A forma mais comum de lesão hepática farmacológica é a lesão hepática atópica, que, por definição, ocorre dentro de uma dose terapêutica, mas apenas em indivíduos susceptíveis. A suscetibilidade à lesão hepática atópica depende de factores de risco genéticos e ambientais, que determinam a distribuição in vivo e o metabolismo do fármaco, bem como a suscetibilidade e adaptação dos tecidos à toxicidade. Factores de risco para a doença hepática farmacológica Atualmente, os factores de risco preditivos para a lesão hepática são limitados e os que foram relativamente bem definidos são: idade, sexo, predisposição genética e familiar, interacções fármaco-fármaco, reatividade cruzada, abuso de álcool, estado nutricional, doença hepática subjacente e outras perturbações. Idade 20% da hepatite nos idosos é causada por medicamentos. Os dados sugerem que 30% dos adultos com idades compreendidas entre os 19 e os 64 anos utilizam medicamentos sujeitos a receita médica, em comparação com 74% dos adultos com mais de 65 anos de idade. Consequentemente, as reacções adversas multiplicam-se nos adultos mais velhos. 19% dos indivíduos com idades compreendidas entre os 19 e os 64 anos utilizam dois ou mais medicamentos, em comparação com 51% dos indivíduos com idades compreendidas entre os 65 e os 74 anos, dos quais 12% utilizam cinco ou mais medicamentos sujeitos a receita médica. O risco de interacções medicamentosas aumenta com a polifarmácia. A exposição aumentada ou repetida a um medicamento com a idade pode também produzir uma resposta imunológica específica. A deterioração da distribuição e do metabolismo dos medicamentos também está relacionada com a idade. Com a idade, verifica-se um declínio gradual da função hepática e renal, o que leva a uma maior acumulação de fármacos no organismo. Nos idosos, o fluxo sanguíneo hepático é reduzido; as principais proteínas transportadoras de fármacos no sangue são a albumina sérica e a glicoproteína ácida α1, ambas também reduzidas. Um estudo que incluiu 1000 doentes demonstrou que a taxa de elevação das transaminases era mais de cinco vezes superior nos idosos do que no grupo etário normal quando tratados com isoniazida, enquanto outro estudo concluiu que o fator idade estava associado à lesão hepática provocada pela pirazinamida. Género Em dois estudos de grande escala, 61 a 66% das lesões hepáticas relacionadas com medicamentos ocorreram em mulheres, cerca de 1,5 vezes mais do que nos homens. De acordo com o Health and Nutrition Examination Survey, a diferença de género na utilização de medicamentos sujeitos a receita médica que produzem lesões hepáticas induzidas por medicamentos ocorre após os 20 anos de idade. A lesão hepática crónica induzida por medicamentos é mais comum nas mulheres e é um tipo específico de lesão hepática. Este tipo de lesão hepática tem várias características de lesão hepática autoimune, como auto-anticorpos (antinucleares, anticorpos anti-músculo liso), hiperglobulinemia e resposta a esteróides. Interacções fármaco-fármaco Um fármaco aumenta a hepatotoxicidade de outro fármaco ao induzir a produção de metabolitos tóxicos e ao inibir ou competir com a desintoxicação. A combinação de rifampicina e isoniazida produziu toxicidade mais precoce e níveis séricos mais elevados de alanina aminotransferase (ALT) do que a isoniazida isolada. O tempo médio para o início da lesão hepática foi de 1 mês com a isoniazida, em comparação com 15 dias com a combinação de rifampicina. Num estudo clínico, a incidência de lesões hepáticas foi de 1,6% com a isoniazida isolada, 1,1% com a rifampicina isolada e 2,6% com ambas. Os metabolitos tóxicos reactivos são produzidos pelas enzimas microssomais CYP. Reatividade cruzada Para certos medicamentos estruturalmente semelhantes, um historial de lesões hepáticas deve ser considerado um fator de risco importante. Estas reacções são conhecidas como reatividade cruzada, sensibilização cruzada ou hepatotoxicidade cruzada. A reatividade cruzada pode ser causada por semelhanças estruturais que provocam respostas imunomutagénicas ou por polimorfismos genéticos partilhados no metabolismo. Foi notificada reatividade cruzada entre inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA); entre sais de eritromicina, ampicilina e cefuroxima; entre os furanos furotoxina e furazolidona; entre anestésicos haloalcanos e anti-inflamatórios não esteróides (AINE), como o naproxeno e a fenuglifloxacina; e entre os antidepressivos tricíclicos aminogliptina e clomipramina, bem como entre a trimipramina, a dexipramina e a fenotiazina cianometazina. Foram registadas reacções de reação. Alcoolismo O alcoolismo reduz o limiar de toxicidade do acetaminofeno ao induzir o CYP2E1, cujos metabolitos tóxicos reduzem a desintoxicação do glutatião. Alcoolismo O alcoolismo induz a CYP2E1 a produzir mais N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), e esta indução desaparece gradualmente após a abstinência do álcool. O etanol impede a absorção mitocondrial de glutatião a partir do citosol, conduzindo a uma depleção mitocondrial selectiva de glutatião. A depleção mitocondrial selectiva dos efeitos desintoxicantes do glutatião e a subsequente toxicidade mitocondrial são as principais causas da toxicidade do acetaminofeno. Estado nutricional Os fármacos que entram no epitélio do intestino delgado são parcialmente metabolizados pelo CYP3A, a chamada “cascata do metabolismo dos fármacos”, que é o fator determinante do efeito de primeira passagem no intestino delgado. A toranja, a romã, as sementes de papoila e o sumo de toranja podem inibir o CYP3A. O sumo de toranja é o que mais inibe o metabolismo dos fármacos pelo CYP3A e pode aumentar a absorção de alguns fármacos orais, inibir o transporte de alguns fármacos ligados a glicoproteínas e aumentar o efeito no CYP3A. Foi notificada colestase induzida pela ciclosporina A num doente que utilizou ciclosporina A e ingeriu sumo de toranja suficiente numa tentativa de aumentar a sua absorção. O jejum reduz o limiar de toxicidade do acetaminofeno em animais experimentais e no ser humano. O jejum esgota grandes quantidades de glicogénio hepático, levando à perda de glicose nucleósido difosfato urinária (UDPG) e também esgota o glutatião. Doenças hepáticas subjacentes A lesão hepática farmacológica pode levar à descompensação em doentes com doença hepática crónica. Foi demonstrado que os doentes com doença hepática subjacente correm um risco mais elevado de apresentar uma função hepática anormal quando utilizam estatinas. Investigações sobre o tratamento anti-tuberculose mostraram que a hepatite viral e os testes hepáticos de base anormais são considerados factores de risco. OUTRAS DOENÇAS Os comprimidos de sulfametoxazol composto causam lesões hepáticas em cerca de 20% dos doentes com SIDA. Foi levantada a hipótese de que, nesses grupos, existe uma deficiência de glutatião, que impede a oxidação da hidroxilamina nos metabolitos mais tóxicos do nitrosossulfametoxazol. Foi também sugerido que existe uma associação com alergia induzida por uma alteração da função imunitária sistémica. Atualmente, os factores de risco mais estabelecidos para a lesão hepática induzida por fármacos estão ainda mal definidos e existe ainda um grau considerável de dificuldade na avaliação dos factores de risco para a doença hepática induzida por fármacos. Suscetibilidade genética à doença hepática induzida por fármacos Os factores de risco que enfrentam os maiores desafios no domínio da investigação da lesão hepática induzida por fármacos são os factores genéticos e familiares hereditários, com o objetivo último de orientar a utilização de medicamentos na maioria dos doentes que não correm risco de lesão hepática e de detetar a minoria de doentes em risco de lesão hepática. O mais promissor é o desenvolvimento da farmacogenómica e da metabolómica. Um dos critérios para decidir se existe uma predisposição genética para uma doença é a comparação da incidência de variantes genéticas específicas em grupos de casos e de controlo. Atualmente, os métodos de deteção de polimorfismos genéticos em estudos de associação genética de lesões hepáticas induzidas por fármacos (DILI) são viáveis, sendo fundamental dispor de um número suficiente de casos de DILI definitivamente diagnosticados e de controlos correspondentes. Existem também limitações nos actuais estudos genéticos de DILI. Na maioria dos ensaios de medicamentos, a interrupção da terapêutica é normalmente exigida quando os níveis séricos de ALT se encontram 3 a 5 vezes acima do limite superior do normal (ULN). No entanto, isto não significa necessariamente que estes indivíduos irão desenvolver DILI grave se continuarem a ser tratados com o medicamento e, nalguns casos, pode mesmo ocorrer uma inversão do nível de ALT com a continuação do tratamento com o medicamento, um processo conhecido como “adaptação”. Por exemplo, até 15% dos doentes tratados com isoniazida apresentam níveis de ALT superiores a três vezes o ULN, e a maioria destes doentes continua a ser tratada com isoniazida, com menos de 1% a ser forçado a interromper o medicamento devido ao desenvolvimento de hepatite sintomática. Escusado será dizer que a ocorrência de insuficiência hepática é um critério claro para identificar a DILI progressiva (lesão hepática progressiva provocada por um medicamento). No entanto, alguns ensaios não conseguem observá-la porque a amostra de doentes é demasiado pequena e, mesmo em ensaios clínicos com amostras relativamente grandes, a terapêutica medicamentosa é frequentemente interrompida antes de a iterícia se desenvolver nestes indivíduos. Assim, o valor da utilização de estudos de ensaios clínicos prospectivos parece limitado. Atualmente, o diagnóstico de DILI é geralmente feito por exclusão, o que dificulta a obtenção de um diagnóstico definitivo, pelo que o diagnóstico definitivo de DILI é também uma dificuldade inerente aos estudos da vida real. Existe incerteza clínica quanto à classificação da DILI, o que pode reduzir a credibilidade dos resultados da associação genética. Além disso, no caso da DILI hepatocelular e colestática, os mecanismos de lesão hepática diferem, o que também terá impacto nos estudos de associação genética da DILI. Mesmo que seja possível efetuar um diagnóstico definitivo, pode ser difícil determinar qual o fármaco originalmente responsável pela DILI, como é o caso da aplicação de preparações compostas ou de preparações de venda livre e à base de plantas, sendo difícil identificar o fármaco principal que causa a DILI, e a credibilidade do estudo será ainda mais prejudicada se outros fármacos forem erradamente tomados como o fármaco que causa a DILI. A maioria dos estudos genéticos de DILI baseia-se na hipótese do “metabolito ativo”. É geralmente aceite que a maioria das DILI está relacionada com a acumulação de metabolitos activos do fármaco original nos hepatócitos e que, quando a acumulação excede um “limiar” crítico, é desencadeada uma cascata de acontecimentos que conduzem à apoptose (ver figura). sinais genéticos enzimáticos. Fig. Os metabolitos activos podem desencadear o stress dos hepatócitos. Os defeitos na atividade enzimática dos fármacos ou na função dos transportadores, que resultam no desvio dos fármacos para as vias de bioactivação, aumentam a suscetibilidade à DILI. NAT: N-acetiltransferase; UGT: glucuronosiltransferase de difosfato de nucleósido urinário; HLA: antigénio leucocitário humano; IL: interleucina; CYP: citocromo P450 É imperativo dispor de amostras relativamente grandes para o estudo da associação genética da DILI. Diz-se que existe um polimorfismo de nucleótido único (SNP) quando a frequência do fenótipo determinado por um par de alelos é superior a 1% na população com a doença e no número cumulativo de pessoas com a doença, ao passo que, normalmente, o número de doentes com DILI idiossincrática não é assim tão elevado e, por conseguinte, a suscetibilidade genética à DILI pode não ser causada exclusivamente por polimorfismos de um único gene. Apenas uma pequena proporção de doentes com DILI progressiva tem uma suscetibilidade associada a SNPs. Em alguns casos, podem também ser importantes factores não genéticos. Existem duas possibilidades para a suscetibilidade genética à DILI, uma que favorece uma variante de um único gene, que tem uma incidência inferior a 1% na população, e outra que envolve polimorfismos de múltiplos genes, em que os indivíduos fortemente susceptíveis podem dever-se a uma função alterada em vários genes diferentes com polimorfismos. Por exemplo, em doentes com DILI causada pelo sensibilizador de insulina troglitazona, foi comunicada uma variante alélica de 46% da enzima metabolizadora de fase I CYP2C19*2, tendo-se verificado posteriormente que estes doentes também apresentavam polimorfismos genéticos na enzima metabolizadora de fase II glutatião S-transferase (GST) e que os defeitos nos genes GSTT1 e GSTM1 estavam fortemente associados a níveis elevados de ALT e aspartato aminotransferase (AST) ( geração do intermediário ativo epóxido de quinona). Dois estudos independentes demonstraram uma correlação entre o genótipo HLA tipo II e a suscetibilidade a lesões hepáticas causadas pela amoxicilina/clavulanato. Ambos os estudos encontraram uma associação com o alelo HLADRB1*1501. Os polimorfismos nas proteínas transportadoras de fármacos também devem ser tidos em conta. Alguns fármacos e os seus metabolitos entram e saem dos hepatócitos através de transportadores específicos. Os transportadores sinusoidais típicos incluem as famílias do transportador de aniões orgânicos (OAT) e do polipeptídeo transportador de aniões orgânicos (OATP); os transportadores desviados para a bílis incluem o transportador da proteína 2 associada à multirresistência (MRP2), a proteína do carcinoma antimamário e a glicoproteína 1 multirresistente (MDR-1) e a bomba de efluxo de sais biliares (BSEP). Foram identificados vários polimorfismos nas proteínas transportadoras de fármacos. Os factores genéticos influenciam a capacidade de gerar uma resposta imunitária a um novo antigénio. Os genes HLA são grupos de genes altamente polimórficos e têm sido realizados muitos estudos que tentaram aplicar métodos de ADN à tipagem HLA. Nos estudos de suscetibilidade genética à DILI, as técnicas de deteção de polimorfismos genéticos são obrigatórias, e a questão mais problemática é o rastreio de um número suficiente de doentes susceptíveis e de controlos correspondentes. Os estudos da Rede de Doenças Hepáticas Induzidas por Medicamentos (DILIN) permitiram a várias áreas disciplinares obter dados clínicos e experimentais pormenorizados sobre os casos, através de argumentos rigorosos de causalidade, ao mesmo tempo que disponibilizavam o ADN genético do doente, o soro e os linfócitos imortalizados num registo para preservação supervisionada durante um período de 20 anos. . A seleção de um laboratório independente para a genotipagem de todos os indivíduos e eventual sequenciação de genes facilita o controlo de qualidade e garante a consistência interna da experiência e a integridade das amostras de ADN e dos perfis dos dadores. Princípios do tratamento da doença hepática induzida por fármacos A base do tratamento é a interrupção imediata do fármaco em causa e do fármaco suspeito, a terapêutica de suporte e a monitorização para evitar o desenvolvimento de insuficiência hepática. A maioria dos casos de doença hepática ligeira induzida por medicamentos recupera num curto espaço de tempo. Os que apresentam lesões graves da função hepática ou insuficiência hepática devem ser tratados ativamente de acordo com a insuficiência hepática. A N-acetilcisteína pode ser utilizada como desintoxicante inespecífico, os glucocorticóides podem ser utilizados com precaução na colestase intra-hepática e específica da alergia, o ácido ursodesoxicólico pode ser utilizado na colestase e os antioxidantes e protectores de membrana, como a polienofosfatidilcolina, podem ser utilizados em casos específicos do metabolismo. O transplante hepático deve ser considerado caso se desenvolva encefalopatia hepática e perturbações da coagulação.