uma boa resposta à terapia com cortisol. O tipo I AIH associado ao HLA-DR3 é raro no Japão e está mais frequentemente associado ao HLA-DR4.
As altas frequências dos haplogrupos HLA-DRB1*0301, DRB3*0101, DQAl*0501, e DQB1*0201 estão associadas com o tipo I AIH nas populações sul-americanas com o alelo HLA-DRB1*1301, e no Japão com DRB1*0405 e DQB1*0401, e tipo I AIH nas crianças com HLA- Os alelos DRB1*03 e HLA-DRB1*13. RB1*1501 é um gene protector para as populações caucasianas, sendo isoleucina e alanina em DRb e 67 e 71, respectivamente, substituindo leucina e lisina em DRB1*0301, alterando assim a natureza da ligação antigénica. Os doentes com AIH negra têm um início agressivo e são menos eficazes e têm um prognóstico mais fraco do que os doentes com AIH não negra à imunossupressão convencional.
DRB1*0301 ou (e) DRB1*0401 também têm um impacto significativo na apresentação clínica da AIH. Em comparação com os pacientes DRB1*0401-positivos, os pacientes DRB1*0301-positivos são frequentemente mais jovens e menos sensíveis à terapia hormonal, mantêm a remissão por um período de tempo mais curto, têm maior probabilidade de recair e de morrer de insuficiência hepática. Em contraste, os pacientes positivos DRB1*0401 são geralmente mulheres mais velhas, frequentemente com outras doenças auto-imunes, e mantêm facilmente a remissão com terapia hormonal.
O gene de susceptibilidade genética para o tipo II AIH não está bem definido e há relatos de uma possível associação com HLA-DRB1, HLA-DQB. HLA-DR2 é protector nos caucasianos do Norte da Europa e HLA-DRB1*1302 é protector nos argentinos.
Foi também demonstrado que a susceptibilidade genética à AIH está associada a polimorfismos do factor de necrose tumoral (TNF), que se encontram na região da classe 3 do gene MHC. Pensa-se que os polimorfismos no locus 308 do gene TNF-α estão associados a polimorfismos do tipo I da AIH nos norte-americanos e europeus, mas não foi encontrada tal associação para japoneses e brasileiros. Polimorfismos no gene Fas também foram recentemente relatados como estando associados à susceptibilidade à AIH, mas o oposto também foi relatado, sugerindo que não está associado à susceptibilidade à AIH, mas está associado ao início anterior de cirrose na AIH.
2. factores ambientais.
A mímica molecular sugere que os peptídeos de certos vírus podem formar uma resposta intermunicipal com antigénios de hepatócitos, mas encontrar provas definitivas destes vírus é muito difícil, principalmente devido ao “efeito de atraso” da imunidade, ou seja, a resposta intermunicipal só se manifesta muito depois de o vírus ter sido infectado, tornando difícil encontrar mais provas de infecção por vírus. Os vírus mais comuns que se pensa estarem envolvidos são o vírus do sarampo, vírus da hepatite, citomegalovírus e EBV, sendo os mais evidentes os que se pensa estarem associados aos vírus da hepatite, tais como o HCV e o HAV.
Alguns medicamentos, tais como metildopa, furantoína, diclofenaco, interferon, minomicina e avastatina podem induzir a AIH, e pensa-se que alguns componentes herbais, tais como Da Chai Hu Tang, estão associados ao desenvolvimento da AIH.
3. antigénios alvo automático.
Tanto as células CTL como as imunoglobulinas precisam de se ligar aos antigénios alvo automático para que ocorram danos imunológicos. Acredita-se agora que o receptor de glicoproteína do ácido siálico único à superfície dos hepatócitos em doentes com AIH pode ser um antigénio alvo específico, e a imunohistoquímica descobriu que este é altamente expresso em hepatócitos periportais. Pensa-se que o antigénio alvo automático específico para o tipo II AIH é na sua maioria CYP2D6. Foi recentemente reportado que a resposta imunitária das células T CD8 contra o alvo CYP2D6 (245-254) pode ser o modo de resposta imunitária no tipo 2 AIH.
4. mecanismos de perda imunitária em hepatócitos.
O mecanismo de lesão imunopatológica na AIH envolve dois aspectos principais: (1) citotoxicidade mediada por células: CD4+ células T são activadas e diferenciam-se em linfócitos T citotóxicos, que destroem directamente os hepatócitos libertando linfocitos ou directamente os hepatócitos linfáticos por perforina. Foi demonstrada a presença de linfócitos T citotóxicos específicos de antigénios no tecido hepatocitário de doentes com AIH. (2) Citotoxicidade mediada por células, anti-corpo: Em concertação com as células T, os plasmócitos AIH secretam e produzem grandes quantidades de autoanticorpos contra componentes antigénicos dos hepatócitos, que reagem com componentes proteicos da membrana do hepatócito para formar complexos imunitários, e as células assassinas naturais reconhecem estes complexos imunitários através dos receptores FC, causando lise e destruição dos hepatócitos.
5. papel das células T reguladoras na patogénese da AIH.
CD4+CD25+ células T reguladoras (TReg) desempenham um papel importante na manutenção da estabilidade imunológica. sakaguchi et al. em 1995 descobriram que 5% a 10% das células T CD4+ na circulação periférica de ratos (ingénuos) não imunizados expressaram CD25 (IL 2α chain) moléculas de superfície que A transferência de células T CD4+ com células T CD25+ removidas para ratos com deficiência de células T resultou em doenças auto-imunes em vários órgãos do hospedeiro, tais como tiroidite auto-imune, gastrite, diabetes tipo 1, etc., enquanto que a co-transferência de células T CD4+CD25+ juntamente com células T CD4 mono-positivas foi encontrada para prevenir o desenvolvimento de doenças auto-imunes. Este processo sugere que as células T CD4+CD25+ são um dos principais factores na manutenção da tolerância auto-imune.
A resposta auto-imune é principalmente uma resposta imunitária do sistema imunitário aos seus próprios antigénios. Se esta resposta atingir níveis elevados, pode levar a danos nos próprios tecidos e órgãos e causar doenças auto-imunes. A teoria imunológica sugere que os mecanismos pelos quais a tolerância auto-imune é alcançada são a depuração clonal, a incompetência imunitária e a negligência imunitária. Todos estes três alcançam a tolerância auto-imune de forma passiva. TReg, por outro lado, alcança a tolerância de forma activa e desempenha um papel importante na tolerância periférica. Os auto-antigénios induzem TReg a suprimir as células T auto-invasivas, suprimindo assim a doença auto-imune.
Estudos recentes sugerem que a disfunção TReg também está presente na AIH, como evidenciado por uma diminuição do número de células T CD4+CD25+ e uma desregulamentação da expressão do gene FoxP3. Outros estudos mostraram que as células T CD4+CD25+ são necessárias para entrar em contacto directo com células CD8+ e secretar IL-4, IL-10 e TGF-1. -A secreção do activador das células B (uma proteína da família do factor de necrose tumoral) pode estar relacionada com a doença AIH, com níveis séricos mais elevados associados a níveis mais elevados de ALT, AST e TBil nos doentes. Foi recentemente relatado que a desregulamentação da molécula imunomoduladora PD-1/PD-L1 pode estar associada ao aparecimento e evolução da AIH.
III. manifestações clínicas.
1. características clínicas.
A AIH pode ocorrer em qualquer idade, e cerca de 70% a 80% dos pacientes são do sexo feminino, com uma variedade de modos de partida. Os sintomas dos doentes com AIH não são específicos de outros tipos de hepatite, mas incluem fadiga, sonolência, desconforto no fígado, mau apetite, náuseas, dores abdominais, prurido, artralgia, febre baixa intermitente em alguns doentes e, nas mulheres, menstruação escassa. Alguns doentes podem ter icterícia, erupção cutânea, palmas das mãos ou nevus de aranha, etc. A hepatite grave está frequentemente associada a icterícia grave e PT prolongada. Cerca de 17-48% dos doentes com AIH têm outras doenças auto-imunes, principalmente tiroidite, sinovite, úlcera duodenal, diabetes tipo 1, artrite reumatóide, síndrome seca e doença inflamatória intestinal. Os três primeiros são os mais comuns.
2. exame bioquímico.
As alterações bioquímicas manifestam-se principalmente como elevação de transaminases séricas e bilirrubinases, fosfatase alcalina e transpeptidase podem ser ligeiramente elevadas, a elevação da gamaglobulina é comum, a elevação de IgG é dominante, a elevação de IgM não é óbvia ou é ligeiramente elevada, mas o nível de elevação é inferior ao de PBC, a sedimentação do sangue pode ser ligeiramente elevada ou normal, recentemente foi relatado um caso em que CA199, um indicador de reacção à malignidade pancreática, foi significativamente elevado em AIH Num caso recente, o CA199, um indicador de malignidade pancreática, foi significativamente elevado em AIH e voltou ao normal após tratamento hormonal.
3. auto-anticorpos e subtipos.
De acordo com as diferenças nos indicadores imunológicos séricos, a HIV é agora frequentemente classificada clinicamente em três subtipos diferentes, com as suas próprias características nas manifestações clínicas e respostas ao tratamento. O principal antigénio alvo para a AME é o F-actin, e 87% dos doentes com AME são positivos apenas para a AME (33%) e combinados. Mais de 70% destes pacientes são mulheres com menos de 40 anos de idade. Cerca de 40% destes pacientes têm um início de hepatite aguda e uma minoria pode apresentar uma forma fulminante. 25% dos pacientes podem apresentar cirrose, sugerindo que algum tipo I de AIH tem uma fase subclínica assintomática e progressiva.
O antigénio alvo automático do tipo I de AIH no tecido hepático é incerto. Uma vez que os anticorpos receptores anti-sialoglicoproteínas também estão frequentemente presentes, foi postulado que o receptor de sialoglicoproteínas pode ser um dos antigénios alvo automático do tipo I da AIH, que está localizado na superfície dos hepatócitos, mas estudos recentes descobriram que os anticorpos receptores anti-sialoglicoproteínas também estão presentes noutros tipos de AIH, são indicadores imunológicos específicos para toda a AIH, e que a positividade deste anticorpo está associada à actividade da doença. Os anticorpos anti-actina são agora considerados como autoanticorpos relativamente específicos e um estudo clínico multicêntrico em França encontrou títulos elevados de anticorpos anti-actina em doentes com AIH e também elevados em doentes sem AIH e em controlos normais, mas em títulos mais baixos. Contudo, nos últimos dois anos este anticorpo tem recebido uma atenção crescente, especialmente em doentes com AME positiva, e pensa-se que à medida que o título de AME positiva aumenta, aumenta também a taxa de positividade de anticorpos anti-actinos. Todos os doentes com títulos de anticorpos de AME superiores a 1:160 foram positivos para anticorpos anti-actinos, e alguns compararam este anticorpo (examinado por ELISA) com AME (detectado por imunofluorescência indirecta). Verificou-se que a especificidade e precisão dos dois era a mesma, mas a sensibilidade do anticorpo anti-actino era significativamente maior do que a do SMA e o teste era simples.
A AIH tipo II é menos comum, representando aproximadamente 20% da AIH na Europa e 4% da AIH nos EUA; caracteriza-se principalmente por anticorpo positivo anti-fígado/ microssoma renal I (anti-LKM-1). O tipo é visto principalmente em mulheres e crianças, mas também em adultos, que são responsáveis por cerca de 20% dos casos. As manifestações fulminantes deste tipo são mais comuns e tendem a progredir para a cirrose. Apenas o antigénio alvo automático deste tipo foi identificado, nomeadamente a citocromo monooxigenase P450IID6 (CYP2D6). Estudos in vitro mostraram que os anticorpos anti-LKM-1 podem inibir a actividade desta enzima, e a utilização de P450IID6 como antigénio pode induzir o desenvolvimento de modelos animais de AIH. Outro autoanticorpo, anticorpos para o citosol do fígado tipo 1 (anti-LC1), está frequentemente presente no tipo II AIH. Os pacientes que são positivos para o anti-LC1 são geralmente relativamente velhos e têm lesões relativamente graves. Concentrações séricas de anti-LC1 frequentemente níveis paralelos de aspartato aminotransferase e são um indicador sensível da actividade da doença. 15% dos doentes com AIH tipo II podem também ter o tipo de síndrome poliglandular auto-imune (APS1): a ASP1 é predominantemente ectodérmica A ASP1 caracteriza-se por displasia ectodérmica, infecção mucocutânea por Candida e falência de vários órgãos endócrinos (paratiróide, glândulas ovarianas e supra-renais). Os doentes com APS1 respondem mal à terapia hormonal.
O autoanticorpo de marca distintiva do tipo III AIH é o antigénio do fígado anti-solúvel/pâncreas do fígado (anti-SLA/LP). O autoantigénio que reconhece é uma molécula solúvel de proteína 50KD no plasma hepatocitário, provavelmente um complexo de nucleoproteínas transportadoras. Por ser tão semelhante à AIH convencional de tipo I em termos de características imunogenéticas, características clínicas e resposta à terapia imunossupressora, muitos estudiosos têm defendido que não precisa de ser classificado como um tipo especial, mas apenas como um tipo especial de AIH de tipo I. Este anticorpo é altamente específico para a AIH, mas a sua taxa de positividade é apenas cerca de 10-30%. Os doentes com AIH que são positivos para este anticorpo têm frequentemente lesões hepáticas graves e rapidamente progressivas e são mais susceptíveis de recair quando o medicamento é retirado.
Outros anticorpos incluem anticorpos perinucleares anti-neutrófilos citoplasmáticos, que são 50-90% positivos no tipo I AIH e extremamente raros no tipo II AIH, e são principalmente IgG1. Na AIH, o título de anticorpos perinucleares anti-neutrofílicos citoplasmáticos é geralmente elevado, mas não é um guia para o prognóstico. Um estudo concluiu que a taxa de anticorpos anti-cardiolipina positivos era significativamente mais elevada em doentes com HIV do que no HCV, HBV, doença hepática não auto-imune e controlos saudáveis, correlacionando-se com o grau de progressão da HIV, mas não com as características clínicas do doente.
4. características da AIH nas crianças.
Numa análise clínica de 142 crianças caucasianas, os sintomas clínicos comuns eram icterícia (58%), mal-estar (57%), falta de apetite (47%), dor abdominal (38%) e palidez (26%). 73% das crianças tinham tipo 1, 25% tinham tipo 2, 52% tinham hepatite aguda, 10% tinham manifestações inflamatórias ligeiras e 38% tinham alterações cirróticas. A percentagem de crianças com hepatite aguda foi de 52%, com manifestações inflamatórias leves em 10% e alterações cirróticas em 38%. Conclui-se que não há diferença de género na incidência da AIH em crianças e que 90% têm uma forte resposta inflamatória ou cirrose, o que é mais comum do que nos adultos.
IV. Patologia.
As alterações patológicas da HA são principalmente as da hepatite crónica, com algumas alterações típicas mas sem especificidade. As alterações patológicas típicas da HA manifestam-se principalmente como interfaceitis, na sua maioria moderada a grave, e em casos graves, pode haver hepatite lobular, bem como necrose de ponte entre a confluência e a confluência, e entre a confluência e o septo; a interface lobular, a área de necrose lobular e a área em redor da confluência têm um grande número de células inflamatórias, principalmente linfáticas Na interface lobular, os hepatócitos dispostos em pétalas de rosa podem ser vistos na área de necrose lobular, muitas vezes em áreas de inflamação e necrose pesada, sugerindo que isto pode ser uma manifestação de regeneração de hepatócitos após a necrose. uma manifestação de regeneração de hepatócitos pós-ecróticos. As lesões das vias biliares e a hiperplasia são raras, mas as ligeiras alterações reversíveis das vias biliares podem estar envolvidas em inflamações mais graves das veias portal. A fibrose hepática é frequentemente observada em torno da zona confluente e na região sinusoidal hepática sob a forma de hiperplasia ligeira a moderada e menos frequentemente sob a forma de manifestações graves, embora se observem septos fibrosos quando estes progridem para a cirrose.
V. Diagnóstico e diagnóstico diferencial.
Não existem indicadores clínicos ou laboratoriais específicos para confirmar o diagnóstico de HIV. O diagnóstico da HIV requer uma combinação de características clínicas, testes laboratoriais e patologia hepática para fazer o diagnóstico. O Grupo Internacional de Hepatite Autoimune (IAIHG) reviu os critérios de diagnóstico da HIP em 1999. Os novos critérios de diagnóstico melhoraram significativamente a sensibilidade e especificidade do diagnóstico da HIP, mas nem sempre são precisos para um caso particular, especialmente em crianças. O diagnóstico da AIH em crianças é ligeiramente diferente do dos adultos. Uma vez que as crianças têm níveis de auto-anticorpos inferiores aos dos adultos, um auto-anticorpo positivo a qualquer nível, juntamente com outras condições necessárias, é suficiente para diagnosticar a AIH, mas é importante salientar que os auto-anticorpos por si só, independentemente do nível, não podem ser a única condição para o diagnóstico da AIH tanto em adultos como em crianças.
O diagnóstico da AIH deve primeiro excluir lesões causadas por infecções virais relacionadas com o fígado, principalmente infecções do vírus da hepatite A, B, C, D ou E; danos hepáticos causados pelo EBV, vírus do herpes simples, citomegalovírus e infecções do vírus do herpes zoster; e doenças hepáticas relacionadas com drogas, danos do fígado alcoólico, etc. Também precisa de ser associada com cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, doença pigmentar e síndrome de deficiência de alfa-antitripsina.
VI. Sindromes sobrepostos.
As síndromes sobrepostas de doenças auto-imunes do fígado são aquelas em que o doente tem as manifestações clínicas, serológicas e histológicas de duas doenças auto-imunes do fígado ao mesmo tempo ou durante o curso da doença. As mais comuns incluem as síndromes sobrepostas de AIH/PBC e AIH/PSC.
O diagnóstico da síndrome de sobreposição AIH/PBC requer duas ou três características clínicas de cada uma das duas doenças: (1) ALP > 2ULN ou GGT > 5ULN na AIH; (2) AMA positiva; e (3) evidência histológica de danos patológicos com “sinais de túbulos vermelhos”. 5ULN; (2) IgG > 2ULN ou SMA positivo; (3) histologia mostrando necrose de fragmentação periportal moderada ou grave.
Tem sido sugerido que a síndrome de sobreposição AIH/PBC é na realidade uma manifestação de AIH, ou PBC, numa determinada fase da progressão da doença, onde as alterações histológicas no fígado são indicativas de AIH, mas as alterações imunológicas (positivas para anticorpos anti-mitocondriais M2) são consistentes com as alterações da PBC. O curso clínico e a resposta ao tratamento nesta síndrome de sobreposição é semelhante ao da HI típica.
O termo “colangite auto-imune” tem sido aplicado de forma controversa ao PBC negativo anti-mitocondrial, e a aplicação de métodos imunospot e ELISA para detectar anticorpos anti-mitocondrial e outros anticorpos antinucleares relativamente específicos para o PBC (por exemplo, anti-SP100 e anti-GP210) produz uma gama de diferentes auto-anticorpos, sugerindo a complexidade desta sobreposição. Isto sugere a complexidade desta síndrome de sobreposição.
A diferenciação e classificação da AIH/PSC é mais difícil e foi sugerido que o termo “colangite esclerosante auto-imune” pode ser usado em pacientes pediátricos, mas ainda não foi padronizado em pacientes adultos; a CPS pode progredir para a AIH, mas a progressão da AIH para a CPS é mais comum e o diagnóstico da colangite esclerosante auto-imune está dependente da colangiografia. A presença de danos nos canais biliares histológicos, enzimas de canais biliares elevados como ALP e GGT, ou manifestações clínicas como prurido, doença inflamatória intestinal e não resposta à terapia imunossupressora em doentes com AIH deve levantar suspeitas da presença de síndrome de sobreposição AIH/PSC.
VII. tratamento.
Desde os anos 70, uma série de estudos controlados aleatorizados em grandes amostras estrangeiras demonstraram que o tratamento da HI mais grave com glicocorticóides sozinho ou em combinação com azatioprina melhora significativamente os sintomas clínicos dos pacientes, testes bioquímicos e patologia hepática, e prolonga a sua sobrevivência. Muitos estudos demonstraram que os doentes com HIV têm uma taxa de sobrevivência de 50% aos 3 anos sem tratamento e 10% aos 10 anos. 60-80% dos doentes podem ser tratados com sucesso com terapia hormonal, com uma taxa de sobrevivência de 90% aos 10 anos, 80% aos 20 anos em doentes sem cirrose e 40% aos 20 anos em doentes que desenvolveram cirrose, e uma vez alcançada uma resposta completa, a terapia de manutenção com azatioprina por si só é bem sucedida em mais de 90% dos doentes. Uma vez alcançada a resposta completa, a terapia de manutenção com azatioprina é bem sucedida em mais de 90% dos pacientes. Os recentes avanços em novos medicamentos e regimes para o tratamento da AIH têm sido lentos e representam um desafio significativo para a selecção de regimes iniciais e de manutenção, tratamento de recaídas, efeitos secundários e tolerabilidade dos medicamentos, adesão do paciente e tratamento durante a gravidez.
A Academia Americana de Doenças Hepáticas (AASLD) fornece uma descrição detalhada das suas indicações, regimes de tratamento, pontos finais de tratamento, tratamento de recaída após a descontinuação de medicamentos, e tratamento de maus resultados, que são de grande valor clínico. Actualmente, existe uma falta de recomendações para o tratamento da HIV na China, e peritos nacionais sugerem que as recomendações da AASLD podem ser referidas, mas não devem ser copiadas cegamente, e devem ser adaptadas individualmente às circunstâncias específicas do paciente.
A condição histológica do fígado é um factor chave na decisão do tratamento, desde que a interfaceitis esteja presente, é necessário cortisol ou cortisol combinado com tratamento com azatioprina, independentemente dos níveis de ALT e GLO, uma vez que por vezes os níveis de ALT e GLO não se correlacionam bem com a extensão dos danos hepáticos. Nos casos em que a inflamação da área do portal está apenas presente, o tratamento depende dos níveis de ALT e GLO e dos sintomas clínicos. Em doentes assintomáticos com apenas inflamação ligeira da zona portal sem fibrose, o tratamento pode ser retido mas deve ser sempre revisto, uma vez que várias características clínicas, incluindo alterações patológicas, podem ser exacerbadas e a decisão de tratar pode ser ajustada a qualquer momento.
A questão seguinte a considerar é qual a opção de tratamento a escolher. A actual terapia de indução para a AIH consiste em dois regimes principais: terapia hormonal isolada e terapia de baixa dose mais terapia combinada de azatioprina. A terapia hormonal consiste apenas em começar com prednisona 60 mg/d oralmente, mudar para 40 mg/d após uma semana e depois reduzir gradualmente para 10 mg/d para manutenção, e adicionar azatioprina 50 mg/d oralmente a prednisona 30 mg, reduzir gradualmente para 10 mg para manutenção após 2 semanas, e continuar com a azatioprina 50 mg/d. Estudos clínicos controlados demonstraram que o tratamento com prednisona isolada ou prednisona de baixa dose mais azatioprina é eficaz em todos os casos de AIH. Vários factores influenciam a eficácia das hormonas, tais como a idade precoce de início do doente, início agudo, icterícia profunda e má resposta às hormonas do tipo 1 AIH com o genótipo HLADRB1*03.
Geralmente, se o diagnóstico estiver correcto, as transaminases podem cair ao normal dentro de 3 a 6 meses após o tratamento. Contudo, a patologia hepática muda 3-6 meses depois dos parâmetros clínicos e bioquímicos, a remissão clínica não implica uma melhoria na histologia hepática e a punção hepática é melhor escolhida 1-2 anos após a normalização da ALT. Embora alguns pacientes continuem em remissão após a descontinuação do medicamento, a maioria dos pacientes necessitará de terapia medicamentosa a longo prazo, especialmente se entrarem em cirrose, e as crianças com HI de tipo II raramente não voltam a repetir-se após a descontinuação. Em alguns pacientes, a doença é estável durante meses ou mesmo anos após ter sido controlada. Estes pacientes não precisam de tomar medicamentos anti-inflamatórios durante muito tempo, e revisões regulares a cada 3-6 meses são essenciais. Uma fonte sobre como evitar recaídas concluiu que a histologia hepática normal, incluindo a ausência de interfaceitis específica ou cirrose activa, deve ser alcançada antes de se poder considerar a possibilidade de afunilar o fármaco.
O uso de outros fármacos tem sido menos bem relatado. A ciclocitina A tem sido usada com sucesso em doentes adultos com HI resistente às hormonas. Um regime de ciclocitina A seguido de glicocorticóides e azatioprina é considerado eficaz em crianças com HI e também pode ser usado sozinho, sendo a ciclocitina A sozinha 94,5% eficaz no tratamento de crianças com HI. O Tacrolimus pode melhorar o grau de inflamação e fibrose intra-hepática em doentes com AIH e pode ser considerado em doentes que falharam na terapia hormonal ou que são intolerantes às hormonas.
Não foi relatada nenhuma eficácia particular para o tratamento da síndrome da sobreposição, e os relatos da eficácia da terapia hormonal para a AIH/PBC são contraditórios, com o tratamento da AIH anti-mitocondrial anti-corpo positivo geralmente considerado como relativamente óptimo. Embora a UCDA seja eficaz no tratamento do PBC, é incerto se melhora o grau de inflamação do fígado na síndrome da sobreposição. O ácido ursodeoxicólico (Ursodeoxycholic acid (UDCA)), embora se tenha demonstrado melhorar os parâmetros bioquímicos da AIH em alguns ensaios clínicos, demonstrou ser um fracasso em alguns estudos controlados aleatorizados para a AIH, pelo que foi relatado que a hormona e a UCDA só por si são eficazes em cerca de 50%, enquanto que a terapia combinada é mais eficaz na síndrome de sobreposição da AIH/PBC.
O transplante do fígado é a única opção para pacientes que falharam ou são intolerantes à terapia imunossupressora e para pacientes com doença hepática em fase terminal, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de cerca de 80-90% e uma taxa de sobrevivência de 10 anos de cerca de 75%, tendo sido relatado um melhor prognóstico a longo prazo para transplante de fígado vivo do que para transplante de fígado morto. A recorrência da histologia hepática precede a recorrência dos parâmetros clínicos e bioquímicos e está associada ao regime imunossupressor pós-transplante. A AIH recorrente é geralmente suave, raramente leva a cirrose e falha do enxerto, e é mais facilmente controlada por imunossupressão.
Secção 2: Avanços na investigação da cirrose biliar primária.
O PBC é uma doença inflamatória crónica do fígado associada à auto-imunidade. É mais comum nas mulheres, com uma relação homem/mulher de 1:8-10, e a sua incidência máxima é de cerca de 50 anos de idade e é rara abaixo dos 25 anos de idade. A patogénese da doença é desconhecida e pode estar relacionada com factores genéticos, ambientais e imunológicos, e está frequentemente associada a outras doenças auto-imunes, como a síndrome da seca e a tiroidite auto-imune. As alterações patológicas estão principalmente no fígado e, em menor grau, nas glândulas salivares. A colangite crónica não supurativa dos canais biliares interlobulares, os nódulos granulomatosos epitélioides nos canais biliares periféricos e os títulos elevados de anticorpos antimitocondriais (AMA) no soro são as principais características.
I. Epidemiologia.
A doença tem uma distribuição mundial com agrupamento regional. A prevalência é maior nos países ocidentais, cerca de 1,9-15,1/100.000, com uma incidência anual de 0,39-1,5/100.000, e a tendência é de aumento de ano para ano.
II. patogénese.
1. factores genéticos.
A incidência da doença é significativamente mais elevada nas pessoas com antecedentes familiares (a incidência da primeira descendência de doentes é 570 vezes superior à da população em geral). Não é raro que 1-6% dos doentes tenham pelo menos um membro da sua família com a mesma doença, e que mães e filhas e irmãs tenham a doença ao mesmo tempo. A incidência de PBC em gémeos monozigóticos é de 63%. Todos estes factores confirmam que o desenvolvimento de PBC está indissociavelmente ligado a factores genéticos, mas ao contrário de outras doenças auto-imunes, até à data não foi encontrada qualquer associação com o alelo MHC.
2. factores ambientais.
Acredita-se que a teoria da mímica molecular explique a patogénese do PBC. A mímica molecular refere-se ao facto de os microrganismos terem um epitopo antigénico com a mesma ou similar sequência de aminoácidos ou certas conformações locais como os auto-antigénios humanos, e os linfócitos que visam este epitopo podem reconhecer os auto-antigénios correspondentes depois de serem activados devido a infecção microbiana, causando respostas auto-imunes e causando assim danos nos tecidos e órgãos. Entre os microorganismos que se pensa estarem envolvidos na patogénese do PBC, a Escherichia coli é actualmente a bactéria mais estudada, e as experiências demonstraram que o PDCE mitocondrial anti-humano também pode reagir com o PDCE mitocondrial da Escherichia coli, mas com um título relativamente baixo.
Outros químicos podem também desempenhar um papel na imitação molecular. Os auto-anticorpos isolados do sangue periférico dos doentes podem reagir com muitos compostos ambientais e ligar-se com um poder de imunoconjugação muito maior do que os anticorpos antigénicos do doente, a maioria dos quais são compostos halogenados, principalmente encontrados em pesticidas e detergentes, e têm demonstrado, em estudos com animais, produzir títulos elevados de anti Contudo, não foi encontrada qualquer perda de fígado após 18 meses, por isso é incerto se estes químicos podem induzir PBC.
3. imunoreactividade anti-Mitocôndria (AMA) com antigénios.
Os antigénios alvo da AMA são membros da família da desidrogenase piruvada, incluindo quatro desidrogenases: a subunidade E2 do complexo desidrogenase piruvada (PDCE2), a desidrogenase piruvada de cadeia lateral, a cetoglutarato desidrogenase e a diidrotioctamidina desidrogenase. As quatro desidrogenases estão envolvidas no processo de fosforilação oxidativa e a maioria dos doentes O AMA reage imunologicamente com o PDCE2 e num pequeno número de pacientes o AMA reage com as outras três desidrogenases.
O PDCE2 está localizado na matriz mitocondrial interna da célula e catalisa a desidrogenação oxidativa dos substratos cetoácidos, que é na realidade um complexo gigantesco compreendendo mais de 60 subunidades. Os clones proliferantes de células B em doentes com PBC são dirigidos principalmente contra esta sequência linear de resíduos de aminoácidos, particularmente os 5 ou 6 resíduos de aminoácidos directamente associados à ligação antigénio-anticorpo. Contudo, o mecanismo pelo qual a sequência de resíduos de aminoácidos PDCE2 212-226 se torna imunoreativa com anticorpos anti-mitocondrial específicos do PBC continua a ser mal compreendido. Este determinante antigénico está localizado na região lipídica terminal N, e os oligopeptídeos ou proteínas sintéticas podem ser imunorreactivos com este aminoácido. A aplicação de proteínas sintéticas pode ser usada como reagentes de diagnóstico para detectar anti-AMA, e um resultado positivo apoia o diagnóstico de PBC ou prevê que o PBC possa ocorrer dentro de 5-10 anos.
4. danos mitocondriais mediados por células T.
Estudos imunohistoquímicos de biopsias de tecido hepático de doentes com PBC revelaram que as células infiltrantes no fígado de doentes com PBC incluíam células NKT, células B, células CD4+ T, células CD8+ T, monócitos, células dendríticas e eosinófilos. As células CD3+ CD57+ T auto-invasivas infiltrantes são significativamente aumentadas em torno dos canais biliares danificados em relação ao resto da doença e ao fígado normal, as células CD8+ T, os eosinófilos são mais abundantes nas fases iniciais da doença, a agregação de eosinófilos na área dos canais biliares e um aumento dos eosinófilos do sangue periférico são características dos doentes com hemograma nas fases iniciais, enquanto que um aumento significativo das células CD4+ T é observado nas fases progressivas da doença. Estas células T são células auto-reactivas específicas do PDCE2, mas raramente são encontradas no sangue periférico.
As células T que se infiltram no fígado visam especificamente o PDCE2, e existem dois tipos de clones de células T que visam principalmente a sequência de resíduos de aminoácidos PDCE2 1632176: um tipo dependente da co-estimulação e um tipo independente da co-estimulação. Ambos os tipos de clones de células T presentes em doentes com PBC têm o mesmo efeito tóxico nas células epiteliais do ducto biliar de lising. A formação de clones citotóxicos de células T com a sequência PDC2E2 1592167 também foi demonstrada em doentes com PBC. Esta sequência é muito semelhante aos determinantes antigénicos reconhecidos pelas células CD4+ restritas a MHC II. Embora a função dos CTL para esta sequência seja menos clara, verificou-se que os CTL específicos PDC2E2 1592167 eram 10 vezes mais elevados no fígado dos doentes com PBC do que no sangue periférico, e houve também um aumento significativo do número de pré-CTL no sangue periférico durante as fases iniciais da doença nos doentes com PBC.
A activação de células T em doentes com PBC foi seguida de um aumento da expressão de citocinas por Th1 e Th2 no fígado, um aumento dos níveis séricos de IL-28 no PBC progressivo, uma diminuição do número de células CD4+ produtoras de IL-24 no sangue periférico, e uma expressão anormal de CK27: o CK27 hepático normal foi quase exclusivamente expresso O nível da expressão CK27 está correlacionado com a bilirrubina sérica mas não com as enzimas hepáticas.
5. danos na célula epitelial do canal biliar.
Um grande número de células apoptóticas está presente na zona do ducto biliar danificado em doentes com PBC. Verificou-se que as células apoptóticas em doentes com PBC eram principalmente células epiteliais do canal biliar, enquanto que noutros doentes auto-imunes de doenças hepáticas eram principalmente hepatócitos apoptóticos. A diminuição da expressão das proteínas Bcl22 e Mcl21, que são inibidoras da apoptose, levou directamente a uma diminuição do limiar de apoptose e a um aumento da apoptose nas células do canal biliar. Em contraste, a inibição reversível do ciclo celular (G1 e G2), devido à upregulação do WAF1, resultou num grande número de colangiócitos nas fases G1 e G2, numa diminuição dos colangiócitos diferenciados e num aumento significativo das células apoptóticas, o que se reflectiu na destruição e desaparecimento dos colangiócitos.
É intrigante que a proteína mitocondrial esteja presente em todas as células, então porque é que o dano está apenas nas células do ducto biliar dos PBCs? Isto deve-se ao facto de o processo metabólico do PDCE2 na apoptose do canal biliar ser diferente do de outras células, e o estado redox das células, especialmente se a porção lisina-esteril do PDCE2 pode ser modificada por glutatião, é crucial. Assim, o aglomerado antigénico determinante não é degradado durante a apoptose e é apresentado às células imunitárias como um antigénio e ocorre uma reacção auto-imune. iii.
50-60% dos doentes não sentem qualquer desconforto óbvio no momento do diagnóstico de PBC, mas 1/3 deles começam a desenvolver sintomas 2-4 anos mais tarde. A pele com alergia e comichão são os primeiros e mais proeminentes sintomas na maioria dos pacientes. A comichão é frequentemente um dos sintomas mais angustiantes e pode ser localizada ou generalizada, muitas vezes à noite, durante a transpiração, etc. O mecanismo exacto é desconhecido e a icterícia tende a aumentar lentamente à medida que a doença progride. Outros sintomas incluem hiperlipidemia, osteoporose, deficiências nutricionais, deficiências em vitaminas lipossolúveis, e outras doenças auto-imunes tais como Sjögren “s syndrome e escleroderma. Em casos graves, pode desenvolver-se esteatorreia, e em casos de cirrose, ascite, hemorragia gastrointestinal superior e encefalopatia hepática. Os doentes com lesões histológicas que têm progredido ao longo do tempo correm um risco acrescido de desenvolver cancro primário do fígado. Outras doenças comuns associadas ao PBC são a pneumonia intersticial e a acidose tubular renal.
A maioria dos pacientes não tem sinais positivos no exame físico, mas em pacientes com sinais persistentes de progressão, tais como descamação, entorpecimento, hiperpigmentação, palmas das mãos hepáticas, nevos de aranha e tumores amarelos podem ser encontrados. O fígado representa aproximadamente 70% dos pacientes, a esplenomegalia é relativamente pouco comum e a icterícia persistente e profunda é frequentemente indicativa de uma fase mais avançada da doença.
O ALP elevado é a anomalia bioquímica mais comum no PBC. A bilirrubina sérica elevada é dominada pela bilirrubina directa. A hiperbilirrubinemia elevada é um sinal de PBC avançado e é um bom indicador do prognóstico do PBC.
IV. mudanças patológicas.
A manifestação patológica típica é a colangite nociva não purulenta ou colangite granulomatosa, tendo como causa principal a destruição dos pequenos canais biliares, principalmente alterações microscópicas não purulentas destrutivas crónicas dos canais biliares intermédios, e a redução dos canais biliares interlobulares. A evolução das lesões na área confluente pode ser dividida em 4 fases, que podem ocorrer uma após a outra ou sobrepor-se. Fase I: Colangite destrutiva não purulenta, com danos inflamatórios e necrose dos canais biliares, desmoronamento das células dos canais biliares com vacuolação e lesões granulomáticas, sendo estas últimas constituídas principalmente por linfócitos, plasmócitos, histiócitos, eosinófilos e células gigantes. O soro IgG e IgM estão elevados e existem complexos imunológicos e depósitos de C3 em redor da área da lesão da via biliar. Fase II: Hiperplasia de pequenos canais biliares, com propagação da inflamação dos lóbulos pórticos para a periferia e necrose biliar, manifestada pela vacuolação de hepatócitos periportais e infiltração de macrófagos espumosos, com aumento de fibroblastos e colagénio, e tecido fibroso hepático hiperplástico. Fase III: formação de cicatrizes, com fibrose e tecido cicatricial, e veias portal adjacentes ligadas por septos fibrosos. Na fase IV: cirrose, os septos fibrosos entre os septos são estendidos e interligados, e o tecido fibroso estende-se até aos lóbulos para dividir os lóbulos.
V. Características imunológicas.
A elevação de imunoglobulinas em doentes com PBC é predominantemente IgM, e o AMA sérico positivo é um marcador imunológico característico para o diagnóstico de PBC. A especificidade e sensibilidade do teste AMA positivo em casos de PBC são mais de 95%, e é frequentemente positivo antes do aparecimento dos sintomas clínicos. O ANA e o SMA são positivos em aproximadamente 50% dos casos de PBC, e o ANA positivo em ambos os núcleos perinucleares e pontilhados é importante para o diagnóstico de PBC. Muitos outros auto-anticorpos também podem ser encontrados, incluindo anticorpos antiplaquetários, anticorpos anti-tiróides, anticorpos anti-aderentes, anticorpos anti-SSA (Ro), anticorpos anti-SSB (L a), enolase anti-2A, e anticorpos linfocitotóxicos.
VI. Tratamento.
1. ácido Ursodeoxicólico (UDCA).
O UDCA é actualmente o medicamento mais eficaz para o tratamento do PBC. A dose recomendada é de 13-15mg/kg/dia, dividida em 2-3 doses. O mecanismo do UDCA no tratamento do PBC é considerado triplo: promoção da secreção biliar, anti-apoptose de hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar e efeitos imunomoduladores. Um grande estudo randomizado e controlado mostrou que o UDCA era eficaz na redução de parâmetros bioquímicos nos pacientes, atrasando o transplante hepático e reduzindo a mortalidade, e que a administração a longo prazo do UDCA era segura, com apenas alguns efeitos adversos menores, tais como aumento de peso, queda de cabelo, inchaço e diarreia. Duas meta-análises, incluindo muitos estudos clínicos nos últimos dois anos, demonstraram que o UDCA atrasa a progressão da doença e é eficaz em 25-30% dos doentes, e que a esperança de vida dos doentes com PBC que tomam UDCA é semelhante à dos controlos da mesma idade e sexo acima dos 20 anos. No entanto, há ainda muitos pacientes cuja doença continua a progredir apesar da UDCA, pelo que é necessário mudar para ou combinar outros medicamentos.
2. imunossupressores.
A colchicina também é eficaz para melhorar os parâmetros bioquímicos dos pacientes, mas menos que o UDCA. Se o UDCA não for eficaz durante um ano, a colchicina pode ser adicionada. Uma meta-análise clínica recente mostrou que a colchicina é eficaz para reduzir a incidência de complicações da cirrose, atrasando assim o tempo para o transplante hepático. O metotrexato tem sido utilizado como imunossupressor no tratamento do PBC, mas a sua eficácia ainda não foi avaliada e só deve ser utilizado em doentes que não responderam a um ano de tratamento com qualquer um destes medicamentos e não deve ser tratado durante mais de um ano por si só. A budesonida demonstrou ser eficaz na melhoria dos parâmetros histológicos e bioquímicos do PBC, mas o seu efeito secundário de agravar a osteoporose limita a sua utilização, e a silimarina demonstrou ser ineficaz.
3. gestão sintomática.
A pele com prurido pode ser tratada com abciximida, 8-24g/dia, que é eficaz na maioria dos pacientes; a rifampicina 15mg duas vezes por dia pode ser considerada para aqueles que são ineficazes; os inibidores de histamina tomados ao deitar são úteis para uma ligeira prurido, e os antagonistas dos receptores opiáceos, tais como a naloxona, são indicados para aqueles que são ineficazes para os tratamentos acima mencionados. A consideração do plasma pode ser considerada quando todos os medicamentos falham. A osteoporose é mais comum no PBC e não há tratamento específico disponível. A terapia de substituição do estrogénio em mulheres menopausadas pode melhorar a osteoporose. A gravidez em pacientes com PBC raramente é relatada. Na maioria dos casos, a gravidez leva ao prurido ou aumento do prurido, principalmente devido ao efeito colestático de altos níveis de estrogénio, para o qual não existe tratamento conhecido. O UDCA é seguro no segundo trimestre e é eficaz para melhorar os sintomas colestáticos da mãe.
4. transplante de fígado.
O transplante do fígado é a única opção de tratamento eficaz para a insuficiência hepática em fase tardia na CBP. As taxas de sobrevivência a 1 e 5 anos são de 92% e 85%. Após o transplante os sintomas da CBP desaparecem completamente mas a AMA permanece positiva. A taxa de recaída da CBP a 3 e 10 anos após o transplante é de 15% e 30%.
Secção 3: Avanços na investigação da colangite esclerosante primária.
A CPS é uma doença crónica colestática hepatobiliar caracterizada por inflamação difusa e destruição fibrótica dos canais biliares intra e extra-hepáticos, deformação e estreitamento segmentar dos canais biliares, com progressão progressiva da doença, que pode eventualmente levar à insuficiência hepática e ao cancro dos canais biliares. A etiologia da doença ainda não é clara, mas pode estar relacionada com a genética, imunidade, infecção, absorção de toxinas intestinais, isquemia do canal biliar, ácidos biliares tóxicos e outros factores patogénicos. O progresso recente da investigação sobre a etiologia, diagnóstico e tratamento da colangite esclerosante primária é descrito aqui.
I. Epidemiologia da colangite esclerosante primária.
A prevalência de CPP a nível mundial é desconhecida, e a incidência e prevalência anual de CPP nos Estados Unidos é estimada em 0,9/100.000 e 1-6/100.000, respectivamente. No Canadá, um inquérito aos residentes saudáveis da comunidade de Calgary de 2000 a 2005 mostrou uma prevalência de 0,92/100.000, incluindo 0,15/100.000 para aqueles com lesões em pequenos canais biliares, 0,23/100.000 para crianças e 1,11/100.000 para adultos, e a prevalência de PSC na doença de Crohn e colite ulcerativa semelhante. Alguns têm comorbilidades: 6,1% com cancro do canal biliar, 4,1% com pancreatite e 4,1% com a doença de Crohn. A Espanha comunicou uma incidência de 0. 07 por 100.000 P anos e uma prevalência de 0. 22 por 100.000, que são muito inferiores às dos EUA, Reino Unido e Canadá, o que sugere possíveis diferenças geográficas. Dos 53 casos de CPP descritos por Kingham et al, 33 (62%) foram combinados com doença inflamatória intestinal (30 colite ulcerosa e 3 doença de Crohn), com uma incidência de 0. 91 por 100.000 P anos e uma prevalência de 12. 7 por 100.000.
II. Etiologia e patogénese.
A etiologia e patogenia desta doença não é totalmente compreendida, existem várias teorias para explicar a ocorrência e desenvolvimento desta doença, mas ainda não se pode chegar a uma conclusão final, está dividida no seguinte
1. factores genéticos.
A concentração de membros da família e o facto de a CPP estar intimamente relacionada com os antigénios leucocitários humanos (HLA) sugerem um papel importante para os factores genéticos no desenvolvimento da CPP. Wiencke K et al. relataram que um haplogroup HLA DRB3 prolongado pode estar associado ao CPP e descobriram que indivíduos portadores de HLA DR6 tinham mais probabilidades de desenvolver CPP na presença de um D6S265 na região de desequilíbrio da cadeia, e também descobriram que indivíduos portadores de HLA Verificou-se que os indivíduos DR11 eram protectores contra a progressão do CPS. Foi também relatado que o PSC está associado a polimorfismos no gene receptor TNF2α, com uma correlação significativa entre a substituição de base G A na posição 308 do gene TNF2α e a susceptibilidade ao PSC. Os polimorfismos nas metaloproteinases de matriz podem influenciar tanto a susceptibilidade como a progressão da doença. Os factos acima referidos sugerem que existe uma base genética intrínseca para o desenvolvimento do CPP.
2. factores imunes.
Há mais apoio para as anomalias auto-imunes que levam à patogénese e, como acontece com a maioria das doenças auto-imunes, não há provas directas de que os danos imuno-mediados conduzam à CPS, embora haja uma base teórica para isso. os dados disponíveis sugerem a presença de uma variedade de anomalias auto-imunes em doentes com CPS, incluindo anomalias imunitárias humorais e celulares. A primeira manifesta-se sob a forma de aumento da γ2 globulina, aumento da imunoglobulina 2M (IgM), aumento dos complexos imunitários circulantes, aumento do metabolismo do complemento C3 e a presença de múltiplos anticorpos anti-auto-anticorpos no sangue periférico. As anomalias na imunidade celular são evidenciadas por um aumento significativo no número e percentagem de células B, uma diminuição no número total de células T e um aumento significativo na relação Leu22α/Leu22α. Estudos imunológicos demonstraram que os doentes com PSC têm aumentado a expressão da molécula de adesão 21 (ICAM21) e do antigénio associado à função linfocitária intra-hepática (LFA21) nas células epiteliais do ducto biliar, ambos contribuindo para a fixação dos linfócitos T às células que exprimem o antigénio, mediando assim a lesão das células do ducto biliar. Embora os doentes com CPS mostrem expressão do antigénio HLA2 classe II HLA2DR/HLA2DP nas células endoteliais do ducto biliar, esta expressão anormal não é específica e pode ser vista em doenças colestáticas de etiologias múltiplas e é considerada como um fenómeno secundário.
A imunopatogenia da CPS, como acontece com a maioria das doenças auto-imunes, não é clara e, embora exista uma base teórica para a lesão imuno-mediada, não existem provas directas que sugiram que cause CPS. estudos imunológicos descobriram que as células inflamatórias que se infiltram tanto nas áreas hilares como peribiliárias do fígado são predominantemente linfócitos T, sendo a maioria da área hilar subtipos de linfócitos T com uma função de indução de ajuda imunitária CD4, e outro subtipo de células CD8, que suprimem a imunidade e a citotoxicidade, foram predominantes na área peri-biliária [11,12].
Recentemente, Karrar A relatou que foram detectados anticorpos anti-células epiteliais de ducto biliar (BEC-Ab) em CPS, e que o BEC-Ab induziu a expressão de receptores do tipo Toll-like (TLR) ao ligar-se às células epiteliais do ducto biliar e iniciou quinases extracelulares reguladas pelo sinal, induzindo assim a produção e secreção de um grande número de citocinas e quimiocinas inflamatórias por células epiteliais do ducto biliar, incluindo IL-1β, IL-8, IFN γ, TNF-α, granulócitos-macrófagos factor estimulante da colónia, etc. Estas citocinas recrutam um grande número de células inflamatórias para o tecido do ducto biliar, pelo que se pensa que o epitélio do ducto biliar não é apenas um tecido alvo de ataque imunitário, mas também um participante activo e regulador desta resposta.
Algumas citocinas podem estar envolvidas na progressão da doença. Mendes FD relatou que os níveis de sangue periférico de IL-4 eram mais elevados em doentes com CPS do que nos controlos, e que aqueles com elevada IL-4 também se caracterizavam por uma elevada bilirrubina, ALP elevada e um curto período de tempo desde o início até ao transplante hepático.
3. infecção e absorção de toxinas intestinais.
A PSC e a doença inflamatória intestinal (IBD) estão intimamente relacionadas, e a IBD há muito que tem atraído a atenção dos investigadores como um potencial factor patogénico. Foi feita a hipótese de que a maior permeabilidade da barreira mucosa no intestino inflamado aumenta a absorção de endotoxinas bacterianas e ácidos biliares tóxicos, activando as células de Kupffer no fígado para aumentar a produção do factor de necrose tumoral (TNF), e que o excesso de produção de TNF pode levar à destruição dos canais biliares e hiperplasia semelhante às alterações patológicas na CPS [12-13 ]. No entanto, também há provas não sustentadas, tais como o facto de 25% dos pacientes com CPP terem um cólon normal, que a CPP pode ocorrer antes da doença do cólon, e que a ressecção do cólon não tem qualquer efeito sobre o curso da CPP. Embora tenha sido relatado que o citomegalovírus causa CPS em doentes com imunodeficiência adquirida, não há provas de que possa causar CPS em doentes imunocompetentes. Foi recentemente relatado que Helicobacter pylori pode estar envolvido na patogénese da CPP, e o ADN de Helicobacter pylori foi detectado na bílis de 9/56 casos de CPP. Também foi relatado que Candida pode ser cultivada em doentes com CPP, pelo que se especula se isto está relacionado com a patogénese da CPP, mas é claro que estes relatórios precisam de muita confirmação clínica, e não se pode excluir que estes vírus e bactérias também possam desempenhar um papel apenas em danos secundários.
4. outros.
O desenvolvimento de CPP em crianças pode estar relacionado com fibrose cística, especialmente em pacientes com fibrose cística que têm uma disfunção concomitante de transdução intra e extracelular de iões cloreto e são mais susceptíveis de desenvolver CPP. Acredita-se que a inflamação e esclerose dos canais biliares pode ocorrer devido à destruição da parede dos canais biliares por componentes tóxicos da bílis, tal como a arteriosclerose ocorre devido à acumulação de lípidos e lipoproteínas na corrente sanguínea, mas esta teoria precisa de mais provas para a apoiar.
III. clínico e diagnóstico.
Os pacientes com CPS são maioritariamente do sexo masculino (a proporção de masculino para feminino é de cerca de 2:1), e a idade média de início é inferior a 40 anos, embora possa ser observada em crianças, mas é rara.
1. manifestações clínicas: Os sintomas típicos incluem icterícia e prurido, bem como sintomas não específicos tais como fadiga, falta de apetite, náuseas e perda de peso. Como muitos pacientes não têm sintomas específicos, é comum o diagnóstico errado de CPP, com um tempo médio de diagnóstico errado de 8,4 meses, com manifestações avançadas de cirrose, insuficiência hepática e hipertensão portal. A maioria dos doentes tem uma DII concomitante, sendo a colite ulcerosa a mais comum.
Notavelmente, com o desenvolvimento de técnicas endoscópicas que permitem o diagnóstico de cada vez mais casos assintomáticos, a forte correlação entre CPS e DII levou os médicos a rastrear pacientes com DII com função hepática anormal, resultando num número crescente de pacientes a serem diagnosticados precocemente. A última percentagem relatada de doentes assintomáticos com CPS é de 45%, uma variação em relação aos 10-25% relatados anteriormente. Globalmente, não há diferença na incidência da DII, idade média no início e relação homem/feminino entre pacientes com DCI sintomática e assintomática. Contudo, numa comparação de 134 pacientes assintomáticos com 171 pacientes sintomáticos, Broome et al. descobriram que os primeiros eram mais jovens, mais frequentemente do sexo masculino, e mais estreitamente associados à DII, com menos envolvimento das condutas biliares extra-hepáticas.
O rácio de ALT para AST é mais significativo na determinação do prognóstico de CPP, pois um rácio ALT/AST superior a 1 indica frequentemente que a cirrose e a insuficiência hepática são menos prováveis de ocorrer em CPP. À medida que a doença progride, pode ser observada bilirrubina mais elevada e podem ocorrer manifestações de cirrose.
3, testes imunológicos: hiperglobulinemia, na qual a IgM é elevada, os títulos de auto-anticorpos também podem ser aumentados, como o ANA, mas nenhum anticorpo específico, anteriormente pensou-se que os anticorpos perinucleares anti-neutrófilos citoplasmáticos têm algum valor no diagnóstico de CPS, mas actualmente verificou-se que outras doenças hepáticas, como a hepatite auto-imune, cirrose biliar primária e outros doentes cuja taxa positiva é mais elevada, o seu valor diagnóstico não é significativo.
4. alterações histológicas: Como as alterações histológicas no fígado dos pacientes com CPP não são específicas, a biopsia hepática tem pouco valor no diagnóstico da CPP. As alterações histológicas incluem: fibrose peribiliar, inflamação da área confluente, hepatite peribiliar e alterações parenquimatosas hepáticas. À medida que a doença progride, aumenta a fibrose na área confluente. As condutas biliares interlobulares são reduzidas e as septos interlobulares desenvolvem-se e eventualmente cirrose biliar. Dependendo do grau de anormalidade, a doença pode ser classificada histologicamente em fases I-IV. A fase IV é a estase biliar cirrose.
5. imagens: ERCP é actualmente o melhor método para diagnosticar PSC. A colangiografia retrógrada (ERCP) é o teste mais comum. A colangiografia de perfuração hepática percutânea (PTC) é normalmente utilizada nos casos em que a endoscopia falhou. A colangiografia por ressonância magnética (CPRE) é um teste cada vez mais popular que é menos doloroso e mais aceitável para os pacientes do que a CPRE, mas é considerada pela maioria como inferior à CPRE.
As características radiológicas características da CPS são estenoses e dilatações irregulares e localizadas múltiplas dos canais biliares, e estenoses difusas dos canais biliares com segmentos dilatados normais, formando alterações típicas do tipo “ramo morto” ou “tipo conta”. Num estudo recente de 394 pacientes em cinco centros médicos europeus, 73% destes pacientes tinham envolvimento intra-hepático e extra-hepático de condutas biliares, com menos de 1% tendo apenas alterações intra-hepáticas de condutas biliares e 20% tendo apenas alterações extra-hepáticas de condutas biliares. Um tipo de PSC, chamado “pequeno canal biliar”, é muito difícil de diagnosticar porque os canais biliares envolvidos são tão pequenos que o ERCP não pode revelar a anormalidade. Este paciente tem IBD, testes de função hepática mostram estase biliar e uma biopsia hepática assemelha-se à CPP habitual. O diagnóstico de PSC em crianças é mais difícil porque muitas das apresentações são mais como hepatite auto-imune, e ao distinguir esta última, o ERCP deve ser realizado com mais frequência. A utilização de tomografia positrónica por Prytz H para observação dinâmica de alterações nas estricções dos canais biliares pode também levar à detecção precoce do cancro dos canais biliares. A utilização de colangiocarcinoma ou a aplicação de um pincel de canal biliar para a citologia esfoliativa sob ERCP também demonstrou melhorar significativamente o diagnóstico do colangiocarcinoma.
IV. Tratamento.
1. tratamento sintomático.
(1) Prurido: O tratamento do prurido pode basear-se no grau de prurido e no estado do fármaco de eleição, tal como localizado pode ser medicação localizada para a pele, tal como o prurido sistémico pode optar pela aplicação de resina de ligação ácida biliar, cauleenamina, amina biliar, etc., estes fármacos podem reduzir a reabsorção de sais biliares, o prurido é muito eficaz, a rifampicina medeia as enzimas do sistema de oxidação de fármacos microssómicos, promove o metabolismo de substâncias endógenas causadoras de prurido; a sua em Os medicamentos antialérgicos como o paracetamol e a loratadina também podem aliviar o prurido mas são menos eficazes em doentes mais graves; os antagonistas opióides bloqueiam a acção de agonistas opióides endógenos excessivos nas lamas biliares e são eficazes no prurido relacionado com as lamas. São eficazes para o prurido biliar. No entanto, esteja atento às reacções de retirada.
(2) Letargia: Como a causa da letargia ainda é desconhecida, não existem fármacos para este sintoma. No início pensava-se que a letargia na CPS não era tão grave como se pensava e poderia estar relacionada com a depressão pós-CPS, mas estudos mais recentes mostraram que embora até 42% das pessoas com CPS tenham combinado manifestações depressivas, apenas 3,7% chegam de facto à depressão, semelhante à prevalência na população em geral.
(3) Osteoporose: Em rigor, a osteoporose não é uma complicação específica da CPP, uma vez que muitas doenças crónicas do fígado, especialmente na fase cirrótica, têm graus variáveis de osteoporose. Não há tratamento farmacológico específico disponível. Os pacientes devem prestar atenção aos seus hábitos de vida, tais como limitar o consumo de álcool, exercícios regulares de emagrecimento, deixar de fumar, comer uma dieta razoável para evitar um baixo índice de massa corporal, e tomar suplementos de cálcio e vitamina D.
2. ácido ursodeoxicólico (UCDA).
Em condições fisiológicas normais, o UDCA representa aproximadamente 3% do conteúdo de ácido biliar, que aumenta com a dose do medicamento e atinge um planalto com uma dose de 22-25 mg/kg/d. O UDCA é doseado rotineiramente a 13-15 mg/kg/d/. Várias directrizes recomendam uma dose de 13-15 mg/kg/d para o tratamento do PBC, mas não existe uma dose normalizada para o tratamento do PSC, que é dividida em dois grupos de dose, uma dose normalizada de 8-15 mg/kg/d e uma dose elevada de 20-30 mg/kg/d. O grupo de dose elevada é melhor do que a dose normalizada para melhorar os parâmetros bioquímicos e a patologia hepática, mas é mais eficaz na prevenção e retardamento do desenvolvimento de cirrose, esclerose portal e doença hepática. No entanto, não tem qualquer efeito na paragem e atraso da ocorrência de cirrose, hipertensão portal e transplante de fígado em pacientes, e ainda há discordância sobre se pode reduzir a incidência de cancro do canal biliar.
3. imunossupressores.
Os imunossupressores mais utilizados incluem glucocorticoides, azatioprina, ciclosporina, aminopterina, etc. No entanto, estes medicamentos, quer sejam aplicados isoladamente ou em combinação, não têm provas médicas claras baseadas em provas para confirmar a sua eficácia, embora haja relatos de que podem melhorar os índices bioquímicos dos pacientes. Recentemente, foi relatada a aplicação de tacrolimus para o tratamento de PSC, 0,05mg/Kg, duas vezes por dia, durante um ano, AST, ALP, e O TBil diminuiu significativamente, infelizmente 31% dos pacientes tiveram diferentes graus de efeitos secundários.
4. tratamento endoscópico.
O tratamento inclui a incisão transduodenoscópica do esfíncter do Oddi, tiras de sondagem ou tubos de balão para dilatar as estreituras biliares, colocação de estreitamentos internos de estreitamentos, litotomia do canal biliar, drenagem e lavagem nasobiliar endoscópica e outras medidas. O objectivo é aliviar a obstrução biliar e aliviar os danos secundários. Este tem provado ser um método eficaz para aliviar a icterícia e a infecção causada por grandes estrangulamentos biliares, mas tem pouco efeito em estrangulamentos biliares elevados. O tratamento endoscópico tem sido relatado na literatura para melhorar as anomalias clínicas, bioquímicas e de imagem dos canais biliares, mas não tem impacto significativo na sobrevivência dos pacientes.
5. tratamento cirúrgico paliativo.
A cirurgia paliativa é frequentemente realizada por dissecção e litotomia dos canais biliares, dilatação e drenagem de canais em T ou U, ressecção de estrangulamentos ou anastomose bile-intestinal não afectada, e vários procedimentos para aliviar a hipertensão portal. O objectivo é aliviar a obstrução biliar e tratar outras complicações. No entanto, o tratamento cirúrgico tem duas grandes desvantagens: primeiro, a própria operação aumenta o risco do paciente, especialmente a infecção biliar pós-operatória, e é basicamente ineficaz em pacientes com elevada obstrução; segundo, a operação cria um obstáculo ao transplante hepático subsequente, o que torna o transplante hepático mais difícil e arriscado. Portanto, o tratamento endoscópico da obstrução e infecção dos canais biliares é actualmente mais defendido para evitar tanto quanto possível a cirurgia e para criar condições favoráveis ao transplante hepático.
6. tratamento de transplante de fígado.
O transplante de fígado foi reconhecido como a única e melhor opção de tratamento para CPP avançado. Devido à elevada taxa de sucesso e resultados satisfatórios, muitos centros de transplantes classificaram o CPP como um dos melhores candidatos a transplante. A taxa de sobrevivência de 5 anos após o transplante hepático pode ser de cerca de 80%, mas não há uma resposta definitiva sobre quando é o melhor momento para o transplante hepático em pacientes com colangite recorrente devido à esclerose hepática descompensada, hipertensão portal e estenose extensiva dos ductos biliares altos. No entanto, pensa-se também que os pacientes com prurido intratável, desgaste grave e elevação persistente da bilirrubina podem ser recomendados para transplante hepático, embora a biopsia hepática confirme que a cirrose hepática ainda não se desenvolveu.
O cancro do canal biliar é a chave para o sucesso do transplante hepático, uma vez que o cancro ocorre na CPP, a eficácia do transplante hepático é drasticamente reduzida, a taxa de sobrevivência de 5 anos é de apenas 26,7%, o cancro do canal biliar é uma complicação grave da CPP, alguns relatórios constataram que os doentes com cancro do canal biliar acompanhados de CPP representavam 20-30%, no espaço de um ano até 50%, muitos doentes com CPP e cancro do canal biliar não apresentavam cirrose, mas existia estenose do canal biliar, se fosse único ou canceroso A taxa de sobrevivência para transplante de fígado é de 35% aos 3-5 anos para pacientes mais pequenos, e é significativamente melhorada pela administração de radioterapia 5-FU ou iridium 192 de libertação lenta antes do transplante. As taxas de sobrevivência com este regime são 79% no ano 1, 61% a 3 anos, e 58% a 5 anos, significativamente melhores do que com a ressecção, e a nova combinação de quimioterapia e transplante hepático é prometedora como tratamento para o colangiocarcinoma confinado à veia porta. Hepatite citomegalovírus, cólon masculino, cólon não envolvido, receptor, desadequação sexual entre doadores, uso de anticorpo monoclonal murino 2CD3 e rejeição resistente às hormonas estão positivamente associados à recorrência. Praticamente todos os tipos de doença hepática auto-imune avançada enfrentam os mesmos problemas após transplante hepático, com taxas de recidiva relatadas de 22%, 18% e 11% após transplante hepático avançado em AIH, PBC e PSC respectivamente, mas não foi relatado muito sobre o tratamento de PSC após recidiva.