Na China, o cancro do pulmão tem a maior incidência e taxa de mortalidade de todos os cancros. O inquérito do Centro Nacional do Cancro mostrou que, em 2015, houve cerca de 787.000 novos casos de cancro do pulmão na China, com uma taxa de incidência de 57,26 por 100.000.
De acordo com a histologia patológica, o cancro do pulmão pode ser dividido em dois tipos principais: cancro do pulmão de pequenas células e cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Este último é o tipo mais comum, representando 85% de todos os cancros pulmonares, e tem uma taxa de sobrevivência de 5 anos de apenas 16%.
Um alvo chave para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas é o gene KRAS. No entanto, a comunidade científica tenta há mais de 30 anos encontrar uma droga para “quebrá-la”. Até há pouco tempo, foi introduzido um medicamento específico chamado sotolacib e os resultados do seu ensaio clínico de fase 2 foram publicados no New England Journal of Medicine, a principal revista médica do mundo.
Como se quebra o gene KRAS?
O cancro é frequentemente acompanhado por milhares de mutações genéticas, e destes muitos, apenas alguns são os principais protagonistas deste ‘motim’ celular, conhecido como ‘genes condutores’.
KRAS é um gene condutor importante e é o oncogene mais frequentemente mutado em cancros humanos. As mutações KRAS estão também associadas à resistência a terapias direccionadas e a maus resultados.
Para apanhar um ladrão, são estes genes condutores que são os alvos de medicamentos da terapia do cancro dirigida. Ao identificar células tumorais portadoras de tais genes de condução mutantes, os medicamentos direccionados podem bloquear as vias de sinalização, inibir e matar células tumorais, com maior precisão e menos efeitos secundários do que a radioterapia tradicional, e podem prolongar significativamente a sobrevivência de doentes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas.
Embora mais de 30 anos de esforço científico, a falta de uma estrutura óbvia na superfície da proteína KRAS que pudesse ligar-se às moléculas da droga deixou as drogas “intocadas”. Não é de admirar que os cientistas lhe tenham relutantemente chamado o gene “incurável” do condutor, sabendo quem é o “líder” da rebelião, mas não se pode quebrá-lo.
Finalmente, nasceu o primeiro medicamento contra o cancro do mundo para mutações KRAS, o sotolacib, dando à indústria de desenvolvimento de medicamentos há muito tempo um tiro no braço. Acontece que os cientistas encontraram um sulco superficial discreto na proteína KRAS, e o sotolacib foi capaz de se ligar a ela, mantendo o “irmão mais velho” sob controlo e suprimindo o impulso “rebelde” das células cancerígenas. Este efeito é irreversível, tornando a droga mais potente e selectiva.
Fase 2 do ensaio clínico, 80% dos tumores dos pacientes encolhem
Na sequência de resultados promissores do ensaio clínico fase 1, o ensaio fase 2 continua a explorar a eficácia e segurança da monoterapia com sotolacib em doentes com cancro do pulmão não pequeno com mutação KRAS p.G12C localmente avançado ou metastático.
Especificamente, 128 pacientes com cancro do pulmão não pequeno localmente avançado ou metástático não pequeno que transportaram a mutação KRAS p.G12C e tinham recebido quimioterapia ou quimioterapia combinada com imunoterapia foram incluídos neste ensaio. Os doentes receberam sotolacib uma vez por dia a 960 mg por via oral e a dosagem continuou até que a progressão da doença ocorreu, efeitos secundários inaceitáveis, ou o doente retirou o consentimento informado.
A duração média do tratamento para estes pacientes era de 5,5 meses a partir de 15 de Março de 2021. Os investigadores avaliaram a remissão de tumores por TC ou RM com contraste e encontraram uma taxa de remissão objectiva de 37,1%, uma duração mediana da remissão de 11,1 meses, uma sobrevivência sem progressão mediana de 6,8 meses e uma sobrevivência global mediana de 12,5 meses. Além disso, a maioria dos pacientes (80,6%) conseguiu contrair tumores e controlar doenças.
Em termos de segurança, os eventos adversos relacionados com o tratamento ocorreram em 88 de 126 pacientes (69,8%), dos quais 26 foram eventos mais graves de grau 3 (19,8%) ou eventos de grau 4 (0,8%). Os eventos adversos mais comuns incluíam diarreia, náuseas, fadiga, e níveis elevados de alanina-aminotransferase ou aspartato aminotransferase.
Neste ensaio da fase 2, sotolacib resultou num benefício clinicamente duradouro para os pacientes sem novos sinais de segurança. Em paralelo, está em curso um ensaio de fase 3 comparando o sotolacibe com os medicamentos de quimioterapia. O Sotolacib é agora o primeiro medicamento alvo aprovado pela FDA para o tratamento da segunda linha das mutações do gene KRAS no cancro do pulmão de células não pequenas.
Translação de informação genética complexa em opções implementáveis de tratamento do cancro, a medicina de precisão oferece esperança para a sobrevivência a longo prazo de pacientes com cancro avançado.